Dorivor o'tlarning gepatotoksik ta'siri. Gepatotoksik ta'sir Safro kislotalariga asoslangan preparatlar

NSAIDlar potentsial gepatotoksik dorilar sifatida

2-jadvaldagi ma'lumotlardan ko'rinib turibdiki, gepatotoksisitni rivojlantirish uchun yuqori potentsialga ega bo'lgan dori vositalarining aksariyati ixtisoslashtirilgan shifoxonalarda hayotni saqlab qolish uchun ko'rsatmalar uchun qo'llaniladi, bu esa vaqt o'tishi bilan jigar faoliyatini nazorat qilish mumkinligini anglatadi. Dori vositalarining umumiy massasidan ba'zi NSAIDlar alohida ajralib turadi. Ular juda keng tarqalgan. Bundan tashqari, ushbu guruhdagi ko'plab dori-darmonlarni dorixonalarda retseptisiz sotib olish mumkin. Natijada, bemorlar jiddiy sabablar bo'lmasa ham, o'zlari yoqtirgan doriga tez-tez murojaat qilishlari mumkin. Ko'pgina bemorlar dori xavfsizligini emas, balki samaradorligini birinchi o'ringa qo'yib, ularni do'stlari va oilalariga tavsiya qiladilar. Davolovchi shifokorlar quyidagi holatlarda NSAIDlarni tanlashda ayniqsa ehtiyot bo'lishlari kerak:

• revmatologik va nevrologik bemorlar (foydalanish davomiyligi bilan parallel ravishda xavf ortadi);


• ortopedik va stomatologik amaliyot (yuqori og'riq intensivligi, kombinatsiyalangan yoki yuqori dozali terapiya);
• spirtli ichimliklarni suiiste'mol qiladigan bemorlar (jigar etishmovchiligini rivojlanish xavfini oshiradi);
• multimorbid bemorlar (dorilarning o'zaro ta'siri xavfi);
• yurak-qon tomir kasalliklari tarixi (kichik dozalarda aspirinni parallel ravishda qo'llashni hisobga olish kerak; miokard infarkti xavfi ortishi sababli koksib 2-sinfdagi dorilarni cheklangan foydalanish).

Ushbu sharhda biz ichki bozorda mavjud bo'lgan NSAID guruhidagi dorilarni ko'rib chiqamiz3, ular gepatotoksik reaktsiyalarning rivojlanishi uchun eng yuqori potentsial bilan tavsiflanadi (3-jadval). Sulindak (Clinoril). Zamonaviy klinik amaliyotda, asosan, gepatotoksik reaktsiyalarning yuqori xavfi tufayli juda kam qo'llaniladi. Sulindak o't tuzlarining kanalikulyar tashishini raqobatbardosh tarzda inhibe qiladi, bu xolestatik jigar shikastlanishining rivojlanishi uchun asos bo'lib xizmat qiladi.

Paratsetamol (Asetaminofen). Statistik ma'lumotlarga ko'ra, ushbu preparat gepatotoksisite va nefrotoksiklik holatlari soni bo'yicha etakchilardan biridir. Birgina Qo'shma Shtatlarda paratsetamoldan foydalanish yiliga 1600 ta o'tkir jigar etishmovchiligi epizodlari bilan bog'liq. Ularning aksariyati dozani oshirib yuborish, uzoq vaqt nazoratsiz foydalanish va alkogol bilan o'zaro ta'sir qilish bilan bog'liq va ikkinchi holatda, kuniga 4 g dan kam dozalarda qo'llanganda, jigar etishmovchiligining fulminant holatlari kam uchraydi.

Shuni ta'kidlash kerakki, paratsetamol toksik metabolitlarning shakllanishiga olib keladigan sitoxrom P450 tizimining yuqori faolligi va gepatotsitlarning nukleofil oqsillari tufayli alkogolizm bilan og'rigan odamlarda qo'llanilganda eng xavfli hisoblanadi. Shu bilan birga, bolalarda qo'llanganda, preparat zaharli metabolitlarning shakllanishiga olib kelmaydigan glyukuronidlanish orqali imtiyozli metabolizm tufayli amalda xavfsizdir.

Nimesulid (Nise, Nimulid, Nimesil). Imtiyozli siklooksigenaza-2 (COX-2) ingibitorlari guruhiga kiruvchi ushbu preparat maxsus qamrovni talab qiladi. Bir vaqtlar COX-2 ingibitorlari sinfidagi dorilarga katta umidlar berilgan edi, ularning ta'siri yallig'lanish joyi bilan cheklanishi kerak edi, ular asosan oqlandi. Selektiv NSAIDlarni qo'llash, aslida, nojo'ya ta'sirlar xavfini, birinchi navbatda, oshqozon-ichak traktiga kiruvchi ta'sirlarni kamaytirdi. Ammo ko'p o'tmay, ko'plab klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yuqori selektiv COX-2 inhibitörleri (koksiblar) jiddiy yurak-qon tomir asoratlarni keltirib chiqarishi mumkin, shundan so'ng ularning aksariyati bozordan shoshilinch ravishda olib tashlangan (rofekoksib, valdekoksib, lumirakoksib) va qolganlari uchun. , ma'lum klinik shubhalar (masalan, Arkoksiya). "Qattiq" koksiblar haqidagi shov-shuvli hikoyadan so'ng, shifokorlar va bemorlarning qiziqishi "yumshoq" COX-2 ingibitorlariga - nimesulid va oksikamlarga (Movalis) o'tdi, ular yurak xavfsizligi nuqtai nazaridan o'zlarini yaxshi isbotladilar.

Nimesulid yallig'lanishga qarshi va og'riq qoldiruvchi ta'sirga ega, bu nafaqat COX ni inhibe qilish, balki sitokinlar ishlab chiqarishning pasayishi bilan ham belgilanadi. Nimesulidning antipiretik ta'siri boshqa COX inhibitörlerinden farq qiladi. Bu nafaqat prostaglandinlar sintezining pasayishi, balki neytrofillarning faollashuvini inhibe qilish, shu jumladan ularning yopishishi natijasida ham aniqlanadi. Bundan tashqari, nimesulid erkin radikallar ishlab chiqarishni va lizosomal fermentlarning faollashuvini kamaytiradi.

AQShda ishlab chiqilgan, ammo u erda hech qachon dori sifatida ro'yxatdan o'tmagan nimesulid Evropada katta shuhrat qozondi. Bu holat hatto murakkab bemorlarda, shu jumladan travma, og'ir osteoartrit va tish og'rig'i bilan og'rigan bemorlarda ham og'riqni nazorat qilishda yuqori samaradorligi bilan izohlanadi. Shu bilan birga, nimesulidni qabul qilish paytida oshqozon-ichak shilliq qavatining eroziv va yarali lezyonlarini rivojlanish xavfi selekoksib va ​​rofekoksib kabi yuqori selektiv COX-2 inhibitörlerini qo'llashdan ham pastroq bo'lib tuyuldi. Italiya va Portugaliyadagi ko'plab shifokorlar (ayniqsa, ortopedlar, jarrohlar va stomatologlar) nimesulidni deyarli barcha qattiq og'riqli bemorlarga buyurishni boshlaganligi sababli, 21-asrning boshlarida bu mamlakatlarda nimesulid NSAIDlar orasida sotuvda birinchi o'ringa chiqdi. .

Biroq, asta-sekin Evropa mamlakatlarida nimesulidga bo'lgan munosabat o'zgara boshladi va buning sababi uni qo'llash fonida gepatotoksik reaktsiyalar, shu jumladan fulminant jigar etishmovchiligi rivojlanishi haqida xabarlar edi. Shu bilan birga, nimesulidni qabul qilish bilan bog'liq bo'lgan gepatotoksik reaktsiyalar, ayniqsa, molekulyar adsorbsiya va resirkulyatsiya tizimi (MARS) kabi o'ta samarali usullardan foydalangan holda davolanganda ham o'limga olib keladi.

Ko'rinishidan, ichki bozorda mavjud bo'lgan barcha NSAIDlardan nimesulid eng gepatotoksik dori hisoblanadi. Finlyandiyada o'tkazilgan tadqiqotga ko'ra, nimesulid bilan nojo'ya ta'sirlar boshqa NSAIDlarga qaraganda yuz marta tez-tez sodir bo'lgan. Ispaniyada sotilgan har million nimesulid paketi uchun taxminan o'nta gepatotoksiklik holati qayd etilgan. Nimesulidni qo'llashda jigar shikastlanishi odatda qabul boshlanganidan 1-4 oy o'tgach rivojlanadi, ammo 8-14 oygacha kechiktirilgan gepatotoksik reaktsiyalar ham paydo bo'ladi. O'tkir jigar etishmovchiligi og'ir gemolitik anemiya, shuningdek, buyrak etishmovchiligi bilan birga bo'lishi mumkin.

Bugungi kunga kelib, nimesulidni qo'llash natijasida jigar shikastlanishi mexanizmi to'liq aniq emas. Gepatotoksik reaktsiyalarning rivojlanishi bilan bog'liq bo'lgan asosiy omillar bemorlarning yoshi, shuningdek, jinsi (ayol) hisoblanadi. Morfologik jihatdan, nimesulid tufayli jigar shikastlanishi ko'prik va markazlashtirilgan nekroz shaklida namoyon bo'ladi, ba'zi hollarda xolestatik jigar shikastlanishi ham kuzatilishi mumkin.

2007 yil sentyabr oyida Evropa Dorilar Agentligi (EMEA) nimesulidning gepatotoksisitesi to'g'risida maxsus reglament chiqardi, unda nimesulidni qo'llash muddati 15 kundan oshmasligi va preparatning 30 dan ortiq dozasini o'z ichiga olgan nimesulidning barcha paketlari bo'lishi kerakligini ta'kidladi. jigar shikastlanishi xavfi yuqori bo'lganligi sababli bozordan olib tashlangan. AQShda FDA ning faol pozitsiyasi tufayli, yuqorida aytib o'tilganidek, preparat hech qachon ro'yxatga olinmagan. Bu misol boshqa bir qator mamlakatlarda (Kanada, Avstraliya, Buyuk Britaniya, Yangi Zelandiya) regulyatorlari tomonidan kuzatilgan.

Bundan tashqari, nimesulidning oshqozon-ichak trakti uchun xavfsizligi bilan bog'liq savollar tug'ildi. Uzoq muddatli foydalanish bilan ingichka va yo'g'on ichakning ko'plab teshilishlari rivojlanishi mumkinligi haqida xabarlar bor. Mumkin bo'lgan tushuntirish, nimesulidning etarli darajada eruvchanligi tufayli ichak devoriga topikal ta'siri bo'lishi mumkin.

umedp.ru

Gepatotsitlar nekrozi

Qonda yuqori transaminaz faolligi bo'lgan gepatotsitlarning o'tkir nekroziga ko'plab dorilar sabab bo'lishi mumkin, ularning eng mashhuri paratsetamoldir. Yallig'lanish har doim ham mavjud emas, lekin odatda diklofenak (NSAID) va izoniazid (silga qarshi dori) ta'siridan kelib chiqqan lezyonlarda nekroz bilan birga keladi. Allopurinol tufayli jigar shikastlanishi bilan granulomalarning shakllanishi mumkin. Gepatotsitlarning o'tkir nekrozi, shuningdek, dubrovnik, comfrey va jin bu huan kabi ba'zi o'simlik preparatlarini qo'llash bilan tavsiflangan. Bundan tashqari, kokain va ekstazi kabi ba'zi dorilar og'ir o'tkir gepatitga olib kelishi mumkin.

Giyohvand moddalardan kelib chiqqan gepatotsitlar nekrozi, virusli infektsiya yoki ishemiya kabi boshqa sabablar tufayli kelib chiqqan nekrozdan klinik jihatdan farq qilmaydi. Shuning uchun, bunday hollarda, toshma yoki eozinofiliya kabi allergik reaktsiyalarga alohida e'tibor berib, to'liq dori tarixini olish muhimdir.

Diagnostika Odatda dori tarixi bilan belgilanadi, boshqa mumkin bo'lgan sabablar (virusli infektsiyalar, ishemiya) serologik va boshqa tadqiqotlar yordamida chiqarib tashlanganidan keyin.

Lezyonning zo'ravonligi har xil bo'lishi mumkin - minimal o'zgarishlardan o'tkir jigar nekroziga qadar. Giyohvand moddalar, ayniqsa paratsetamol, o'tkir jigar nekrozi holatlarining 20-50% uchun javobgardir.

Laboratoriya tadqiqotlari. AST va ALT faolligi odatda 2-30 barobar ortadi. Bu fermentlar shikastlangan yoki o'layotgan gepatotsitlar sitoplazmasidan qonga kiradi.

Erta teri orqali jigar biopsiyasi jigar shikastlanishining turi va og'irligini aniqlashga yordam beradi.

• Uglerod tetraklorid va paratsetamol va halotan kabi preparatlar sentrilobulyar nekrozga olib keladi.
• Aspirin va boshqa NSAIDlar, tiazidli diuretiklar, nikotinik kislota, klofibrat, gemfibrozil, oksatsillin, sulfanilamid guruhini o'z ichiga olgan dorilar, rifampitsin, ketokonazol, ftorotsitozin, zidovudin, izoniazid, takrin, trazodon, kalsium antagonistlari va analjezik ta'sirga ega. jigar parenximasi , virusli gepatit kabi.
• cValproik kislota, amiodaron, tetratsiklin (vena ichiga yuborish bilan) gepatotsitlarda yog'larning mayda tomchilar cho'kishiga olib kelishi va jigar etishmovchiligiga olib kelishi mumkin.

Davolash. Jigarning shikastlanishiga olib kelgan preparatni darhol to'xtating va simptomatik davolashni boshlang. Ko'pgina bemorlar bir necha hafta yoki oy ichida tuzalib ketadi. Biroq, o'tkir jigar nekrozida o'lim darajasi yuqoriligicha qolmoqda.

Steatoz

Mitoxondriyadagi b-oksidlanishning to'g'ridan-to'g'ri buzilishi natijasida kelib chiqqan gepatotsitlarda yog'larning mayda tomchi to'planishi tetratsiklinlar va valpik kislotadan foydalanganda rivojlanishi mumkin. Tamoksifen va amiodaronni qabul qilishda gepatotsitlarda yog'ning katta tomchi to'planishi tasvirlangan. Qon tomir/sinusoidal lezyonlar Ba'zi dorilar, masalan, onkologiyada qo'llaniladigan alkillovchi moddalar, jigardan venoz chiqishining obstruktsiyasi rivojlanishi bilan tomir endoteliyasiga zarar etkazishi mumkin. A vitaminini haddan tashqari dozalarda uzoq muddatli qabul qilish ba'zan sinusoidlarning shikastlanishi va mahalliy fibroz bilan birga keladi, bu portal gipertenziyaga olib kelishi mumkin.

Jigar fibrozi

Ko'pgina dorilar tufayli jigar shikastlanishi qaytariladi. Fibroz juda kamdan-kam hollarda rivojlanadi. Biroq, metotreksat, terapiyaning dastlabki bosqichlarida o'tkir jigar shikastlanishiga qo'shimcha ravishda, ishlatilganda sirozga olib kelishi mumkin. Giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan jigar fibrozining rivojlanish xavfini oshiradigan omillarga oldindan mavjud bo'lgan jigar kasalligi va spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish kiradi.

Giyohvand moddalardan kelib chiqqan xolestaz

Izolyatsiya qilingan xolestaz (ya'ni, jigar shikastlanishi bo'lmaganda safro chiqishining buzilishi) estrogenlar tufayli yuzaga kelishi mumkin (bu ko'pincha kontratseptsiya uchun estrogenlarning yuqori dozalari (kuniga 50 mg) ishlatilganda kuzatilgan). Surunkali jigar patologiyasi uchun og'iz kontratseptsiyasi va gormonlarni almashtirish terapiyasi uchun zamonaviy preparatlar qo'llanilishi mumkin.

Xlorpromazin va ba'zi antibiotiklar kabi dorilar yallig'lanish va o't kapillyarlarining shikastlanishi bilan tavsiflangan xolestatik gepatitga olib kelishi mumkin. Antibiotiklar orasida FPPdagi o'zgarishlar ko'pincha amoksiklavdan kelib chiqadi. Bodibildingchilar tomonidan ishlatiladigan anabolik steroidlar ham xolestatik gepatitga olib kelishi mumkin. Ba'zi dorilar, masalan, NSAIDlar va COX-2 inhibitörleri, jigar parenximasining o'tkir shikastlanishi bilan birgalikda kolestazga olib kelishi mumkin.

Gepatotsitlar tomonidan safro sekretsiyasi buzilganda dori-darmonlardan kelib chiqqan xolestaz rivojlanadi. Bu, masalan, estrogenlar va C17 alkillangan testosteron hosilalari ta'sirida gepatotsitlar membranalarining fizik va kimyoviy xususiyatlarining o'zgarishiga asoslangan bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, dorilar yoki ularning metabolitlari gepatotsitlar sitoskeletoniga ta'sir qilish, hujayra membranalarida N +, K + -ATPazni inhibe qilish yoki gepatotsitlar yoki mayda o't yo'llarining shikastlanishi bilan bog'liq immun reaktsiyalar orqali xolestazni keltirib chiqarishi mumkin. Xolestaz ko'pincha fenotiazinlar, trisiklik antidepressantlar, eritromitsin, karbamazepin, siprogeptadin, tolbutamid, kaptopril, fenitoin, TMP/SMX, sulfasalazin va lipidlarni pasaytiruvchi dorilar tufayli yuzaga keladi.

Diagnostika. Dori-darmonli xolestazning klinik va laboratoriya xususiyatlari intra- va ekstrahepatik o't yo'llarining obstruktsiyasi, septik xolangit yoki o'tkir xoletsistitga o'xshash bo'lishi mumkin.

1. Klinik rasm. Isitma, og'riq, qorinning yuqori qismini palpatsiya qilishda (ayniqsa, o'ng hipokondriyumda), sariqlik va qichishish bilan tavsiflanadi. To'g'ridan-to'g'ri bilirubin darajasi sezilarli darajada oshishi mumkin (34-513 mkmol / l gacha). Toshma va allergik reaktsiyalarning boshqa ko'rinishlari ham mumkin.
2. Diagnostika. Ko'pgina bemorlar safro yo'llarining obstruktsiyasini istisno qilish uchun ultratovush tekshiruvidan o'tadilar. Qiyin holatlarda endoskopik retrograd xolangiopankreatografiya, perkutan transhepatik xolangiografiya yoki KT talab qilinishi mumkin.
3. Jigar biopsiyasi. Unga ko'rsatma yuqorida tavsiflangan usullardan foydalangan holda tashxis qo'yish mumkin emas. Xolestaz odatda aniqlanadi, ba'zida yallig'lanish belgilari mavjud. Kichik o't yo'llarining yallig'lanishi, darvoza yo'llarining yallig'lanish infiltratsiyasi va gepatotsitlarning kichik nekrozi bo'lishi mumkin.

Davolash simptomatikdir. Gepatotoksik preparatni darhol to'xtatish muhimdir.

Aralashtirilgan jigar shikastlanishi

Bemorlarda sarum aminotransferaza va gidroksidi fosfataza faolligi, shuningdek, bilirubin darajasi o'rtacha darajada oshadi. Ko'pincha, bu dorilarga yuqori sezuvchanlikning namoyon bo'lishi bo'lib, ularga moyil bo'lgan bir nechta odamlarda uchraydi.

Fenitoin. Jigar shikastlanishining klinik ko'rinishi yuqumli mononuklyozga o'xshaydi. Harorat ko'tariladi, limfa tugunlari kattalashadi, jigar palpatsiya paytida og'riqli. Jigar biopsiyasida darvoza yo‘llarining limfotsitar infiltratsiyasi va gepatotsitlarning o‘choqli nekrozi aniqlanadi.

Quinidig, allopurinol, nitrofurantoin, diltiazem va boshqa ko'plab dorilar gepatotsitlarning qisman nekrozi bilan granulomatoz yallig'lanishni keltirib chiqaradi.

Batafsil ro'yxat gepatotoksik dorilar va ularning jigarga ta'sirining tavsifini Lyuisning maqolasida topish mumkin.

Amiodaron

Yurak-qon tomir kasalliklarini davolash uchun ishlatiladigan uchta dori - amiodaron, perheksilin va dietifen - yaqinda alkogolli gepatitga o'xshash jigar shikastlanishiga olib kelishi aniqlandi.

Patogenez. Bemorlarning 20-40 foizida amiodaron teri va shox pardada cho'kmalar, tirotoksikoz yoki hipotiroidizm, o'pka infiltrati va interstitsial pnevmoskleroz, neyropatiya, sarum aminotransferazalarining faolligi oshishi bilan gepatomegaliyani keltirib chiqaradi. Jigar biopsiyasida gistologik rasm alkogolli gepatitga o'xshaydi. Safro yo'llarining mumkin bo'lgan ko'payishi, fibroz va jigar sirrozi. Elektron mikroskopda ikkilamchi lizosomalarda fosfolipidlar aniqlanadi. Amiodaron kislotali fermentlarni o'z ichiga olgan lizosomalarda to'planishi ko'rsatilgan, bu erda u lizosomal fosfolipazlarning raqobatbardosh inhibitori sifatida ishlaydi. Natijada, fosfolipidlar vayron bo'lmaydi, balki gepatotsitlar lizosomalarida to'planadi. Fosfolipidoz va alkogolli gepatit va sirozga o'xshash holatlarning rivojlanishi o'rtasidagi munosabatlar hali aniq emas.

Amiodaron tanadan asta-sekin chiqariladi va katta hajmdagi tarqalish hajmiga ega. To'xtatilganidan keyin ham bir necha oy o'tgach, preparat jigarda topiladi va uning qon darajasi yuqori bo'lib qoladi. Amiodaronning gepatotoksikligi odatda klinik jihatdan aniq emas. Qoida tariqasida, u preparatni qabul qilishdan bir yil o'tgach rivojlanadi, lekin ba'zida u bir oy ichida paydo bo'lishi mumkin.

Diagnostika. Jigarning shikastlanishi gepatomegaliya, sarum aminotransferazalarning engil o'sishi va ba'zan bilirubin darajasining oshishi bilan ko'rsatiladi. Yakuniy tashxis uchun gistologik tekshiruv va materialning elektron mikroskopiyasi bilan jigar biopsiyasi talab qilinishi mumkin.

Kasallikning kechishi va davolash. Amiodaron to'xtatiladi va simptomatik davolash buyuriladi. Gepatomegaliya vaqt o'tishi bilan yo'qoladi, ammo jigar shikastlanishi o'sib borishi mumkin, bu esa siroz va uning asoratlariga olib keladi.

Aspirin

Aspirin va boshqa salitsilatlar revmatik kasalliklar va KTD, jumladan, revmatoid artrit va balog'atga etmagan revmatoid artrit, revmatizm va SLE bilan og'rigan odamlarda jigarga zarar etkazishi mumkinligi ko'rsatilgan. Ba'zida sog'lom odamlar, shuningdek, ortopedik kasalliklar kabi revmatik bo'lmagan kasalliklarga chalingan bemorlar azoblanadi.

Patogenez. Muhim rolni qondagi preparatning darajasi (5 mg% dan ortiq) va qabul qilish muddati (6 kundan bir necha haftagacha) o'ynaydi. Ko'rinishidan, jigar shikastlanishi tabiatda kümülatifdir, chunki u katta terapevtik dozalarda aspirinni ko'p kun qabul qilgandan keyingina paydo bo'ladi. Aspirinning bitta dozasini oshirib yuborish deyarli hech qachon jigar shikastlanishiga olib kelmaydi.

Revmatik kasalliklar va KTD jigarning aspirinning toksik ta'siriga sezgirligini oshirishi mumkin. Buning sababi hipoalbuminemiya bo'lishi mumkin, bu esa sog'lom odamlarga qaraganda qonda bog'lanmagan aspirinning yuqori darajasini keltirib chiqaradi; ilgari mavjud bo'lgan jigar disfunktsiyasi; va salitsilatlar almashinuvining buzilishi mumkin. Bu holda jigar shikastlanishining asosi salitsilatlarning bemorlarning individual intoleransiyasi emas, balki o'zlarining toksikligidir. Xolin salitsilat va natriy salitsilat ham gepatotoksiklikka ega. Jigar shikastlanishi odatda engil, o'tkir va qayta tiklanadigan. Uni yo'qotish uchun preparatni butunlay to'xtatmasdan aspirin dozasini kamaytirish kifoya. Aspirin virusli infektsiyali bolalarda Reye sindromini keltirib chiqarishi mumkinligiga ishonish uchun yaxshi asoslar mavjud.

Klinik rasm. Jigar shikastlanishining belgilari engildir. Ko'pgina bemorlarda u odatda asemptomatikdir, garchi ba'zilari ishtahaning yo'qolishi, ko'ngil aynishi va qorin bo'shlig'idagi noqulaylikdan shikoyat qiladilar. Sariqlik, qoida tariqasida, sodir bo'lmaydi.

Jigarning shikastlanishi odatda engil, ammo ensefalopatiya, og'ir koagulopatiya va o'limga olib keladigan o'tkir jigar nekrozi holatlari haqida xabar berilgan. Aspirinning surunkali jigar shikastlanishiga olib kelishi haqida hech qanday dalil yo'q.

Diagnostika. Sarum aminotransferazalarining faolligi odatda o'rtacha darajada oshadi. Ishqoriy fosfataza faolligi odatda normal yoki faqat biroz oshadi. Qon zardobidagi bilirubin darajasi xabar qilingan holatlarning atigi 3 foizida oshdi.

Davolash simptomatikdir. Ko'pgina hollarda preparatni to'xtatish kerak emas - aspirinning sarum darajasi 15 mg% dan oshmasligi uchun dozani kamaytirish kifoya.

Paratsetamol

Paratsetamol analjezik va antipiretik ta'sirga ega; terapevtik dozalarda, uning yon ta'siri odatda kichikdir. Ammo katta dozalarda u gepatotoksik bo'lib, jigar nekroziga olib kelishi mumkin.

Qoida tariqasida, jigar shikastlanishi o'z joniga qasd qilish maqsadida paratsetamolning bir martalik dozasini oshirib yuborish (10 g dan ortiq) tufayli yuzaga keladi. Shu bilan birga, dorivor maqsadlarda preparatning kichik dozalarini takroran qo'llash umumiy dozani jigarga zarar yetkazadigan darajada katta bo'lishiga olib kelishi mumkin. Alkogolizmda paratsetamolning kichik dozalari gepatotoksik ta'sirga ega - bir martalik 3 g dozada yoki 2-7 kun davomida kuniga 4-8 g terapevtik dozalarda qabul qilinadi. Bundan tashqari, terapevtik dozalarda paratsetamolni qayta-qayta qo'llash oldindan mavjud bo'lgan jigar kasalliklarida, noto'g'ri ovqatlanish va og'ir charchashda gepatotoksisitga olib kelishi mumkin.

Patogenez. Preparatning 5-10% ga yaqini katexolamin hosilalariga, shuningdek, b-gidroksi- va b-metoksiparatsetamolga oksidlanadi. Yana 5-10% jigar mikrosomal fermentlari tomonidan gidroksillanadi va yuqori faol toksik metabolit N-asetil-p-benzokinoneimin hosil qiladi. Odatda, u gepatotsitlar sitozolidagi glutationning sistein qoldig'i bilan bog'lanadi va siydik bilan tioesterlar shaklida chiqariladi.

Paratsetamolning katta dozasini qabul qilishda jigar shikastlanishi xavfi quyidagilarga bog'liq:

• bemorning yoshi;
• qabul qilingan preparatning umumiy miqdori;
• paratsetamolning sarum kontsentratsiyasiga erishildi;
• uni yo'q qilish tezligi;
• jigarda glutation zahiralari.

Bemorning yoshi. Yosh bolalarda paratsetamolning haddan tashqari dozasi tufayli jigar shikastlanishi xavfi kattalarnikiga qaraganda ancha past.

Qabul qilingan preparatning umumiy miqdori. Paratsetamolning toksik bir martalik dozasi, qoida tariqasida, 15 g dan oshadi, ammo ba'zi hollarda 3-6 g dozasi toksik bo'lishi mumkin.

Jigardagi glutation zahiralari. Paratsetamolning toksikligi ko'p jihatdan jigardagi glutation miqdoriga bog'liq. Gepatotsit nekrozi glutationning 70% dan ko'prog'i iste'mol qilinganda yoki ro'za tutish, charchash yoki spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdan keyin glutation zahiralari kamayganda boshlanadi.

Alkogolizmda paratsetamolning gepatotoksikligi. Alkogolizm fonida jigar shikastlanishi hatto paratsetamolning terapevtik dozalari bilan ham rivojlanishi mumkin. Sababi, spirtli ichimliklarni uzoq muddat qabul qilish mikrosomal jigar fermentlarini qo'zg'atadi va alkogolizm bilan birga keladigan charchoq glutation miqdorining kamayishi tufayli organizmning paratsetamolning toksik metabolitlarini bog'lash qobiliyatini pasaytiradi.

Jigar shikastlanishining lokalizatsiyasi. Jigar parenximasining shikastlanishi odatda sentrilobulyar bo'lib, bu paratsetamol metabolizmida ishtirok etadigan fermentlarning joylashishiga to'g'ri keladi. Sinusoidlar ko'pincha qon bilan to'lib, markazga qarab kengayadi. Kichkina yallig'lanishli infiltratsiyali va yog'li degeneratsiyasiz gepatotsitlarning keng gemorragik nekrozi bilan tavsiflanadi.

Diagnostika

1. Klinik rasm. Paratsetamolning katta dozasini (10 g dan ortiq) qabul qilganidan bir necha soat o'tgach, bemor odatda ko'ngil aynishi va qayt qilishni boshdan kechiradi. Agar trankvilizatorlar paratsetamol bilan bir vaqtda qabul qilinsa, hayratga tushish mumkin. 24 soat ichida ko'ngil aynishi va qayt qilish yo'qoladi va jabrlanuvchi sog'lom ko'rinadi.
2. Diagnostika. ALT va AST ning faolligi odatda sezilarli darajada oshadi, ALP faolligi unchalik oshmaydi. Ko'pgina hollarda og'ir koagulyatsion buzilishlar tez rivojlanadi, bu PTning uzayishi bilan namoyon bo'ladi. PTning normal qiymatdan ikki baravar ko'proq uzaytirilishi noqulay prognozni ko'rsatadi. Bilirubin darajasi odatda biroz ko'tariladi.
3. Jigar shikastlanishining og'irligi har xil bo'lishi mumkin. Paratsetamol tanaga kirgandan 4-18 kun o'tgach, o'limga olib keladigan toksik jigar distrofiyasi rivojlanishi mumkin.
4. Boshqa organlarning shikastlanishi ...
5. Qayta tiklash. Agar bemor o'tkir davrni boshdan kechirsa, u holda 3 oy ichida jigar tuzilishi to'liq tiklanadi.

Davolash

Paratsetamolning haddan tashqari dozasini davolash preparatning so'rilishini kamaytirishga (tayinlangan faollashtirilgan uglerod yoki xolestiramin) va uning chiqarilishini tezlashtirishga (gemodializ va gemosorbsiya orqali) qaratilgan. Ushbu usullarning hech biri muvaffaqiyatga kafolat bermaydi.

Asetilsistein. Glutation paratsetamolning toksik metabolitlarini zararsizlantirish uchun zarur bo'lganligi sababli, uning zahiralarini jigarda to'ldirish muhimdir. Buning uchun bemorlarga tanani glutationning kashshofi bo'lgan sistein bilan ta'minlaydigan atsetilsistein buyuriladi. Asetilsistein paratsetamolning haddan tashqari dozasidan keyin dastlabki 10 soat ichida qo'llanilganda samarali bo'ladi. Agar zaharlanishdan keyin 10 dan ortiq, lekin 24 soatdan kamroq vaqt o'tgan bo'lsa, atsetilsistein hali ham buyuriladi, ammo uning samaradorligi sezilarli darajada past bo'ladi. Og'iz orqali qabul qilinganda, atsetilsistein ko'pchilik bemorlar tomonidan yaxshi muhosaba qilinadi; u engil ko'ngil aynishi va ba'zida qusishni keltirib chiqarishi mumkin. Agar og'iz orqali yuborish mumkin bo'lmasa, preparat tomir ichiga yuboriladi.

Davolash rejimi. Davolash paratsetamol bilan zaharlanish faktini aniqlash, tanaga kirgan dori miqdorini va shu paytdan boshlab o'tgan vaqtni aniqlash bilan boshlanadi. Agar bir kundan kamroq vaqt o'tgan bo'lsa, oshqozon katta diametrli nazogastrik naycha orqali yuviladi. Bemorga og'iz orqali atsetilsisteinning boshlang'ich dozasi buyuriladi. Davolashning umumiy davomiyligi 72 soat.Davolash vaqtida paratsetamolning sarum kontsentratsiyasi aniqlanadi. Agar qon zardobidagi mavjud konsentratsiyada jigar shikastlanishi mumkin bo'lsa, to'liq davolash kursi zarur. Agar u toksik darajadan past bo'lsa, davolanishni to'xtatish mumkin. Agar bemor asetilsisteinga yaxshi toqat qilmasa, antiemetik buyuriladi. Asetilsisteinni qabul qilgandan keyin doimiy qusish bo'lsa, preparat nazogastral yoki nazojejunal naycha orqali kiritiladi. Bundan tashqari, ichishni osonlashtirish uchun atsetilsisteinni Coca-Cola, sharbat yoki suv bilan uchdan bir nisbatda suyultirishingiz mumkin.

Bemorning ahvoli og'ir bo'lsa og'ir virusli gepatit kabi faol simptomatik davolashni amalga oshiring. Doimiy ravishda asosiy fiziologik ko'rsatkichlarni, diurezni, yurak va buyraklar faoliyatini, qon miqdorini kuzatib boring. Suv-elektrolitlar muvozanati va kislota-tuzatish gormonlaridagi har qanday buzilishlar darhol tuzatiladi.

Asetaminofen bilan zaharlanishni davolash bo'yicha har qanday savollar uchun siz Denver zahar markaziga kuniga 24 soat 800-525-6115 raqamiga qo'ng'iroq qilishingiz mumkin.

Dori-darmonlarni qo'zg'atadigan surunkali gepatit

Surunkali dori-darmonli gepatitga oksifenizatin, metildopa, nitrofurantoin, dantrolen, izoniazid, propiltiouratsil, halotan va sulfanilamidlar kabi dorilar sabab bo'lishi mumkin. Ularning har biri surunkali gepatitni juda kamdan-kam hollarda keltirib chiqaradi va ularning umumiy soni kam. Ammo surunkali gepatitga shubha bo'lsa, anamnez to'planishi kerak.

Metildopa juda kamdan-kam hollarda surunkali gepatitni keltirib chiqaradi; ammo o'z vaqtida aniqlanmasa, kasallik rivojlanib, surunkali faol gepatitga olib kelishi mumkin. Gepatit metildopa bilan bir necha haftalik davolanishdan keyin rivojlanadi, bu yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarining rolini ko'rsatadi. Agar kasallik o'z vaqtida aniqlansa, preparatni to'xtatgandan so'ng, yallig'lanish pasayadi.

Oksifenizatin Qo'shma Shtatlarda to'xtatilgan, lekin hali ham Evropa va Janubiy Amerikada, ayniqsa ayollar tomonidan qo'llaniladigan laksatif hisoblanadi. Oksifenizatin surunkali otoimmün ("lupoid") gepatitga o'xshash o'tkir va surunkali gepatitga olib kelishi mumkin. Agar siz preparatni qabul qilishni to'xtatmasangiz, vaqt o'tishi bilan siroz rivojlanishi mumkin. Oksifenizatinni qabul qilishni to'xtatgandan so'ng, kasallikning rivojlanishi odatda to'xtaydi va jigar holati hatto yaxshilanishi mumkin.

Isoniazid. Bemorlarning 20 foizida izoniazid bilan davolashning dastlabki 2-3 oyida sarum aminotransferaza faolligi oshadi va jigarning engil asemptomatik shikastlanishi kuzatiladi. Ammo taxminan 1% hollarda jigar shikastlanishi og'ir bo'lib, o'limga olib keladigan toksik jigar degeneratsiyasiga qadar.

Patogenez. Giyohvand moddalardan kelib chiqqan gepatit izoniazidning gepatotoksik oraliq metabolitlari tufayli yuzaga keladi, deb ishoniladi. Preparat birinchi navbatda atsetillanadi va keyin yuqori darajada gepatotoksik bo'lgan atsetilfenilhidrazinga aylanadi. Atsetillovchi ferment faolligi yuqori bo‘lganlar (masalan, Sharqiy osiyoliklarning ko‘pchiligi) izoniazid qo‘zg‘atuvchi gepatitdan ko‘proq aziyat chekishi haqida dalillar mavjud.

Klinik rasm. Izoniazidni qabul qilish natijasida kelib chiqqan gepatitning belgilari o'ziga xos emas va virusli gepatitga o'xshaydi. Charchoq, bezovtalik, ishtahani yo'qotish bilan tavsiflanadi. Bemorlarning 10 foizida sariqlik kuzatiladi. Allergik reaktsiyalar, toshma, shishgan limfa tugunlari, artralgiya va artrit kam uchraydi. Keksa odamlarda, ayniqsa ayollarda izoniazid ta'siridan kelib chiqqan gepatitga sezuvchanlik yuqori. 20 yoshgacha bunday gepatit kam uchraydi. 20-35 yoshda xavf 0,5% gacha, 35-50 yoshda - 1,5% gacha, 50 yoshdan keyin - 3% gacha oshadi. Spirtli ichimliklarni iste'mol qilish va jigar mikrosomal fermentlarini, masalan, rifampitsinni qo'zg'atadigan dori-darmonlarni qabul qilish izoniazid tomonidan qo'zg'atilgan gepatit xavfini oshiradi. Gepatit belgilari boshlanganidan keyin preparatni qabul qilishni davom ettirish jigar shikastlanishini kuchaytiradi, shuning uchun simptomlar boshlanganidan keyin birinchi 1-2 hafta ichida preparatni qo'llashni to'xtatish juda muhimdir.

Davolash. Izoniazid sabab bo'lgan gepatit uchun maxsus davolash mavjud emas. Asosiysi, preparatni qabul qilishni to'xtatish, shundan so'ng simptomatik davolash amalga oshiriladi. Bu holda glyukokortikoidlar samarasiz.

Jigar sirozida kontrendikedir dorilar

Jigar sirozi bo'lsa, ko'pchilik analjeziklarni ehtiyotkorlik bilan ishlatish kerak, chunki ular asoratlarni rivojlanishiga olib kelishi mumkin. NSAIDlarni ishlatmaslik kerak, chunki ular gepatotoksik ta'sirga ega va jigar buyrak etishmovchiligini kuchaytirishi mumkin. Surunkali kasalliklar uchun paratsetamolni kuniga 3 g dan ortiq dozalarda buyurish mumkin emas.

www.sweli.ru

7.2.1. Boshqacha aytganda, dunyoning holati

Sasha. Huquqiy tizim kontekstida imtiyozlar 2 ball turli signallar ó 2 /ç ïasöèítov. Dunyodagi kattalar Yelp va yuras. Bu holda, bu holda, Rossiya Federatsiyasida, boshqacha qilib aytganda, Rossiya Federatsiyasida bu haqda, bu dunyo.

Taverna. Rossiya Federatsiyasida dunyo haqida ko'proq ma'lumot, Rossiya Federatsiyasida dunyo va boshqa ålåïàtov ma'lumotlar va texnik topshiriq shakllari o'rtasidagi ish. Bu dunyoning ma'nosi. Boshqacha qilib aytadigan bo'lsak, bu holda boshqa tomonda 2 va boshqa tomondan 1.

O'zgarishlar. Tizimning yana bir versiyasi, 6 fazali e, m, ur, k èçâñòíî, ïrðèvîäèò k èççìåíåíèþ ázèmè÷ so'zning ma'nosi - "dunyo" so'zining ma'nosi Bu ikki davlat va dunyo o'rtasidagi holat. butun dunyo bo'ylab dunyo markazida. Bunda dunyo va dunyo o'rtasidagi holat shunday. bo'g'inlarda ham shunday bo'ladi. Rossiya Federatsiyasi rasadagi Rossiya Federatsiyasiga ishora qilib, bu 3 yil oldin; bu borada shunday.

www.rusmedserver.ru

Maqolada jigarning dori vositalaridan kelib chiqqan shikastlanishi diagnostikasi va davolash masalalari yoritilgan.

So'nggi yillarda giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishining (DILI) ahamiyati sezilarli darajada oshdi, barcha mutaxassisliklar shifokorlari bu muammoga duch kelishmoqda. DILI tashxisining qiyinligi shundaki, klinik va laboratoriya ko'rinishlari va gistologik belgilar boshqa jigar kasalliklarini "taqlid qilishi" yoki mavjud virusli va / yoki alkogolli jigar shikastlanishi bilan bir-biriga mos kelishi mumkin. Shu bilan birga, DILI ga erta bosqichda tashxis qo'yish kerak, chunki dori vositalaridan doimiy foydalanish klinik ko'rinishlarning og'irligini sezilarli darajada oshirishi va umuman kasallikning natijasiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin.
A.O.ning so‘zlariga ko‘ra. Bueverovaning so'zlariga ko'ra, "dorilar tomonidan qo'zg'atilgan jigar shikastlanishining haqiqiy tarqalishi saqlanib qolmoqda va, aftidan, noma'lum bo'lib qoladi, ammo shuni aytish mumkinki, klinik amaliyotda bu tashxis asossiz ravishda kamdan-kam hollarda shakllantiriladi. Bu bir necha omillarga bog'liq, ular orasida eng muhimlari:
1) bemorning ma'lum dori-darmonlarni (antidepressantlar, antipsikotiklar va boshqalar) qabul qilish haqida xabar berishni istamasligi;
2) shifokorlarning yatrogen kasalliklarni hujjatlashtirishni istamasligi.
DILI rivojlanishiga moyil bo'lgan umumiy omillar quyidagilardir:
1) yuqori dozalarda dori-darmonlarni buyurish;
2) bemorning individual xususiyatlarini hisobga olmagan holda preparatni dozalash;
3) uzoq muddatli davolanish;
4) polifarmatsiya;
5) har qanday etiologiyaning jigar kasalliklari;
6) fon tizimli kasalliklar (ayniqsa, buyrak kasalliklari).
1978 yilda Zimmerman jigar shikastlanishiga olib keladigan moddalarni 2 guruhdan biriga ajratishni taklif qildi: 1) majburiy gepatotoksikantlar va 2) faqat sezgir odamlarda (idiosinkratik) organga zarar etkazadigan moddalar.
Majburiy gepatotoksikantlar prognoz qilinadigan dozaga bog'liq ta'sirga olib keladi, odatda tajriba hayvonlarida o'tkazilgan tajribalarda takrorlanadi.
Odamlarning kichik bir qismida tajribalarda gepatotoksik xususiyatlarni ko'rsatmaydigan dorivor moddalar jigar shikastlanishiga olib keladi. Bu hodisa ksenobiotiklar almashinuvining genetik jihatdan aniqlangan xususiyatlariga va organizmning preparatga sezuvchanligini oshirishning boshqa sabablariga asoslanadi. Ushbu turdagi patologiya eksperimental ravishda takrorlanmaydi va dozaga bog'liq emas. Ushbu shakllarni farqlash mezonlari 1-jadvalda keltirilgan. Lekin amalda to'g'ridan-to'g'ri gepatotoksiklik va idiosinkraziya o'rtasida aniq farqlash har doim ham mumkin emas. Bundan tashqari, sezgir bemorlarda ilgari allergen sifatida tasniflangan ba'zi dori birikmalari oraliq zaharli metabolitlar orqali gepatotsitlar membranalarini bevosita shikastlaydi.

Zaharli modda gepatotsitlar tuzilishiga bevosita ta'sir qilishi mumkin (paratsetamol metaboliti - N-asetil-p-benzokinon) va/yoki o'ziga xos metabolik reaktsiyalarga bilvosita ta'sir ko'rsatishi mumkin (masalan, sitostatik antibiotiklarni qo'llashda oqsil sintezini inhibe qilish). Ko'pgina to'g'ridan-to'g'ri gepatotoksikantlar dozaga bog'liq jigar nekroziga sabab bo'ladi, ko'pincha boshqa organlarga (buyraklarga) ta'sir qiladi. Majburiy gepatotoksik ta'sirga ega klassik dori paratsetamoldir.
Dori vositalarining jigarga toksik ta'sirining asosi gepatotsitlarning shikastlanishidir. Dori vositalarining gepatotsitotoksik ta'siriga asoslangan mexanizmlar (2-jadval) bir-biri bilan chambarchas bog'liq va ko'pincha bir-birining ta'sirini "shafqatsiz doira" shaklida kuchaytiradi.

Giyohvand moddalarni qo'zg'atadigan jigar kasalliklarining klinik ko'rinishlari spektri juda xilma-xil bo'lishi mumkin, ammo eng keng tarqalgani gepatit tipidagi o'tkir lezyonlardir (taxminan 80% hollarda). Surunkali DILI mustaqil kasallik bo'lishi mumkin (masalan, metildopani uzoq muddatli qo'llash bilan), lekin odatda o'tkir patologik jarayonning natijasi sifatida rivojlanadi (dorilarni uzoq muddatli qo'llash yoki ularning kombinatsiyasi bilan).
Giyohvand moddalardan kelib chiqqan jigar kasalliklarining og'irligi transaminaza darajasining asemptomatik o'sishidan fulminant jigar etishmovchiligi (FLF) rivojlanishigacha o'zgarib turadi.
Jigar kasalliklariga xos bo'lgan alomatlarga qo'shimcha ravishda (sariqlik, terining qichishi, "jigar belgilari", qon ketish, jigarning kengayishi va palpatsiya paytida og'riq) ko'pincha umumiy ko'rinishlar kuzatiladi (ko'ngil aynishi, qorin bo'shlig'ida noqulaylik, ishtahani yo'qotish, umumiy zaiflik, ishtahani pasaytirish). ish). O'tkir jigar etishmovchiligining rivojlanishi mumkin bo'lsa-da, ko'p hollarda dori reaktsiyalari vaqtinchalik bo'lib, o'z-o'zidan yo'qoladi.
Gepatotoksik dozaga bog'liq bo'lgan dorilarni qo'llashda yashirin davr odatda qisqa (patologik ko'rinishlar qabul qilinganidan keyin 48 soat ichida rivojlanadi). Alanin aminotransferaza (ALT) va gidroksidi fosfataza (ALP) darajasining o'sish darajasiga qarab, jigarning o'tkir shikastlanishi gepatotsellyulyar (sitolitik), xolestatik yoki aralash, xolestaz va sitoliz belgilarini birlashtirgan holda tasniflanadi (3-jadval).

Ko'pincha, holatlarning 2/3 qismida gepatotsellyulyar turdagi zarar paydo bo'ladi. ALT faolligining me'yorning yuqori chegarasidan 5 barobarga oshishi o'rtacha giperenzimemiya hisoblanadi; 6-10 marta - o'rtacha giperenzimemiya kabi, 10 martadan ortiq - yuqori. Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar kasalliklarida ALT darajasining oshishi eng sezgir erta diagnostika testidir. Mitoxondriyal gepatotsitopatiyalarda aspartat aminotransferaza (AST) faolligi sezilarli darajada oshadi. Jigar shikastlanishining asosiy turiga qarab, klinik belgilar va biokimyoviy ko'rsatkichlarning o'zgarishi juda katta farq qilishi mumkin.
Turli zo'ravonlikdagi o'tkir dori-darmonli gepatit , bu, ehtimol, eng ko'p uchraydigan dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan jigar shikastlanishi. Qoida tariqasida, bu idiosinkratik reaktsiyalar tufayli yuzaga keladi, preparatni uzoq vaqt va takroriy qo'llash bilan dori-darmonli gepatit rivojlanish xavfi ortadi. Prodromal davrda klinik ko'rinishda dispeptik kasalliklar, astenik va allergik sindromlar ustunlik qiladi. Ikterik davrning rivojlanishi bilan siydikning qorayishi va najasning yorug'ligi qayd etiladi, jigarning kattalashishi va nozikligi aniqlanadi. Aminotransferaza faolligi va gidroksidi fosfataza darajasining oshishi bevosita sitolizga va jigar nekrozining tarqalishiga bog'liq. Qon zardobida g-globulinlar darajasi oshadi. Preparatni qo'llash to'xtatilganda, klinik belgilarning regressiyasi juda tez sodir bo'ladi. Ba'zi hollarda dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan gepatit FPN xavfini keltirib chiqaradi, o'lim darajasi 70% ga etishi mumkin. O'tkir dori-darmonli gepatit silga qarshi vositalar (ayniqsa, izoniazid), aminoglikozidlar (streptomitsin, amikasin, rifampitsin), antihipertenziv dorilar (metildopa, atenolol, metoprolol, labetolol, atsebutololol, venafulazpalakallar, antihipertenziv dorilar) buyurilganda tavsiflangan. flukonazol), antiandrogenik dorilar (flutamid), takrin (Altsgeymer kasalligi uchun ishlatiladigan qaytariladigan xolinesteraza inhibitori), klonazepam (antikonvulsant).
Steatogepatit . Kortikosteroidlar, tamoksifen va estrogenlar diabetga, markaziy semizlikka yoki gipertrigliseridemiyaga moyil bo'lgan odamlarda steatogepatitning qo'zg'atuvchisi sifatida harakat qilishi mumkin. Dori-darmonli steatogepatit odatda uzoq muddatli farmakoterapiya paytida (6 oydan ortiq) rivojlanadi va ko'rinishidan dorilarning to'planishi bilan bog'liq. Jigarning o'tkir yog'li o'zgarishiga tetratsiklinlar, NSAIDlar, shuningdek kortikosteroidlar, valpik kislota va saratonga qarshi dorilar sabab bo'lishi mumkin. Ba'zi dori vositalaridan kelib chiqqan steatogepatitning o'ziga xos xususiyati preparatni qo'llash to'xtatilgandan keyin ham davom etishidir.
Dori-darmonlarni qo'zg'atadigan surunkali gepatit Shuningdek, siydik yo'llarining takroriy infektsiyalari uchun nitrofuranlar, klometatsin, fenofibrat (lipidni pasaytiradigan vosita), izoniazid (tuberkulostatik), papaverin, minosiklin (tetratsiklin antibiotik) va dantrolen (mushaklarning spazmlarini bartaraf etish uchun ishlatiladigan mushak gevşetici) uchun takroriy retseptlar sabab bo'lishi mumkin. miya yarim palsi, ko'p skleroz va orqa miya shikastlanishi). Surunkali giyohvandlik gepatiti ko'pincha spirtli ichimliklarni surunkali iste'mol qiladigan odamlarda rivojlanadi.
O'tkir xolestaz estrogenlar, anabolik steroidlar, tamoksifen, neyroleptiklar (xlorpromazin), statinlar, antibiotiklar (eritromitsin, oksipenitsillinlar, ftorxinolonlar, amoksitsillin / klavulanat), antiplatelet agentlari (tiklopidinlar) va antigistaminlar (tiklopidinlar), turli farmakologik guruhlarning dori vositalarini qo'llash bilan tavsiflanadi. antifungal vositalar (terbinafin), NSAIDlar (nimesulid, ibuprofen), antihipertenziv (irbersartan) va antiaritmik dorilar (propafenon) va boshqalar.
Jinsiy gormonlar va anabolik steroidlarni qo'llash bilan izolyatsiya qilingan gepatotsellyulyar kolestaz ko'proq kuzatiladi. Giyohvand moddalardan kelib chiqqan xolangiopatiya (kichik yoki interlobar kanallarda xolestaz) o'tkir bo'lishi mumkin va dori bekor qilingandan keyin o'z-o'zidan yo'qolishi yoki aksincha, uzoq davom etadigan kursni o'tkazishi mumkin, bu esa duktopeniya va ba'zan biliar sirozga olib keladi.

Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishining diagnostikasi
DILIni erta tashxislash, ayniqsa, preparatni to'xtatmasdan kasallikning rivojlanish xavfi yuqori bo'lganligi sababli alohida ahamiyatga ega. Turli xil dori-darmonlarni va muqobil tibbiyotni qabul qiladigan bemorlarda jigar funktsiyasi buzilgan taqdirda, bu turdagi shikastlanishlar ehtimoli hisobga olinadi.
Gepatotoksik dori-darmonlarni qabul qiladigan va polifarmasi bo'lgan bemorlarda ko'plab asemptomatik dorilar bilan bog'liq jigar kasalliklari tufayli faollikni muntazam ravishda (kamida 1 marta / 2 hafta, uzoq muddatli terapiya bilan esa - oyiga 1 marta) aniqlash tavsiya etiladi. aminotransferaza, ALP va sarum bilirubin darajasi. Agar transaminaza faolligi 3 martadan ko'proq oshsa, preparat to'xtatiladi. Preparatni to'xtatishga alternativa, shuningdek, agar gepatotoksik preparat bilan davolanishni davom ettirish zarur bo'lsa, gepatotoksikantning dozasini kamaytirish va og'iz orqali gepatoprotektorni qabul qilishdir. Bunday vaziyatda tanlangan dori silymarin (Legalon) asosidagi preparatlardir. Preparatni darhol to'xtatish uchun ko'rsatmalar bemorda isitma, toshma yoki qichishishning ko'rinishi hisoblanadi.
DILI diagnostikasi uchun asos - ishlatilgan dori-darmonlarning diqqat bilan to'plangan tarixi, qabul qilingan dorilarning davomiyligi va dozasini baholash va ularni o'tmishda qabul qilish imkoniyatini aniqlash. Darhol kasallik tarixini aniqlashtirish va biologik faol oziq-ovqat qo'shimchalarini qabul qilganingizni aniqlash juda muhimdir. Ular rasmiy ravishda dori-darmonlar emas, lekin odatda keng ko'lamli kasalliklarni, shu jumladan jigar kasalliklarini davolash uchun mo'ljallangan, shu bilan birga bunday dorilar tarkibiga kiradigan moddalar ko'pincha aniq gepatotoksik xususiyatlarga ega (4-jadval).

Dori bilan bog'liq jigar shikastlanishining tashxisi ko'p hollarda istisno tashxisidir. Diagnostika algoritmining varianti 5-jadvalda keltirilgan.

Biokimyoviy va immunologik tadqiqotlar yordamida ultratovush tekshiruvi (va ba'zi hollarda boshqa radiatsiya diagnostikasi usullari), boshqa etiologiyaning jigar kasalliklari aniqlanadi. Ammo shuni esda tutish kerakki, DILI "klassik" jigar kasalligi bilan birlashishi va uning kursini o'zgartirishi mumkin. Axloqiy sabablarga ko'ra preparatni qayta ta'sir qilishga urinish qabul qilinishi mumkin emas. Klinik simptomlar, biokimyoviy ko'rsatkichlarning o'zgarishi va jigar shikastlanishining gistologik belgilari dori-darmonlarni qabul qilishni to'xtatgandan keyin yo'qolsa yoki kamaysa, tashxis tasdiqlanadi. Agar ilgari mavjud bo'lgan jigar patologiyasiga shubha bo'lsa yoki preparatni qo'llash to'xtatilgandan keyin biokimyoviy ko'rsatkichlar normallashmasa, jigar biopsiyasi ko'rsatilishi mumkin. DILI uchun o'ziga xos gistologik o'zgarishlar mavjud emas. Yallig'lanish infiltratida eozinofillarning sezilarli aralashmasi bo'lgan granulomalar va nekroz zonasi va ta'sirlanmagan parenxima o'rtasidagi aniq chegara zonasi tez-tez uchraydi. Klinik va morfologik taqqoslashlarni o'tkazishda morfologik o'zgarishlarning og'irligi va hajmining bemorning umumiy nisbatan qoniqarli ahvoli va jigar testi parametrlarining o'rtacha o'zgarishi o'rtasidagi tafovutga e'tibor qaratiladi.

Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishini davolash
Dori bilan bog'liq jigar kasalliklarini davolashda birinchi qadam preparatni to'xtatish bo'lishi kerak. Ko'pgina hollarda, "aybdor" preparatni to'xtatish tezda klinik va laboratoriya ma'lumotlarining sezilarli yaxshilanishiga olib keladi.
Ammo amaliy ishda bu shifokor uchun ba'zan juda qiyin vazifadir, masalan, saraton kasalligiga chalingan bemorlarda kimyoterapiya, silga qarshi kompleks davolash yoki nevropsikiyatrik kasalliklar, bo'g'imlar, yurak kasalliklari va boshqalarni davolashda Bundan tashqari, ko'p komponentli murakkab potentsial gepatotoksik moddalar bo'lgan terapiya ko'pincha patologik reaktsiyaga sabab bo'lgan moddani aniqlashga imkon bermaydi.
Agar shifokor ma'lum gepatotoksik ta'sirga ega bo'lgan preparatni (paratsetamol, kimyoterapevtik vositalar) buyursa yoki ilgari jigar testlarida salbiy biokimyoviy o'zgarishlar qayd etilgan dori-darmonlarni davolash kursini qayta tayinlasa, terapiyaga hepatoprotektiv vositalar (sut qushqo'nmas flavonoidlari) kiradi. davolashning birinchi kunidan boshlab (6-jadval).
Ba'zi hollarda, ishlatiladigan dori dozalarini sozlash orqali DILI oldini olish mumkin. Misol uchun, surunkali spirtli ichimliklarni iste'mol qiladigan odamlarda paratsetamolning dozasi kuniga 2 g dan oshmasligi kerak. Yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari bo'lsa, o'zaro allergik reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan dori-darmonlardan, ya'ni bir xil kimyoviy guruh vakillaridan, masalan, fenotiazinlar, trisiklik antidepressantlar, halogenli anesteziklar va boshqalardan qochish kerak.
Ko'plab eksperimental va klinik tadqiqotlar natijalari gepatoprotektorlar guruhidan ayrim dorilarning dori bilan bog'liq jigar kasalliklarida terapevtik ta'sirini ko'rsatadi.
"Gepatoprotektorlar" tushunchasi, ta'rifiga ko'ra, qat'iy emas va turli mutaxassislar tomonidan o'zboshimchalik bilan talqin etiladi. Eng keng tarqalgan tushunchada, bu ta'sir mexanizmidan qat'i nazar, jigar hujayralarining turli xil biologik mahsulotlarni sintez qilish, detoksifikatsiya qilish va chiqarish uchun funktsional qobiliyatini oshiradigan va gepatotsitlarning turli patogen ta'sirlarga chidamliligini qo'llab-quvvatlaydigan dorilar sinfidir. Giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan jigar kasalliklari uchun gepatoprotektorlarni tayinlashning maqsadlari jigar hujayralari gomeostazini tiklash va / yoki saqlab qolishdir.
O'tgan yillardagi klinik amaliyotda gepatoprotektorlar sifatida turli xil dorilar ishlatilgan, ularning aksariyati samarasiz bo'lib chiqdi va foydalanishdan chiqib ketdi. Hozirgi vaqtda 6-jadvalda keltirilgan dorilar asosan dori bilan bog'liq jigar kasalliklarida qo'llaniladi.
"Ideal" gepatoprotektor uchun asosiy talablar R. Preisig tomonidan tuzilgan:
- etarli darajada to'liq so'rilish;
- jigar orqali birinchi o'tish effektining mavjudligi;
- yuqori faol zararli birikmalarni bog'lash yoki hosil bo'lishini oldini olish qobiliyati;
- ortiqcha yallig'lanishni kamaytirish qobiliyati;
- fibrogenezni bostirish;
- jigar regeneratsiyasini rag'batlantirish;
– jigar patologiyasida tabiiy metabolizm;
- keng enterohepatik qon aylanishi;
- toksiklikning yo'qligi.
Dori-darmonlarning o'rtacha gepatotoksikligining namoyon bo'lishi bilan tez-tez shug'ullanadigan terapevt amaliyotida infuzion emas, balki gepatoprotektorlarning og'iz shakllarini qo'llash tavsiya etiladi, bu esa bemorlarni hatto kunduzgi shifoxonada qolishni talab qilmaydi. Bu shart eng ko'p silymarin miqdorini o'z ichiga olgan sut qushqo'nmasiga asoslangan asl preparat bilan eng yaxshi tarzda qondiriladi. Silymarin - bu sut qushqo'nmasi mevasidan kimyoviy jihatdan bog'liq flavonolignan izomerlarining umumiy nomi. Silimarin tarkibidagi asosiy bioflavonoidlar: silibinin, silydianin, silikristin, izosilibinin, ular orasida silibinin eng katta biologik faollikka ega. Asl Legalon preparati misolida silimarinning to'liq ta'sir doirasi 8-jadvalda aks ettirilgan. Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, silibinin jigarda glutatyon miqdorining sezilarli darajada oshishiga yordam beradi va shu bilan organning himoya darajasini oshiradi. oksidlovchi stress, jigarning normal detoksifikatsiya funktsiyasini saqlab turish. Silymarin (silibinin) ning gepatoprotektiv xususiyatlari nafaqat jigarning o'z antioksidant tizimlarini tiklash bilan bog'liq. Silymarinning o'zi molekulada fenolik tuzilish mavjudligi sababli antioksidantdir. Silibinin gepatotsitlardagi erkin radikallarni bog'laydi va ularni kamroq agressiv birikmalarga aylantiradi. Shunday qilib, lipid peroksidatsiyasi (LPO) jarayoni to'xtatiladi va hujayra tuzilmalarining keyingi yo'q qilinishi sodir bo'lmaydi. Shu bilan birga, u oksidlovchi stressning belgisi bo'lgan malondialdegidning shakllanishiga to'sqinlik qiladi va TNF-a ning reaktiv kislorod turlarini faollashishiga ta'sirini oldini oladi, bu ham LPO jarayonining uzilishiga olib keladi. Silimarinning antioksidant ta'siri va lipid peroksidlanish reaktsiyalarini inhibe qilish in vitroda aniq isbotlangan. Sut qushqo'nmas flavonoidlari tokoferolga qaraganda 10 baravar yuqori antioksidant faollikni namoyish etadi.
Silibininning yallig'lanishga qarshi ta'sir qilish mexanizmi uning faol yallig'lanish vositachilari, ayniqsa Kupfer hujayralarida B-4 leykotrienlari sintezini bostirish bilan araxidon kislotasi metabolizmining lipoksigenaza yo'lini inhibe qilish qobiliyati bilan bog'liq. Ko'p sonli tajribalar silymarinning hujayra madaniyatida NF-kB faollashuvini bostirish qobiliyatini ko'rsatdi. NF-kB yallig'lanish va immun javoblarning asosiy regulyatori bo'lib, DNK bilan bog'lanadi va gen ekspressiyasini keltirib chiqaradi.
Sut qushqo'nmas flavonoidlarining metabolik ta'sirining muhim jihati oqsillar va fosfolipidlar sintezini faollashtirish va gepatotsitlarni qayta tiklash jarayonini qo'llab-quvvatlash qobiliyatidir. Silibinin gepatotsitlarda yadro RNK polimeraza A faolligini rag'batlantiradi, transkripsiyani va RNK sintezini tezlashtiradi, bu esa, o'z navbatida, ribosomalar sonining ko'payishiga va tarkibiy va funktsional oqsillarning biosintezini faollashishiga olib keladi.
Silimarinli preparatlarning qiyosiy tavsiflari 7-jadvalda keltirilgan.
Sut qushqo'nmasining mevalaridan olingan gepatoprotektor Legalon dorivor substratda silibinin kontsentratsiyasini oshiradigan patentlangan ishlab chiqarish texnologiyasi tufayli silimarin va silibininning maksimal miqdorini o'z ichiga oladi. Bu shunga o'xshash dorilarga nisbatan yuqori bioavailabilityga erishish imkonini beradi, ya'ni gepatoprotektorlarga bo'lgan talablarning ko'pini qondiradi.
Og'iz orqali qabul qilinganda, Legalon preparati tezda eriydi va ichaklarga kiradi. Portal tomir tizimi orqali ichakda so'rilgach, 85% silibinin 45 daqiqadan so'ng jigarga kiradi va gepatotsitlarda tanlab taqsimlanadi. Jigarda silimarin konjugatsiya orqali metabollanadi va faol metabolitlarni hosil qilmaydi. Jigar orqali birinchi o'tishda faol moddaning 80% glyukuronidlar va sulfatlar bilan birgalikda safro bilan chiqariladi. Ichakdagi dekonjugatsiya tufayli safro bilan chiqariladigan silimarinning 40% gacha qayta so'riladi va enterohepatik qon aylanishiga kiradi. Safrodagi maksimal kontsentratsiya plazmadagidan 100 baravar yuqori. Silibinin kontsentratsiyasi takroriy dozalardan keyin barqarorlashadi va preparat organizmda to'planmaydi.
Legalonning regenerativ ta'sir mexanizmi steroid sitoplazmatik retseptorlari bilan kompleks hosil qilish imkoniyati bilan bog'liq va hujayra yadrosiga tashiladi, u erda RNK polimeraza A ni faollashtiradi. Shu bilan birga, silibinin reduplikatsiya va transkripsiya tezligiga ta'sir qilmaydi. DNK sintezining maksimal darajasiga ega o'zgartirilgan hujayralarda, bu uning proliferativ ta'sirini istisno qiladi.
FDA 1 va EMEA 2 mutaxassislari Legalon preparatini jigarning detoksifikatsiya funktsiyasini tiklash qobiliyati isbotlangan gepatoprotektiv vosita sifatida qo'llashni ma'qulladilar (8-jadval).

Legalonni davolashning birinchi kunlaridan boshlab dori terapiyasi bilan birga olib borish kerak, chunki ko'plab tadqiqotlarga ko'ra, gepatoprotektiv himoyaning erta boshlanishi surunkali kasallik xavfini sezilarli darajada kamaytiradi.
Agar gepatotoksik dorilarni (masalan, sitostatiklar, NSAIDlar, antiaritmik dorilar, antidepressantlar, kontratseptivlar va boshqalar) uzoq muddatli foydalanish zarur bo'lsa, preparatni klinik va biokimyoviy faollik belgilari bo'lgan DILI bilan og'rigan bemorlarda profilaktika kurslarida qo'llash tavsiya etiladi. majburiy polifarmasiya (maxsus xavf guruhi 40 yoshdan keyin ayollardir). Har qanday etiologiyaning diffuz jigar kasalliklari bilan og'rigan yoki alkogol va nikotinga qaram bo'lgan bemorlar uchun dori terapiyasi ham Legalonni qabul qilish bilan birgalikda amalga oshirilishi kerak. Preparatni profilaktika maqsadida foydalanish xavfli kimyo sanoatida ishlaydiganlar uchun tavsiya etiladi.
Foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar:
1. O'rtacha og'ir sitolitik sindromli DILI uchun: 3-4 oy davomida kuniga 3 marta 70 mg.
2. Og'ir DILI uchun: 3-4 hafta davomida kuniga 3 marta 140 mg, 3-4 oy davomida kuniga 3 marta 70 mg dan saqlash dozalariga o'tish bilan.
3. Jigarning surunkali intoksikatsiyasi (dorilar, sanoat, maishiy gepatotoksik birikmalar): 3-4 oylik kurslarda kuniga 3 marta 70 mg. Yiliga 2-3 rubl.
4. Har qanday etiologiyaning diffuz jigar kasalliklari bilan og'rigan bemorlarga dori terapiyasi zarur bo'lsa: davolash vaqtida 3 marta 140 mg va keyin 3-4 oy davomida 70 mg.
5. Xavfli ishlab chiqarishda ishlaydigan ishchilar uchun DILI ning oldini olish uchun: uzoq vaqt davomida 70 mg.
DILIni davolash amaliyotchilar uchun an'anaviy qiyin muammo bo'lib qolmoqda. Bemorning hayotiga darhol yoki kechiktirilgan xavf tug'dirmasdan yoki bemorning hayot sifatini sezilarli darajada yomonlashtirmasdan, gepatotoksik preparatni to'xtatish ko'pincha mumkin emas. Shu bilan birga, jigar to'qimalarining yangilanish qobiliyati to'g'risidagi keng ma'lum ma'lumotlar bizga gepatoprotektorlar yordamida jigarning dori-darmonlari bilan zararlanishini patogenetik davolashning istiqbollari va potentsial imkoniyatlarini etarlicha optimistik baholash imkonini beradi.

Xulosa
Jigar ko'pgina dorilarni metabolizatsiya qiladi. Har qanday etiologiyaning jigar kasalliklarida, dori vositalarini uzoq muddat qo'llashda, polifarmatiyada, uning dori vositalarini metabolizatsiya qilish qobiliyati buziladi, shuning uchun ular normal dozalarda buyurilganda, kutilmagan toksik reaktsiyalar paydo bo'lishi mumkin.
Jigar etishmovchiligi, sariqlik va transaminaza darajasining ortishi bilan differensial tashxis qo'yishda dorilarning toksik ta'siri ehtimoli har doim hisobga olinishi kerak. Dori-darmonlarni qabul qilishda sitoliz belgilarining izolyatsiya qilingan o'sishiga juda ehtiyotkorlik bilan munosabatda bo'lish kerak, chunki bu dori-darmonlar bilan bog'liq jigar patologiyasining rivojlanishini ko'rsatishi mumkin.
Dori vositalaridan kelib chiqqan gepatitni aniqlash tibbiyotdagi eng qiyin muammolardan biri bo‘lib qolmoqda. Tashxis kamdan-kam hollarda va, qoida tariqasida, sariqlik yoki gepatomegaliya bosqichida amalga oshiriladi. Dorivor moddalardan kelib chiqqan jigar kasalliklarining klinik ko'rinishlari diapazoni juda xilma-xildir, bu ko'rinishlar ko'pincha jigar kasalliklarining "klassik" shakllari bilan o'xshashliklarga ega. Tashxisning asosi - ishlatilgan dori-darmonlarning diqqat bilan to'plangan anamnezi.
Shuni yodda tutish kerakki (oligosimptomatik DILI ko'pligi sababli) potentsial gepatotoksik dorilarni qabul qiladigan bemorlarda aminotransferazalarning faolligini, ishqoriy fosfataza va qon zardobidagi bilirubin darajasini muntazam ravishda aniqlash tavsiya etiladi.
Gepatoprotektiv vositalar jigar tuzilishi va faoliyatini tiklashni tezlashtirish uchun ishlatiladi. Ambulatoriya poliklinikalari uchun dori terapiyasining birinchi kunidan boshlab silymaringa asoslangan dori vositalarining og'zaki shakllaridan foydalanish tavsiya etiladi. Silimarin o'z ichiga olgan gepatoprotektorlar orasida tanlangan preparat asl gepatoprotektor Legalon hisoblanadi.

1 Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi
dorilar (FDA, Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi) -
Sog'liqni saqlash vazirligiga bo'ysunadigan davlat organi
AQSh fikrlari.
2 Yevropa dori agentligi (EMEA, Yevropa
Medicines Agency) - dori vositalarini baholash agentligi.
mahsulotlar Evropada belgilangan talablarga muvofiqligi uchun
Farmakopeya.

www.rmj.ru

Albatta, hech kim jigarga zarar etkazish uchun maxsus dori-darmonlarni qabul qilmaydi. Va bundan ham ko'proq, shifokorlar bu maqsadda dori-darmonlarni buyurmaydilar. Gepatotoksik preparatlarni qo'llash bo'yicha ko'rsatmalar odatda qat'iy oqlanadi. Bu infektsiya, otoimmün jarayon, yurak-qon tomir tizimining patologiyasi yoki kuchli og'riq bo'lishi mumkin.

Jigarga toksik ta'sir ko'rsatadigan dorilarni qo'llash maqsadga muvofiqligi shifokor tomonidan batafsil ob'ektiv tekshiruvdan, laboratoriya parametrlarini tahlil qilishdan va anamnezni sinchkovlik bilan to'plashdan so'ng belgilanadi. Shu sababli, barcha birgalikda va oldingi kasalliklarni eslatib o'tish juda muhim, ayniqsa gepatobiliar tizim ilgari azoblangan bo'lsa.

Xuddi shu sababga ko'ra, qaysi dorilar jigarga nisbatan eng agressiv ekanligini bilish muhimdir.

• Silga qarshi dorilar.

Isoniazid, rifampitsin, streptomitsin va etambutol jigarga aniq zararli ta'sir ko'rsatadi va sil kasalligini davolash protokollarida talab qilinganidek, bir vaqtning o'zida bir nechta dori-darmonlarni qabul qilish "filtr" ning holatini jiddiy ravishda yomonlashtiradi.

• Antibiotiklar:

1. Penitsillinlar. Eng aniq gepatotoksik ta'sirga ega bo'lgan penitsillin preparatlari guruhining taniqli vakillari oksatsillin va amoksitsillindir. Jigarga zararli ta'sirlar oksatsillin bo'yicha ko'rsatmalarda ko'rsatilgan, ammo shuni ta'kidlash kerakki, agar dozaga qat'iy rioya qilinsa, nojo'ya ta'sirlar kamdan-kam uchraydi. Preparatning o'rtacha sutkalik dozasi 3 g ni tashkil qiladi va to'g'ridan-to'g'ri gepatotoksik ta'sir kuniga 5-6 g da sodir bo'ladi.
2. Aztreonam, monobaktam guruhidan mikroblarga qarshi dori. Uning yon ta'siri gepatitni o'z ichiga oladi.
3. Tetratsiklinlar. Ushbu guruhdagi barcha dorilar jigarga salbiy ta'sir ko'rsatadi. Ular hujayralardagi kichik o'zgarishlardan tortib, ularning nekroziga qadar turli darajadagi jigar shikastlanishiga olib kelishi mumkin.
4. Makrolidlar. Yuqoridagi mikroblarga qarshi vositalar guruhlari bilan solishtirganda, makrolidlar kamdan-kam hollarda jigarga ta'sir qiladi, ammo xolestatik gepatit ushbu guruhdagi dorilarning salbiy reaktsiyasi hisoblanadi. Jigar shikastlanishining klassik namunasi - eritromitsinni qabul qilish natijasida kelib chiqqan toksik gepatit.

• Salitsilatlar.

Ushbu guruhga kundalik hayotda isitma, bosh og'rig'i yoki hatto konservatsiyada qo'shimcha tarkibiy qism sifatida tez-tez va nazoratsiz ravishda qo'llaniladigan dori kiradi. Bu taniqli aspirin. Salitsilatlar guruhidagi boshqa preparatlar kamroq qo'llaniladi: sitramon va askofen. Tadqiqotlarga ko'ra, ushbu guruhdan kuniga 2 g dori-darmonlarni qabul qilgan bemorlarning yarmidan ko'pi jigarda nekroz zonalarini rivojlantirdi. E'tibor bering: standart sitramon tabletkasida taxminan 250 mg asetilsalitsil kislotasi mavjud; Ascophen planshetida taxminan 200 mg salitsilatlar mavjud va aspirin 100 va 500 mg dozalash shakllarida mavjud.

• Steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar.

Salitsilatlar ham yallig'lanishga qarshi dorilar bo'lishiga qaramay, diklofenak, nimesulid va koksiblarning (selekoksib, rofekoksib) jigarga ta'siri alohida ko'rib chiqiladi. Jigarning shikastlanish darajasi o'ziga xos jigar fermentlarining asemptomatik ko'tarilishidan fulminant (fulminant) jigar etishmovchiligigacha o'zgaradi. Paratsetamol alohida e'tiborga loyiqdir: fulminant jigar etishmovchiligi holatlarining yarmi ushbu preparatni qabul qilishdan kelib chiqadi. Uning rivojlanishi uchun 10-20 g paratsetamol etarli (bir tabletkada 200 dan 500 mg gacha faol modda mavjud).

• Anabolik dorilar.

Og'iz orqali qabul qilinadigan dorilar, ya'ni planshetlar ayniqsa xavflidir. Ko'pincha, anabolik dorilarni qabul qilish xolestatik gepatitga olib keladi, garchi jigarda nekrotik o'zgarishlar ham bo'lgan.

• Antifungal dorilar.

Bularga ayollar uchun qo'ziqorinlarga qarshi taniqli dorilar, shuningdek antibiotiklarni qabul qilgandan keyin asoratlarni davolash uchun dorilar kiradi: flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, amfoterisin B.

• Kontratseptivlar.

Yana ayollar haqida: estrogen ham, progesteron ham og'iz orqali qabul qilinganda xolestatik gepatitga olib kelishi mumkin.

• Yurak-qon tomir preparatlari:

1. Kaltsiy blokerlari - nifedipin, verapamil.
2. Angiotensinga aylantiruvchi ferment inhibitörleri (enalapril, captopril).
3. Antiaritmiklar - prokainamid, amiodaron.

• Statinlar.

Lipid profiliga ta'sir qiluvchi dorilar qabul qilinganidan keyin 2-4 hafta o'tgach, o'ziga xos jigar fermentlarining faolligini oshiradi.

• A va B vitaminlari.

Agar rejim kuzatilmasa yoki gepatobiliar tizim buzilgan bo'lsa, bu vitaminlar ham organga toksik ta'sir ko'rsatadi.

Dori-induktsiyali gepatitning boshlanishi a'zolarga zarar yetkazgan doriga, preparatning dozasiga, individual sezuvchanlikka va gepatobiliar tizimning dastlabki holatiga bog'liq. O'rtacha toksik shikastlanishning birinchi alomatlari birinchi haftada paydo bo'ladi, fulminant shakllar bilan jarayon qisqa vaqt ichida rivojlanadi. Surunkali shakllarning rivojlanishi uchun uzoq muddatli dori-darmonlar talab qilinadi. Shunday qilib, amiodaron foydalanish boshlanganidan keyin bir necha yil o'tgach, jigarda o'zgarishlarga olib keladi.

O'tkir dori-darmonli gepatit sitolitik (bunda jigar hujayralari vayron bo'ladi), xolestatik (o'tning chiqishi buziladi) va aralash bo'linadi. Ularning barchasi o'xshash belgilarga ega va laboratoriyada ular turli fermentlarning faolligini oshirishda farqlanadi.

Jigar shikastlanishining belgilari quyidagilardan iborat:

• Ishtahaning etishmasligi.
• Oziq-ovqat iste'mol qilish va qayt qilish bilan bog'liq bo'lmagan ko'ngil aynishi.
• Achchiqlik bilan qichqirmoq.
• Ozish.
• Ichak kasalliklari (diareya yoki ich qotishi).
• O'ng hipokondriyumda o'rtacha og'riqli og'riq.
• Jigar hajmining oshishi.
• O'ng hipokondriyumni palpatsiya qilishda og'riq.
• Sariqlik.
• Terining qichishi.
• Najas va siydik rangining o'zgarishi.

Ro'yxatdagi o'zgarishlar isitma va astenik sindrom bilan birga bo'lishi mumkin - zaiflik, bosh og'rig'i, letargiya.

Giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq gepatit kamdan-kam hollarda sog'lom gepatobiliar tizimiga ega bo'lgan va belgilangan dori-darmonlarni qabul qilish rejimiga rioya qilgan holda rivojlanadi. Aksincha, xavf omillarining mavjudligi nafaqat toksik zararlanish ehtimolini ikki baravar oshiradi, balki uning zo'ravonligini ham kuchaytiradi.

Giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan gepatitni qo'zg'atuvchi omillar orasida qonning oqsil tarkibining buzilishi, jigarning yoshga bog'liq past funktsional faolligi (bolalar va qariyalar dorilarning gepatotoksik ta'siriga ko'proq moyil bo'ladi), buyrak va jigar patologiyasi. Bundan tashqari, patologiya ayollarda tez-tez uchraydi.

Spirtli ichimliklarni iste'mol qilish dorilarning gepatotoksikligini ikki baravar oshiradi. Shunday qilib, alkogolni suiiste'mol qiladigan odamlarda paratsetamol jigar etishmovchiligining rivojlanishi uchun 5-10 g preparatni qabul qilish kifoya.

Har bir ona aspirinni faqat 12 yoshdan oshgan bolalarga berish mumkinligini biladi, lekin nima uchun hamma ham bilmaydi. JSST ekspertlari tomonidan tavsiya etilgan ushbu tavsiyaning sababi shundaki, salitsilatlarning eng ko'zga ko'ringan vakili Reye sindromining rivojlanishiga sabab bo'lishi mumkin.

Reye sindromi (oq jigar kasalligi) - miya shikastlanishi va jigar etishmovchiligi bilan tavsiflangan jiddiy holat. Jahon statistikasi shuni ko'rsatadiki, Reye sindromi holatlarining 50 foizi o'limga olib keladi. Bundan tashqari, bemorlarning katta qismi (taxminan 90%) 15 yoshgacha bo'lgan bolalardir.

Oq jigar kasalligining belgilari quyidagilardan iborat:

• yengillik keltirmaydigan ko'ngil aynishi va takroriy qusish;
• turli zo'ravonlikdagi ongning buzilishi (engil disorientatsiyadan komagacha);
• yosh bolalarda tez-tez uchraydigan nafas olish muammolari;
• gepatomegali.

O'zingizni va farzandlaringizni gepatotoksik dorilar ta'siridan qanday himoya qilish kerak? Uchta oltin qoidani eslang.

• O'z-o'zidan davolamang.

Antibakterial dori-darmonlarni asossiz ravishda o'z-o'zidan retseptlash qayta-qayta muhokama qilingan, ammo "zararsiz" qonni suyultiruvchi aspirinni nazoratsiz qo'llash e'tiborga olinmagan. Har qanday kimyoterapiya preparati hamroh bo'lgan patologiyani hisobga olgan holda shifokor tomonidan belgilanishi kerak.

• Anamnezni yig'ish paytida shifokorga o'tmishdagi va surunkali kasalliklar haqida, shuningdek, ishlatilgan dori-darmonlar haqida eng to'liq ma'lumot bering.

Salomatlik holatini batafsil ko'rib chiqish juda muhim, chunki muayyan dori-darmonlarni buyurishdan oldin tanani har tomonlama tekshirish tavsiya etilmaydi. Shu bilan birga, avvalgi kasallik haqida ma'lumot shifokorga qaysi yo'nalishda tadqiqot o'tkazish kerakligini aytishi mumkin. Xuddi shu narsa dori vositalarining kombinatsiyasiga ham tegishli: bir nechta dorilarning kombinatsiyasi ularning ta'sirining kuchayishiga yoki kamayishiga olib kelishi mumkin.

• Belgilangan dori dozalash rejimiga qat'iy rioya qiling.

Dori vositalarining dozasi yosh xususiyatlarini va ba'zi birga keladigan kasalliklarni hisobga oladi. Bir martalik yoki kunlik dozani ruxsatsiz oshirib yuborish muqarrar ravishda salbiy oqibatlarga olib keladi.

Gepatotoksisite - kimyoviy birikmalarning jigar hujayralarining tuzilishi va faoliyatini buzish qobiliyati. Har qanday dori-darmonlarni qo'llash ichki organlarning ishiga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin, ammo dori-darmonlarni davolash mumkin bo'lgan zarar sifatida qaralmasligi kerak.

Gepatotoksisite: bu nimani anglatadi?

Inson tanasi giyohvand moddalarga xuddi begona moddalar kabi munosabatda bo'ladi. Shuning uchun bir qator organlar va to'qimalar, shu jumladan jigar, kimyoviy birikmalarni siydik yoki safro orqali chiqarish uchun qulay shakllarga aylantiradi. Buning uchun ularning tuzilishi va xossalari o'zgaradi.

Kimyoviy reaktsiyalarning o'tishi transformatsiyaning ba'zi bosqichlarida metabolitlarning shakllanishi bilan tavsiflanadi, ularning biologik faolligi hujayralarga salbiy ta'sir qiladi.

Gepatotoksisite - kimyoviy moddalarning, shu jumladan dori vositalariga kiritilganlarning jigarga halokatli ta'sir ko'rsatish xususiyati.

Turlari

Dori-darmonlar mavjud, ularning katta dozalari har doim toksikdir. Ularni hayvonlar tajribalari orqali aniqlash mumkin. Boshqa moddalar eksperimental ravishda gepatotoksik sindromni keltirib chiqarmaydi, ammo kam sonli odamlar hali ham ularga sezgir.

Amalda, shu asosda ikki guruh dori vositalari o'rtasida chegara chizish har doim ham mumkin emas, lekin 1978 yilda bu gepatotoksiklik mexanizmlari asosida jigar shikastlanishining ikki turini aniqlash orqali amalga oshirildi:

• zaharli,
• bashorat qilish mumkin
• dozaga bog'liq
• eksperimental tarzda takrorlangan,
• boshqa organlarga ta'sir qiladi
• toksik metabolitlar hosil bo'ladi.

Bularga quyidagilar kiradi: paratsetamol, aspirin, estrogenlar va boshqalar.

Paratsetamol metabolizmi miqdoriy jihatdan cheklangan. Dozani oshirib yuborilganda, reaktiv metabolitning chiqishi bilan birga uning o'zgarishining qo'shimcha yo'li faollashadi. Uning molekulalarining normal kontsentratsiyasi antioksidantlar bilan bog'lanish orqali neytrallanadi, lekin yuqori konsentratsiyalarda u boshqa oqsillar bilan bog'lana boshlaydi, gepatotsitlarga zarar etkazadi.

• o'ziga xos,
• oldindan aytib bo'lmaydigan
• dozadan mustaqil,
• tajribalarda takrorlanmaydi
• Asosiy patogenetik mexanizm immunitetning buzilishidir.

Dori vositalari: eritromitsin, izoniazid, halotan, xlorpromazin.

Sabablari

Jigarning kimyoviy birikmalarga sezgirligi uning funktsiyalari va joylashuvi bilan belgilanadi. Unga oshqozon-ichak traktidagi moddalar kiradi va dorivor moddalar va boshqa ksenobiotiklarning metabolizmi, ularni zararsizlantirish va olib tashlash sodir bo'ladi. Jigar kislorod ochligiga ham sezgir, shuning uchun u jigar qon oqimini buzadigan dori-darmonlarga keskin ta'sir qiladi.

Har qanday dori gepatotoksik bo'lishi mumkin, ammo turli odamlar bir xil darajada dori-darmonlar bilan bog'liq jigar shikastlanishiga moyil emas.

Xavf omillari:

• noto'g'ri tanlangan doza,
• dori vositalaridan uzoq muddatli foydalanish
• polifarmatsiya (bir vaqtning o'zida ko'plab dorilarni buyurish),
• buyrak kasalliklari,
• genetik moyillik.

Asosiy xavf guruhi omillardan kelib chiqadi: fibroz, siroz, gepatit yoki boshqa kasalliklarga chalingan keksa odamlar. Yoshga bog'liq kasalliklar tufayli ko'p miqdorda dori vositalarini qo'llash, jigar vaznining pasayishi, uning faolligining pasayishi - bularning barchasi dorilarning metabolizmini zaiflashtiradi va ularning toksikligini oshiradi.

Spirtli ichimliklarni surunkali iste'mol qilish jigar to'qimalarining nekroziga va siroziga olib keladi. Natijada, organizm dori terapiyasiga ayniqsa zaif bo'ladi.

Ayollar giyohvand moddalar bilan bog'liq kasalliklarga erkaklarga qaraganda tez-tez duchor bo'lishadi. Ayniqsa, homiladorlik paytida.

Tarkibida alkaloidlar (valeriana, comfrey), pulegon (limon balzam va yalpiz), flavonoidlar (dubrovnik), katexin (yashil choy), safrol (sassafras) bo'lgan ba'zi dorivor o'simliklar ham gepatotoksik ta'sirga ega. Ular siroz, gepatit va jigar saratoniga hissa qo'shadi.

Alomatlar

Kasallikning asemptomatik kursi mumkin, ammo ko'pincha preparatning shikastlanishi jigar kasalligining klinik ko'rinishlariga o'xshaydi.

Umumiy simptomlar:

• teri va ko'z oqlari sarg'ayadi,
• ovqat hazm qilish tizimining buzilishlari paydo bo'ladi,
• umumiy buzuqlik,
• qorin og'rig'i.

Dori vositalaridan kelib chiqqan o'tkir gepatit

Birinchidan, ovqat hazm qilish buzilishi, preparatga allergik reaktsiyalar va charchoq paydo bo'ladi. Kasallikning rivojlanishi bilan siydikning qorayishi va najasning yorug'ligi, palpatsiya paytida jigarning kattalashishi va sezgirligi kuzatiladi. Toksik ta'sirga ega bo'lgan dori to'xtatilsa, alomatlar tezda yo'qoladi. Yuqori o'lim darajasi.

Steatogepatit

Uzoq muddatli dori terapiyasi bilan bog'liq holda, preparatni qo'llash to'xtatilgandan so'ng, simptomlar rivojlanishda davom etadi.

Dori-darmonlarni qo'zg'atadigan surunkali gepatit

Bu to'satdan paydo bo'lishi bilan tavsiflanadi, preparat to'xtatilganda gepatotoksik ta'sir tezda yo'qoladi. Alomatlar alkogolli jigar shikastlanishiga o'xshaydi.

Fulminant jigar etishmovchiligi

Ensefalopatiyaga sabab bo'ladi - miya kasalligi, qon ivishining buzilishi va boshqa metabolik kasalliklar. Buning sababi ko'pincha paratsetamolning haddan tashqari dozasi.

Davolash

Birinchidan, gepatotoksik xususiyatlarni ko'rsatadigan preparat to'xtatiladi. Qaysi dori buzilishiga olib kelishini aniqlash qiyin, ayniqsa kompleks terapiya bilan va davolanishni bekor qilish bemorning hayotiga tahdid solishi mumkin.

Asosiy gepatotoksik preparatlar: paratsetamol, steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi preparatlar, mikroblarga qarshi preparatlar.

Davolashning maqsadlaridan biri shikastlangan organ hujayralarining gomeostazini saqlab qolish va jigarning kimyoviy ta'sirlarga chidamliligini oshirishdir. Ushbu maqsadlar uchun mo'ljallangan dorilar quyidagi xususiyatlarga ko'ra gepatoprotektorlar sifatida tasniflanadi:

• To'liq assimilyatsiya.
• Yallig'lanishni kamaytirish.
• Yuqori faol metabolitlarni yo'q qilish.
• Jigar regeneratsiyasini rag'batlantirish.
• Toksik bo'lmagan.
• Safro aylanishining kuchayishi.

Bu xususiyatlarga egalik qiladi: Legalon, Karsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek. Ro'yxatdagi preparatlar sut qushqo'nmasining mevalaridan silymarinlarni o'z ichiga oladi. Ular hujayralarning fermentativ faolligini oshiradi va toksik metabolitlar darajasini pasaytiradi. Silymarin kuchli antioksidantdir, shuning uchun uning vazifasi erkin radikallarni bog'lashni o'z ichiga oladi. Qabul qilish yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega, hujayralarni yangilash darajasi oshadi va toksinlarning so'rilishi inhibe qilinadi.

Ursofalk, Ursosan - ursodeoksixol kislotasini o'z ichiga oladi. U toksik emas, suvda eriydi, ya'ni tanadan osongina chiqariladi. Membranani barqarorlashtiruvchi xususiyatlarga ega. Jigardan toksik moddalarni olib tashlashga yordam beradi.

Og'ir holatlarda davolanish statsionarda amalga oshiriladi, davomiyligi bemorning ahvoliga qarab 3-4 hafta yoki bir necha oy.

Iqtibos uchun: Topchiy N.V., Toporkov A.S. Gepatotoksisite - Geptral bilan optimal tuzatish uchun eng mumkin bo'lgan sabablar va imkoniyatlar // Ko'krak saratoni. 2013 yil. № 5. 249-bet

Jigar tananing energiya va plastik ehtiyojlarini ta'minlaydi, shuningdek, asosan detoksifikatsiya funktsiyasini bajaradi. Klinik, laboratoriya va morfologik belgilarga ko'ra jigar shikastlanishining quyidagi turlari ajratiladi:
- mitoxondriyal lezyonlar - fibrozning rivojlanishi, ba'zida o't yo'llarining aniq proliferatsiyasi bilan. Odatda giyohvand moddalar, parenteral oziqlantirish tomonidan qo'zg'atiladi;
- fibroz - ko'pchilik dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan jigar shikastlanishida (DILI) rivojlanadi. Disse bo'shlig'ida tolali to'qimalar to'planib, sinusoidlarda qon oqimini buzadi, sirroz bo'lmagan portal gipertenziya va gepatotsitlar funktsiyasini buzadi;
- oqsil sintezining buzilishi - funktsional, morfologik va laboratoriya oqibatlari bilan gepatotsitlarning oqsil degeneratsiyasi. Atrof-muhitning sezilarli toksik ta'siri natijasida rivojlanadi: zaharli aralashmalar, spirtli ichimliklar, giyohvand moddalar, virusli, mikrobial, mast qiluvchi ta'sirga ega oziq-ovqat;
- veno-okklyuziv kasallik - uyqusizlik uchun ishlatiladigan oziq-ovqat qo'shimchalari va mahsulotlar, dorivor choylar, xitoy preparatlari, shu jumladan restorativlar, stressni engillashtiradigan dorilarning bir qismi bo'lgan ayrim o'simliklarning (masalan, valerian) toksik ta'siri natijasida rivojlanadi;
- gepatokanalikulyar xolestaz - ko'plab toksik, toksik-allergik, toksik-immun ta'sirlari ta'sirida rivojlanadi: virusli, alkogolli, dorivor, oziq-ovqat, o'simlik, shu jumladan oziq-ovqat qo'shimchalari, dorivor choylar va boshqalar;
- gipervitaminoz bilan bog'liq jigar shikastlanishi (xususan, A). Morfologik jihatdan, bu fibroz va portal gipertenziyaning keyingi rivojlanishi bilan Ito hujayra giperplaziyasida ifodalanadi. Giyohvand moddalar ko'pincha qo'zg'atuvchi omillar sifatida ishlaydi, masalan, aniq polimorfizm bilan tavsiflangan P450-11D6 sitoxromi orqali o'z ta'sirini amalga oshiradigan antihipertenziv dorilar guruhi. Ushbu guruhda alohida o'rinni angiotenzinga aylantiruvchi ferment ingibitorlari egallaydi, ular gepatitga olib kelishi mumkin, ko'pincha og'ir periferik eozinofiliya va portal yo'llarining eozinofil infiltratsiyasi bilan yuzaga keladi;
- shish, "yallig'lanish" infiltratsiyasi, gipoksiya, allergiya, idiosinkraziya orqali vositachilik qilingan har qanday toksik omillarning gepatotsitlarga bilvosita zarar etkazuvchi ta'siri. Shu bilan birga, biokimyoviy qon testida transaminazlar darajasining oshishi qayd etiladi;
- sanab o'tilgan mexanizmlarning har qandayini qo'zg'atuvchi fermentlarning induktsiyasi va raqobatbardosh inhibisyoni.
Spirtli ichimliklar, odatda, gepatotoksisitening eng keng tarqalgan sababi sifatida qabul qilinadi. Jigarning alkogolli kasalligi (ALD) spirtli ichimliklarni muntazam ravishda suiiste'mol qilish natijasida yuzaga keladigan parenximal shikastlanishning bir nechta turlarini o'z ichiga oladi: steatoz, alkogolli gepatit (AH) va jigar sirrozi (LC). ALD rivojlanishiga moyil bo'lgan asosiy omillarga iste'mol qilinadigan alkogol miqdori, jinsi, alkogol almashinuvida ishtirok etadigan fermentlarning genetik polimorfizmi va ovqatlanish holati kiradi. Bir necha kun davomida spirtli ichimliklarni iste'mol qilganda, gepatotsitlarda makrovezikulyar triglitserid qo'shimchalari to'planib qoladigan holat bo'lgan jigar steatozining rivojlanish xavfi mavjud. Qoida tariqasida, kasallik klinik jihatdan o'zini namoyon qilmaydi va ko'pincha tasodifiy diagnostik topilma hisoblanadi. Juda ham og'ir shakl - bu gipertenziya bo'lib, uning namoyon bo'lishi odatda boshqa spirtli ichimliklardan keyin sodir bo'ladi. CP ALD ning terminal bosqichidir.
ALDning og'ir shakllari diagnostikasi spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilishni ko'rsatadigan anamnestik ma'lumotlarni aniqlash, jigar etishmovchiligining klinik va laboratoriya belgilarini aniqlash va boshqa jigar kasalliklarini istisno qilishga asoslangan. Spirtli ichimliklar dozasi Widmark formulasi yordamida hisoblanadi: vol.% × 0,8 = 100 ml ichimlik uchun grammdagi spirt miqdori. 40-80 g / kun spirtli dozalari gepatotoksik hisoblanadi. sof etanol nuqtai nazaridan. Etanolning toksik ta'siriga sezuvchanligi va jigar shikastlanishining og'irligiga spirtli ichimliklarni iste'mol qilish miqdori va davomiyligi, iste'mol qilinadigan alkogolli ichimliklar turi, jinsi, etnik kelib chiqishi va fermentlarning genetik polimorfizmlari, ayniqsa alkogol kabi omillar ta'sir qilishi isbotlangan. dehidrogenaz, asetaldegid dehidrogenaz va sitoxrom P 450. Jigarning yog'li infiltratsiyasi kuniga taxminan 60 g etanol iste'mol qiladigan shaxslarning taxminan 90% da rivojlanadi. Bundan tashqari, semizlik, temirning ortiqcha yuklanishi sindromi va gepatit virusi infektsiyasi ALD ning yanada og'ir kechishi bilan bog'liq omillar sifatida tan olinadi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, abstinent bo'lgan taqdirda ham, 5-15% hollarda fibrozning rivojlanishi, keyinchalik sirrozga aylanishi kuzatiladi. Shuningdek, agar bunday bemorlar kuniga 40 g dan ortiq dozada spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni davom ettirsalar, aniqlandi. sirrozga o'tish xavfi 30% gacha oshadi. Ko'pincha bemorlar spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish faktini ehtiyotkorlik bilan yashirishadi. Bunday vaziyatda ko'plab mualliflar anamnezni to'plashda CAGE, MAST (Michigan alkogolizm skrining testi) va AUDIT (alkogoldan foydalanish buzilishlarini aniqlash testi) kabi maxsus anketalardan foydalanishni tavsiya qiladilar. O'z navbatida, alkogolga qaram bo'lgan odamlarda gepatit C ning tarqalishi ancha yuqori va 25% dan ortiqni tashkil qiladi. .
ALD bilan og'rigan bemorni ob'ektiv tekshirish uzoq muddatli spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilishning stigmalarini ko'rsatadi: Dupuytren kontraktürü, kengaygan parotid tupurik bezlari, feminizatsiya belgilari. Bundan tashqari, fizik tekshiruv qorin old devori tomirlarining kengayishi, telangiektaziya, shish, astsit va kengaygan va ko'pincha og'riqli jigarni aniqlashi mumkin. Gipertenziyaning xarakterli laboratoriya belgilari zardobdagi transaminazalarning ko'payishini o'z ichiga oladi. Qoidaga ko'ra, aspartat aminotransferaza (AST) darajasi odatdagidan 2 baravar yuqori, lekin kamdan-kam hollarda >300 U/ml; alanin aminotransferaza (ALT) darajasi biroz pastroq (de Ritis indeksi >2); leykotsitoz, gipokoagulyatsiya, gipoalbuminemiya va giperbilirubinemiya kuzatiladi. Zarur bo'lganda, differentsial tashxis quyidagilarni o'z ichiga oladi: alkogolsiz steatohepatit, LIPP, o'tkir virusli gepatit, Wilson kasalligi, otoimmün jigar kasalliklari, a1-antitripsin etishmovchiligi. Ushbu kasalliklarni istisno qilish uchun bemorlarga virusli belgilar, otoantikorlar darajasini va mis almashinuvi parametrlarini o'rganish tavsiya etiladi. Ba'zi hollarda, laboratoriya tekshiruvlari natijalari shubhali bo'lsa, jigar biopsiyasini o'tkazish masalasi paydo bo'ladi, bu hipokoagulyatsiya va astsit bilan og'rigan bemorlarda asoratlarning yuqori xavfi bilan bog'liq.
Inson organizmida etanol alkogoldehidrogenaza fermenti ishtirokida atsetaldegidgacha oksidlanadi, so'ngra atsetatdegiddehidrogenaza ishtirokida asetat hosil bo'ladi. Ikkala reaksiyada nikotinamid dinukleotid (NAD) koenzim vazifasini bajaradi va uni NADH ga kamaytiradi. Etanolning ozchilik qismi mikrosomal etanol oksidlanish tizimi (MEOS) tomonidan silliq endoplazmatik retikulum mikrosomalarida asetaldegidgacha oksidlanadi. Asetaldegid lipid peroksidatsiyasini (LPO) rag'batlantiradi, mitoxondriyadagi elektron tashish zanjirining buzilishini, DNKning tiklanishini bostiradi va kollagen sintezini rag'batlantiradi. Lipid peroksidatsiyasining kuchayishi ulardagi fosfatidilxolin miqdorining pasayishi tufayli plazma va hujayra ichidagi membranalarning bevosita shikastlanishiga olib keladi. Buning oqibati membrana o'tkazuvchanligining oshishi va membranani tashish va retseptorlari funktsiyalarining buzilishidir.
Gepatotoksisite ko'pincha giyohvand moddalarni iste'mol qilishning juda xavfli yon ta'siri sifatida kuzatiladi. Shifokor uchun LIPP klinik va morfologik variantlarning keng doirasi va giyohvand moddalarni olib tashlashdan tashqari aniq davolash tamoyillarining yo'qligi sababli murakkab klinik muammodir. LIPP rivojlanishining taxminiy chastotasi 100 ming bemorga 6-3,9 ni tashkil qiladi. Jahon statistik ma'lumotlariga ko'ra, o'tkir va surunkali jigar kasalliklari tarkibida LIPPlar 0,7 dan 20% gacha. Hozirgi vaqtda giyohvand moddalarni iste'mol qilish jigar etishmovchiligining asosiy sababi bo'lib, rivojlangan mamlakatlarda jigar transplantatsiyasini talab qiladi. Jigarga zararli ta'siri tufayli ko'plab dorilar foydalanishdan olib tashlanganligiga yoki ulardan foydalanishda sezilarli cheklovlarga ega bo'lishiga qaramay, zamonaviy adabiyotlarda gepatotoksisiteni keltirib chiqaradigan 1000 dan ortiq dorilar tasvirlangan.
Qo'llash bemorlarning 40% dan ko'prog'ida LIPP rivojlanishiga olib keladigan gepatotoksik dorilar guruhiga antibiotiklar (masalan, tetratsiklinlar), antifungallar, silga qarshi dorilar, laksatiflar, amiodaron, metatrexat, steroidlar, estrogenlar, tamoksifen kiradi. steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar (atsetilsalitsil kislotasi, indometazin, ibuprofen), antikonvulsanlar, anesteziklar, psixotrop, antidepressantlar. Gepatotoksisite - bu inson immunitet tanqisligi virusi proteaz inhibitörleri yordamida yuqori faol antiretrovirus terapiyaning xarakterli asoratlari. Uning xavfi gepatit B va C viruslari bilan bir vaqtda infektsiya bilan ortadi.Ko'pgina antitumor dorilar ham yuqori gepatotoksiklikka ega. Gepatotoksik ta'sirlar kimyoterapiya preparatlari dozasini kamaytirish va kimyoterapiya sikllarini kechiktirishning asosiy sabablaridan biri bo'lib, ikkalasi ham davolash natijalarini yomonlashtiradi.
Ma'lumki, faqat jigar organizmdan barcha lipofil moddalarni, shu jumladan dori vositalarini suvda eruvchan moddalarga biotransformatsiya qilish yo'li bilan olib tashlaydi, ular turli xil chiqarish organlari tomonidan chiqariladi. Preparatning farmakokinetikasi to'rt bosqichni o'z ichiga oladi: preparatning plazma oqsillari bilan bog'lanishi, qon oqimi orqali jigarga o'tishi, gepatotsitlar tomonidan so'rilishi (jigar klirensi) va preparatning yoki uning metabolitlarining siydik yoki safro bilan chiqarilishi. Gepatotsitning silliq endoplazmatik retikulumida monooksigenazalar, sitoxrom C reduktaza va sitoxrom P450 fermentlar tizimi ishtirokida toksik metabolitlar hosil bo'lishi bilan dorilarning gidroksillanishi yoki oksidlanishi sodir bo'ladi (I bosqich). Keyinchalik, metabolitlarning biotransformatsiyasi mexanizmlari ishga tushiriladi, ya'ni ularning toksikligini kamaytirishga qaratilgan ko'plab endogen molekulalar - glutation, glyukuronidlar, sulfatlar va boshqalar bilan konjugatsiya (II bosqich). Keyingi bosqich sitoplazmada, gepatotsitning bazolateral va kanalikulyar qutbida lokalizatsiya qilingan tashuvchi oqsillar, fermentlar va nasoslar ishtirokida jigar hujayrasidan faol transtsitozolik tashish va hosil bo'lgan moddalarning chiqarilishi (III faza). Metabolizmning har qanday bosqichida preparatning kinetikasining buzilishi organlarning, birinchi navbatda, jigarning shikastlanishiga olib kelishi mumkin. Dori vositalarining metabolizmi jarayonida preparatga xos bo'lgan va idiosinkratik turdagi gepatotoksik moddalar hosil bo'ladi. Ushbu toksinlarning gepatotsitlarga ta'siriga qarab, patologik jarayonlarning ikki guruhi ajratiladi:
1) dori metabolitlarining prognoz qilinadigan, dozaga bog'liq va terapiya boshlanganidan keyin bir necha kun ichida yuzaga keladigan zararli ta'siridan kelib chiqqan immunitetga bog'liq bo'lmagan toksik;
2) odatdagi terapevtik dozalarda dori-darmonlarni qabul qilish boshlanganidan boshlab turli vaqtlarda (bir haftadan bir yilgacha yoki undan ko'proq) oldindan aytib bo'lmaydigan tarzda rivojlanadigan immun vositachiligidagi idiosinkratik.
Ko'pgina dorilar o'ziga xos ta'sirga olib keladi. LIPP rivojlanishi uchun predispozitsiya qiluvchi omillarga quyidagilar kiradi: gepatotsellyulyar etishmovchilik belgilari bilan jigar kasalliklarining mavjudligi, jigar qon oqimining pasayishi, ayol jinsi, polifarmasiya (uch yoki undan ortiq dori-darmonlarni, shu jumladan muqobil tibbiyotni bir vaqtda qo'llash), qarilik, vazn yo'qotish, homiladorlik , qattiq vegetarianizm , parenteral oziqlanish, og'ir metallar va dioksinlar bilan atrof-muhitning ifloslanishi, shuningdek, uy kimyoviy moddalarini nazoratsiz ishlatish. Shunday qilib, gepatotoksiklik shifokorlar kutganidan ko'ra ko'proq bo'lishi mumkin, ayniqsa, birlamchi tibbiy yordamda.
Jigar hujayralari asosan preparatning o'zi tomonidan emas, balki uning shakllanishi va spektri genetik jihatdan aniqlangan metabolitlari tomonidan zararlanishi aniqlandi. P450 sitoxrom fermentlarining genetik o'zgaruvchanligi va atrof-muhit omillari natijasida olingan gepatotsitlar konjugatsiya tizimlarining tarkibi va faolligidagi polimorfizm toksik va idiosinkratik reaktsiyalarga individual moyillik asosida yotadi va ma'lum bir dori turli bemorlarda turli xil LIPPni keltirib chiqarishi mumkinligini tushuntiradi. LIPP bilan patologik jarayon odatda gepatotsitlar, xolangiositlar, stellat (Ito hujayralari) va endotelial hujayralarni o'z ichiga oladi, bu jigar shikastlanishlarining turli xil klinik va morfologik variantlarini shakllantirishga olib keladi. LIPPda gepatotsitlar patologiyasi uchta patomorfologik variantda namoyon bo'ladi: nekroz, yog'li degeneratsiya va uning strukturaviy buzilishlari bo'lmaganda jigar hujayralarining disfunktsiyasi. Gepatotsitlar nekrozi dorilarning bevosita toksik yoki immun vositachilik ta'siri bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Gepatotsitlarga to'g'ridan-to'g'ri toksik shikastlanish P450 sitoxrom fermenti tizimi ishtirokida membranalarda LPO ni kuchaytiradigan ko'p miqdordagi zaharli moddalar va yuqori reaktiv molekulalarning hosil bo'lishi, ularning o'tkazuvchanligi oshishi, hujayra muvozanatining buzilishi bilan birga keladi. ionlari, ATP darajasining pasayishi, hayotiy funktsiyalarning buzilishi va hujayra nekrozining rivojlanishi. Gepatotsitlar sitolizining bu mexanizmi ko'pchilik o'tkir va surunkali dori-darmonli gepatit, shu jumladan steatogepatit (SH) asosida yotadi.
Immunitetdan kelib chiqadigan gepatotoksisite dorivor metabolitlarning haptenlarning xossalarini olish, gepatotsitlar oqsillari bilan bog'lanish va T hujayralarining tashqi hujayra membranalarida keyingi faollashuvi va otoantikorlarni ishlab chiqarish bilan neo-otoantigen sifatida harakat qilish qobiliyati bilan bog'liq. Ikkinchisi gepatotsitlarning hujayra membranalarida fiksatsiyalangan otoantigenlarga bog'lanadi va hosil bo'lgan immun komplekslar otoantikorga bog'liq bo'lgan sitolitik va yallig'lanish reaktsiyalarining qo'zg'atuvchisi hisoblanadi. Immunitet bilan bog'liq o'tkir gepatit kam uchraydi, lekin u ko'pincha surunkali gepatit va sirozga aylanadi. Giyohvand moddalar va ularning metabolitlari oksidlovchi stress rivojlanishi va hujayra metabolik jarayonlarini anaerob yo'lga o'tkazish bilan mitoxondrial b-oksidlanishni va / yoki nafas olish zanjirlarini inhibe qilishi mumkin. Shu bilan birga, laktik atsidoz va ortiqcha miqdordagi erkin radikallar sharoitida juda past zichlikdagi lipoproteinlar (VLDL) sintezi buziladi va hujayrada triglitseridlar (TG) to'planadi. Klinik jihatdan bemorlarda alkogolsiz yog'li jigar kasalligi (NAFLD) steatoz (jigar funktsiyasi testlari o'zgarmaydi) yoki FH (aminotransferaza darajasining oshishi, boshqa anomaliyalar mumkin) mavjudligi bilan rivojlanadi. Giyohvand moddalar va ularning metabolitlari gepatotsitga sezilarli organik zarar etkazmasdan fermentlar va transport oqsillarining funktsiyalarini buzishga qodir. Natijada, nekroz bo'lmaganda gepatotsillyar disfunktsiyaning rasmi shakllanadi. Ushbu patologiyaning o'ziga xos ko'rinishi raqobatbardosh bo'lmagan giperbilirubinemiya yoki izolyatsiyalangan kon'yugatsiyalangan giperbilirubinemiya, shuningdek, sitoxrom P450 fermentlarining induktsiyasi natijasida kelib chiqqan gamma-glutamil transpeptidaza (GGTP) darajasining oshishi, boshqa testlar mavjud bo'lmaganda. . Xolestazning hosil bo'lishi o't komponentlarini chiqarishda ishtirok etuvchi fermentlarning blokadasiga, gepatotsitning o't yo'l qutbiga, shuningdek, dori metabolitlari tomonidan intra- va ekstra-lobulyar o't yo'llarining xolangiositlariga zarar etkazishga asoslangan. Intrahepatik xolestaz darvoza yo'llarining o't yo'llarining epiteliysiga zarar etkazadigan intralobular (gepatotsellyulyar va/yoki kanalikulyar) va ekstralobulyarlarga bo'linadi. Giyohvand moddalardan kelib chiqqan xolestaz mustaqil jarayon yoki boshqa LIPP sindromlaridan biri bo'lishi mumkin. Dorilar va ularning metabolitlari bilan yulduzsimon hujayralarni tirnash xususiyati natijasida yoki gepatotsitlar nekrozi natijasida Disse bo'shliqlarida biriktiruvchi to'qima komponentlarining to'planishi va sinusoidlarning kapillyarizatsiyasi, septal fibroz va siroz hosil bo'ladi. Boshqa LIPPlar, jumladan, jigar tomirlari lezyonlari, granulomatoz gepatit va yaxshi xulqli o'smalar kam uchraydi va ularning rivojlanish mexanizmlari yaxshi tushunilmagan.
LIPP diagnostikasi, agar tarixda boshqa sabablar va birinchi navbatda virusli gepatit (gepatit A, B, C, sitomegalovirus, Epstein-Barr va boshqalar) bundan mustasno, biron bir dori yoki muqobil dori-darmonlarni qabul qilish uchun ko'rsatmalar mavjud bo'lsa, qo'yiladi. otoimmün gepatit, jigar va o't yo'llarining metabolik va xolestatik kasalliklari. Jigarning shikastlanishida dorilarning etiologik rolini tasdiqlash uchun quyidagi parametrlar hisobga olinadi:
1. Preparatni qabul qilish va gepatotoksisite rivojlanishi o'rtasidagi vaqt oralig'i 5 dan 90 kungacha (ehtimol), 90 yoki undan ko'p kun (albatta).
2. 8 kun ichida 50% ga dori olib tashlanganidan keyin buzilgan funktsiyalari pasayish tezligi (juda taklif), agar jigar fermentlarining yuqori darajalari gepatocellular uchun 30 kun ichida va xolestatik jigar zarar uchun 180 kun ichida kamayishi (ehtimol).
3. Jigar kasalliklarining boshqa sabablarini istisno qilish.
4. Dori-darmonlarni takroriy qo'llash bilan, agar bu joiz bo'lsa, shunga o'xshash jigar shikastlanishining rivojlanishi (fermentlar darajasining kamida 2 barobar ortishi).
Jigarda patologik o'zgarishlarning rivojlanishi, agar dastlabki uchta mezon yoki birinchi uchta va to'rtinchi mezonning ikkitasi mavjud bo'lsa, dori-darmonlarni qabul qilish bilan bog'liq deb hisoblanadi. LIPPning klinik ko'rinishlari odatda o'ziga xos emas va engil dispepsiyaning yo'qligi yoki mavjudligi (ko'ngil aynishi, ishtahaning yo'qolishi, qorin bo'shlig'idagi noqulaylik) bilan laboratoriya tekshiruvi natijalaridagi kichik o'zgarishlardan sariqlik bilan og'ir sitolitik va xolestatik sindromlargacha va ba'zi hollarda og'ir dispepsiyaga qadar bo'lishi mumkin. jigar etishmovchiligi bilan birga o'tkir jigar etishmovchiligining rivojlanishi, koma va o'lim. Ba'zi bemorlarda toshma, limfadenopatiya va eozinofiliya paydo bo'lishi bilan tizimli immun vositachi yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari rivojlanishi mumkin. Gepatotoksik dozaga bog'liq dorilarni qo'llashda patologik ta'sirlar ularni qo'llash boshlanganidan keyin bir necha kun yoki hafta ichida rivojlanadi va preparatning jigarga ta'sir qilish mexanizmiga bog'liq. O'z navbatida, immunitet ta'siriga ega bo'lgan dorilarni qo'llashda yashirin vaqtning davomiyligi bir necha hafta yoki oyni tashkil qiladi.
LIPP turini diagnostika qilishda muhim rol sitoliz, xolestaz, immun yallig'lanish va gepatotsellyulyar etishmovchilik sindromlarini aniqlash bilan biokimyoviy jigar testlarini baholashga tegishli. Gepatotsitlar sitolizi (jarayon faolligi) belgisi - konjugatsiyalangan fraktsiyalarning ustunligi bilan ALT, AST va umumiy bilirubin darajasining oshishi. Bunday holatda quyidagilar ajralib turadi: ALT, AST darajasining 2 me'yorga va normal sarum bilirubin darajasining oshishi bilan past faollik; o'rtacha - ALT va AST darajalari 5 me'yorgacha va normal qon zardobida bilirubin; yuqori faollik - qon zardobidagi bilirubinning ortishi yoki normal darajasi bilan ALT, AST miqdori 5 me'yordan yuqori. 30 yildan ortiq vaqt oldin H.Zimmerman dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan gepatotsellyulyar shikastlanishda sariqlikning rivojlanishi o'lim ehtimolini 10% ga oshiradigan o'ta xavfli belgi ekanligini ko'rsatdi. O'sha paytdan boshlab, "Heyning qoidasi" yoki "Hey qonuni" atamasi giyohvand moddalarni iste'mol qilganda jigarning og'ir shikastlanishining ko'rsatkichi sifatida kiritilgan bo'lib, u giyohvand moddalarni iste'mol qilishda uch baravardan ko'proq o'sish kuzatilgan vaziyatni belgilash uchun ishlatiladi. safro obstruktsiyasi (kolestaz) yoki Gilbert sindromi bo'lmasa, umumiy bilirubin darajasining ikki yoki undan ko'p oshishi bilan birgalikda ALT darajasi. Gepatotsitlar nekrozining etakchi mexanizmiga qarab, LIPPni davolash taktikasini tanlashda hisobga olinadigan sitolitik sindromning quyidagi patogenetik variantlarini ajratish tavsiya etiladi:
- xolestazsiz gepatotsitlar nekrozi va lipid peroksidatsiyasining kuchayishi natijasida kelib chiqqan otoimmün kasalliklar. Biokimyoviy markerlar: qon zardobida ALT, AST, ishqoriy fosfataza (ALP), GGTP, gamma globulinlarning normal darajasi bilan ortishi;
- intralobular xolestaz bilan gepatotsitlarning nekrozi. Biokimyoviy belgilar: ALT, AS, GGTP, ehtimol gidroksidi fosfataza darajasining oshishi, lekin ikki me'yordan ko'p emas;
- ekstralobulyar (dukkulyar) xolestaz bilan gepatotsitlarning nekrozi. Biokimyoviy belgilar: ALT, AST, GGTP va gidroksidi fosfataza darajasini ikki yoki undan ortiq marta oshirish;
- autoimmun kelib chiqadigan gepatotsitlarning nekrozi. Biokimyoviy belgilar: ALT, AST, gamma-globulinlar, aylanma immun komplekslari (CIC), immunoglobulinlar darajasining bir yarim yoki undan ko'proq oshishi.
Xolestaz sindromining biokimyoviy belgilari qon zardobida GGTP, gidroksidi fosfataza va ba'zi hollarda konjugatsiyalangan bilirubinning ustunligi bilan umumiy bilirubinning ko'payishi hisoblanadi. Intralobular xolestaz bilan GGTP darajasining izolyatsiya qilingan o'sishi (gepatotsellyulyar xolestaz) yoki gidroksidi fosfataza (kanalikulyar kolestaz) ikki baravar ko'p bo'lmagan darajadan oshmagan holda GGTP darajasining oshishi kuzatiladi. Ekstralobulyar (dukkulyar) kolestaz GGTP darajasi va ishqoriy fosfataza miqdorining oshishi bilan tavsiflanadi, bu normadan ikki yoki undan ko'p marta oshadi. Immun yallig'lanish sindromi ALT va AST darajasining oshishi bilan birga gamma-globulinlar tarkibining bir yarim baravar yoki undan ko'p, shuningdek, CEC va immunoglobulinlarning ko'payishi bilan tavsiflanadi.
Gepatotsellyulyar etishmovchilik sindromi mavjud bo'lganda, protrombin indeksining pasayishi yoki protrombin vaqtining oshishi va ko'pincha albumin darajasi kuzatiladi. Gepatotoksisitening umumiy mezonlari 1-jadvalda keltirilgan. 2-jadvalda dori vositalaridan kelib chiqqan gepatotoksisitega moyil bo'lgan omillar keltirilgan.
Toksik omilni yo'q qilish gepatotoksiklikni bartaraf etishda muhim nuqta hisoblanadi. Abstinentlik ALDning har qanday shakli uchun ustuvor va asosiy terapevtik choralardan biridir. LIPPni davolash sog'liq uchun zarur bo'lganlardan tashqari barcha dorilarni bekor qilishdan iborat. Gepatoprotektorlar gepatotoksiklik uchun patogenetik terapiya sifatida qo'llaniladi, ularni tanlash kasallikning rivojlanishining etakchi mexanizmini hisobga olgan holda amalga oshiriladi. Gepatoprotektorlar qo'llaniladigan jigarda patologik jarayonlar: gepatotsitlarning nekrozi va yog'li infiltratsiyasi, intra- va ekstralobulyar kolestaz, fibroz. ALD va LIPPni davolashda qo'llaniladigan asosiy gepatoprotektorlar: ursodeoksixol kislotasi, muhim fosfolipidlar, silimarin, gepatotsellyulyar metabolik tsikllarning tarkibiy qismlari: a-lipoik kislota, ademetionin. Gepatit faolligining yuqori darajasi, shuningdek, immunitet bilan bog'liq reaktsiyalar mavjud bo'lganda, glyukokortikosteroidlar qo'llaniladi.
Bir qator tadqiqotlar natijalariga ko'ra, dalillarga asoslangan tibbiyot nuqtai nazaridan adenosilmetionin (S-adenosil-L-metionin) gepatotoksiklikni tuzatish uchun eng samarali dorilar qatoriga kiradi. Adenosilmetionin tabiiy moddadir, metionin adenoziltransferaza fermenti ta'sirida metionin va adenozindan endogen tarzda sintezlanadi. Bu jigarda kuniga 8 g gacha bo'lgan miqdorda ishlab chiqariladigan tabiiy antioksidant va antidepressantdir. va tananing barcha to'qimalari va suyuqliklarida mavjud, eng katta kontsentratsiyada - shakllanish va iste'mol qilish joylarida, ya'ni. jigar va miyada. Jigar adenosilmetionin biosintezining pasayishi jigar surunkali shikastlanishining barcha shakllariga xosdir. Uni birinchi marta Italiyada G.L. 1952 yilda Cantoni. Adenosylmetionin birinchi marta Heptral nomi ostida Rossiya farmatsevtika bozorida paydo bo'ldi.
Ko'pgina eksperimental va klinik tadqiqotlar adenosilmetioninning (Heptral) gepatoprotektor sifatida samaradorligini isbotladi, bu shifokorlar buni yaxshi bilishadi va shuning uchun uni ushbu quvvatda qo'llashadi. Adenosilmetioninning 7 ta ta'siri mavjud: detoksifikatsiya, antioksidant, xoleretik, xolekinetik, antidepressant, neyroprotektiv, regeneratsiya. Aksariyat jigar kasalliklari ushbu ferment faolligining pasayishi bilan birga keladi, bu tabiiy ravishda adenosilmetionin ishlab chiqarish va biologik reaktsiyalar jarayonining buzilishiga olib keladi. Jigarda adenosilmetionin uchta muhim biokimyoviy jarayonda: transmetilatsiya, transsulfuratsiya va aminopropilatsiyada zaruriy tuzilish elementi sifatida ishlaydi. F. Hirata va boshqalar. gepatotsitlar membranasi funksiyasi va yaxlitligini rag'batlantirishda metillanishning ahamiyatini ko'rsatdi. Adenosilmetionin (Heptral) biologik transmetilatsiya reaktsiyalarida asosiy endogen metil guruhi donori hisoblanadi. U nuklein kislotalar va oqsillar sintezida ishtirok etadi, poliaminlar sintezida katta rol o'ynaydi va asosiy endogen gepatoprotektor bo'lgan glutation hosil bo'lishi uchun zarur bo'lgan sistein manbai hisoblanadi.
Glutation bir qator muhim funktsiyalarga ega, jumladan kislorodli erkin radikallarni neytrallash, tiosulfid almashinuvi, sisteinni saqlash va tashish, ksenobiotiklarning biotransformatsiyasida reaktiv metabolitlarni konjugatsiya qilish va neytrallash. Glutation darajasining etarli emasligi oksidlovchi stressga nisbatan sezgirlikni oshiradi. Jigar hujayralarida uning etishmovchiligi ademetionin sintetazasining inaktivatsiyasiga olib keladi, bu esa jigarda glutationning yanada kamayishiga olib keladi. Bundan tashqari, adenosilmetionin boshqa tiol birikmalari, masalan, sistein, taurin, koenzim A uchun kashshof bo'lib xizmat qiladi. Glutation bilan birga, taurin jigarni zararsizlantirish funktsiyasida muhim rol o'ynaydi. Eksperimental tadqiqotlar adenosilmetioninni (Geptral) uglerod tetraklorid, D-galaktozamin, asetaminofen, alkogol va boshqalar sabab bo'lgan jigar shikastlanishini davolashda qo'llash samaradorligini ko'rsatdi. Klinik tadkikotlarda adenosilmetionin (Geptral) dan foydalanish jigar transplantatsiyasini kechiktirish va jigarning spirtli shikastlanishi bo'lgan bemorlarda omon qolishni oshirish imkonini berdi. Bundan tashqari, Heptral homilador ayollarda rivojlanadigan intrahepatik kolestazga va surunkali alkogolsiz jigar shikastlanishiga foydali ta'sir ko'rsatadi. Aniqlanishicha, adenosilmetionin azot oksidi metabolizmiga ham ta'sir qiladi, induksiyalangan NO sintaza ishlab chiqarishni va sitokin muvozanatini pasaytirib, uni yallig'lanishga qarshi sitokinlarga o'tkazadi. Qo'shimcha ijobiy ta'sir sifatida adenosilmetioninning (Heptral) antidepressant ta'sirini qayd etish mumkin.
Adenosilmetionin (Heptral) ning biopsiya bilan tasdiqlangan jigar kasalligi bo'lgan 220 bemorni davolashda samaradorligi ikki marta ko'r, platsebo-nazorat ostida o'tkazilgan tadqiqotda isbotlangan. Qo'shilish mezonlari umumiy va konjugatsiyalangan bilirubin darajasining kamida ikki baravar oshishi va sarum ishqoriy fosfataza faolligi edi. Heptralning 1600 mg dozada samaradorligi platsebo bilan solishtirganda xolestazning klinik va laboratoriya ko'rinishlariga qarshi isbotlangan. Adenosilmetionin (Geptral) ning safro xolesterinning to'yinganlik indeksini baholashga ko'ra safroning litogenik xususiyatlarini kamaytirish qobiliyati ham isbotlangan. Randomize, ikki marta ko'r, platsebo nazorati ostida, ko'p markazli tadqiqot ham o'tkazildi, unda 2 yil davomida 1200 mg adenosilmetionin (Geptral) yoki platsebo qabul qilgan, 2 guruhga bo'lingan alkogolli sirozli 123 bemor ishtirok etdi. Asosiy guruhda o'lim va jigar transplantatsiyasiga bo'lgan ehtiyoj platsebo guruhidagi 30% ga nisbatan 16% ni tashkil etdi (p=0,077) va Child-Pugh (Child-Pugh) bo'yicha og'ir sirrozi C sinfi bo'lgan bemorlarda. darajasi 29% ga nisbatan 12% edi (p=0,025).
Bir qator tadqiqotlar adenosilmetioninning (Heptral) dori vositalaridan kelib chiqqan gepatotoksisitni davolash va oldini olishda yuqori samaradorligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, saraton kasalligini davolashda LIPPni tuzatish bo'yicha ishlar, dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan gepatotoksisiteni keltirib chiqaradigan preparatni bekor qilish asosiy kasallikni davolash samaradorligini sezilarli darajada yomonlashtirganda va natijada prognozni sezilarli darajada yomonlashtirganda alohida ahamiyatga ega. hayotdan. nomidagi Rossiya saraton ilmiy markazida o'tkazilgan mahalliy ochiq klinik va biokimyoviy tadqiqotda. N.N. Rossiya Tibbiyot fanlari akademiyasining Blokhin tomonidan dori gepatotoksisitesi natijasida gemoblastoz bilan og'rigan 44 bemor jigar hujayralari etishmovchiligi kuzatildi. Davolash rejimi adenosilmetioninni (Geptral) tomir ichiga yoki mushak ichiga 400-800 mg dozada yoki kuniga 2 marta og'iz orqali 400-800 mg ni o'z ichiga oladi. jigarning funktsional holati barqaror normallashgunga qadar. Davolash kursining davomiyligi kamida 30 kun, agar kerak bo'lsa, kurs uzaytiriladi. Gepatotoksisite uchun xavf omillari bo'lgan bemorlarga Heptral kimyoterapiyaning butun davri uchun buyurilgan. Asoratsiz gematopoezni tiklash davrida xolestaz va sitoliz sindromi belgilari (ALT, AST, ALP, GGTP, bilirubin) darajasining pasayishi, malondialdegid darajasini boshlang'ich qiymatlarga normallashtirish tendentsiyasi kuzatildi. . Bemorlarning klinik ahvoli davolanishning 8-14-kunlarida yaxshilana boshladi va uyqu ritmining normallashishi yoki kunduzgi uyquchanlikning sezilarli darajada pasayishi, xotiraning yaxshilanishi, umumiy farovonlik, astenik sindromning zaiflashishi va depressiya belgilari bilan tavsiflanadi. , va anti-dispeptik ta'sir kuchaygan. Bemorlarning 50 foizida psixometrik testlar ko'rsatkichlari normallashdi, qolgan bemorlarda esa yaxshilandi. Adenosilmetioninning (Geptral) himoya ta'siri bemorlarning ko'pchiligida jigar shikastlanishi bilan bog'liq bo'lgan poliximoterapiya protokollarida (PCT) majburiy o'zgarishlar sonini kamaytirishi mumkinligi qayd etildi.
Olingan ta'sir ushbu mualliflar jamoasiga Heptral dozasini tomir ichiga yoki mushak ichiga yoki og'iz orqali 800/1200-1600 mg sutkalik dozada 800-1600 mg gacha oshirgan 60 bemordan iborat guruhda tadqiqotni davom ettirishga imkon berdi. Adenosilmetionin (Geptral) qo'llanilishi azot oksidi, superoksid dismutaza, malondialdegid darajasining pasayishi va glutation va glutation-S-transferaza qiymatlarining oshishi bilan redoks holatini normallashtirishga yordam berdi. Ushbu fonda sitoliz va kolestaz belgilari darajasining sezilarli darajada pasayishi qayd etildi. nomidagi Rossiya onkologik tadqiqotlar markazi davlat muassasasida Heptralning saraton kasalliklarida gepatotoksisitning oldini olish va davolash samaradorligini o'rganishni davom ettirmoqda. N.N. Blokhin nomidagi Rossiya Tibbiyot fanlari akademiyasi kimyoviy terapiya natijasida kelib chiqqan gepatotoksiklikni davolashda turli xil xavfli o'smalar va normal boshlang'ich transaminaza darajasi bo'lgan 19 nafar bemordan iborat guruhda preparatni qo'llash bo'yicha klinik kuzatuv o'tkazdi. Geptralni kuniga 2 marta 400 mg dozada qo'llash. 4 hafta ichida. PCT fonida I darajali gepatotoksikligi bo'lgan bemorlarda 83,3% bemorlarda PCT rejimlarini o'zgartirmasdan sitolizning namoyon bo'lishini butunlay yo'q qilishga imkon berdi. Terapiya kursini yana 2 haftaga uzaytirish. ushbu guruhdagi bemorlarning 100 foizida sarum transaminazalarining normallashishini ta'minladi. Geptralni kuniga 2 marta 400 mg dozada qo'llash. Gepatotoksisitning II bosqichi bo'lgan bemorlarda ALT va AST darajasini barqarorlashtirdi, bu guruhdagi transaminazalar darajasini pastki chegarada ushlab turdi. Bu bemorlarga PCTni to'liq va jadval asosida olish imkonini berdi. Gepatotoksisitning II bosqichi bo'lgan bemorlarda sarum transaminazalarini normallashtirish uchun Heptral bilan davolash kursi 2-4 oygacha uzaytirildi. PCT rejimidan og'ishlarsiz. Geptral og'iz orqali qabul qilinganda, kuniga 2 marta 400 mg. salbiy reaktsiyalarni keltirib chiqarmadi va bemorlar tomonidan yaxshi muhosaba qilindi. Shunday qilib, Heptral sitostatik PCT paytida paydo bo'lgan gepatotoksisiteni davolashda qo'shimcha terapiya sifatida tavsiya etilgan.
Italiyalik tadqiqotchilar tomonidan saraton bilan kasallangan bemorlarda dori-darmonlarning gepatotoksisitesini oldini olish va tuzatish bo'yicha olib borilgan bir qator tadqiqotlar ham dalillarga asoslangan. D. Santini va boshqalar. 2003 yilda keksa bemorlarning onkologik populyatsiyasi o'rtasida o'tkazilgan ochiq tadqiqot natijalarini e'lon qildi (o'rtacha yoshi 63 yosh). Tadqiqotda PCT tufayli birinchi marta rivojlangan malign o'smalari va gepatotoksisitesi bo'lgan bemorlar; Gepatotoksiklik mezoni sifatida transaminazalarning 2,5-4 me'yorga ko'tarilishi ko'rib chiqildi. Bemorlarga adenosilmetionin kuniga 2 marta 400 mg dozada buyurilgan. kemoterapi kurslari davomida va oralig'ida. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, metastatik jigar kasalligi mavjudligi yoki yo'qligidan qat'i nazar, bemorlarning har birida transaminazalar va xolestaz fermentlari faolligi 30% dan ko'proqqa pasaygan. Davolash natijasida faqat bitta bemor kimyoterapiya dozasini kamaytirishni talab qildi va faqat uchta bemor keyingi kurslarni kechiktirishni talab qildi. Ammo davolanish vaqtida adenosilmetioninning nojo'ya ta'siri qayd etilmagan. Himoya ta'siri keyingi kimyoterapiya kurslari davomida saqlanib qoldi, bu transaminaza darajasining oshishi tufayli kimyoterapiya dorilarining kursini o'zgartirish yoki dozasini kamaytirishni sezilarli darajada kamaytirdi.
Boshqa tasodifiy, nazorat ostida, ikki marta ko'r-ko'rona tadqiqotda S. Nei va boshqalar. immunosupressant siklosporin tomonidan qo'zg'atilgan dori-darmonli gepatitning oldini olish uchun Heptralning samaradorligini baholadi. Tadqiqot ikki teng guruhga bo'lingan og'ir ekssudativ psoriazli bemorlarni o'z ichiga oldi. Birinchi guruh bemorlari siklosporin bilan asosiy davolanishga qo'shimcha ravishda kuniga 1 marta 400 mg dozada adenosilmetionin (Geptral) oldilar; Ikkinchi (nazorat) guruhidagi bemorlar metabolik terapiya olmaganlar. Tadqiqot davomida nazorat guruhidagi bemorlarning yarmida transaminazalar va gidroksidi fosfatazalarning ko'payishi kuzatildi, asosiy guruhdagi bemorlarda esa hech qanday holatda jigar fermentlarining ko'payishi kuzatilmadi, bu ularga davolanish kursini muvaffaqiyatli yakunlash imkonini berdi. siklosporin bilan.
2011 yilda FOLFOX (ftorurasil + kaltsiy folinat + oksaliplatin) bilan adjuvant terapiya olgan kolorektal saraton bilan og'rigan 105 bemorda gepatotoksisitning oldini olishda adenosilmetioninning rolini retrospektiv o'rganish natijalari e'lon qilindi. Bemorlar 2 guruhga randomize qilingan: taqqoslash guruhida ular faqat PCT ni qabul qilishdi; asosiy guruhda 60 nafar bemor, shuningdek, kimyoterapiyaning butun kursi davomida kuniga 2 marta 400 mg adenosilmetionin (Geptral) olgan. tomir ichiga yuborish. Gepatotoksisite adenosilmetionin (Heptral) olgan guruhda sezilarli darajada va sezilarli darajada kamroq qayd etilgan va uning zo'ravonligi taqqoslash guruhiga qaraganda ancha past edi. Shunga ko'ra, birinchi guruhda kursni o'zgartirish, dozani kamaytirish yoki davolanishni to'xtatish bemorlarning 71 foizida sodir bo'lgan, adenosilmetionin (Geptral) qabul qilgan guruhda davolash protokolining buzilishi faqat 14 foiz hollarda qayd etilgan. Adenosilmetionin (Geptral) bilan davolash oxirida AST va ALT, GGTP va umumiy bilirubin kabi sitoliz va kolestaz belgilarining sezilarli darajada pasayishi aniqlandi. ALP va LDH darajalari ham pasayish tendentsiyasiga ega.
Shunga o'xshash tadqiqot dizayni metastatik yo'g'on ichak saratoni bilan kasallangan 78 bemorni kuzatish uchun ishlatilgan. Bemorlar 2 guruhga randomize qilingan: 46 bemor 3 hafta davomida bevasizumab + XELOX rejimini (oksaliplatin + kapesitabin) olgan va 32 bemorga antitumor davolashdan tashqari kuniga 2 marta 400 mg adenosilmetionin (Geptral) tomir ichiga yuborilgan. Ikkinchi guruhdagi ALPdan tashqari barcha gepatotoksiklik belgilarining medianlari birinchisiga qaraganda ancha past edi. Mualliflarning tadqiqotida bo'lgani kabi, gepatotoksisite adenosilmetionin (Heptral) olgan guruhda sezilarli darajada kamroq qayd etilgan va uning zo'ravonligi taqqoslash guruhiga qaraganda ancha past edi. Birinchi guruhda kursni qayta rejalashtirish, dozani kamaytirish yoki kimyoterapiyani bekor qilish ko'rinishidagi davolash protokolidagi o'zgarishlar barcha 100% bemorlarda, ikkinchi guruhdagi 37,5% da qayd etilgan.
Geptralning samaradorligi ko'krak bezi saratonini (BC) kombinatsiyalangan va kompleks davolash modelidan foydalangan holda mahalliy retrospektiv ko'p markazli vaziyatni nazorat qilish tadqiqotida ham ko'rsatildi. 1993 yildan 2003 yilgacha Moskva va Samaradagi 4 ta klinikada ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlarning 4200 dan ortiq arxiv ishi va 2900 ambulator yozuvlari tahlili o'tkazildi.Tadqiqotga sut bezining tibbiy va iqtisodiy standartlariga muvofiq davolangan/konsultatsiya qilingan 1643 bemor ishtirok etdi. saraton. Hammasi bo'lib, 439 (26,7%) bemorda majburiy tashriflar paytida Milliy Amerika saraton instituti mezonlariga muvofiq o'tkir gepatotoksiklik aniqlandi. Ushbu bemorlarning faqat 158 ​​nafarida (36,0%) muntazam tekshiruvlar vaqtida aniqlangan gepatotoksisite tufayli uni tuzatish choralari ko'rilgan. Olingan ma'lumotlar saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlarda PCT paytida dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan gepatotoksisitning yuqori darajasi borligi haqida xulosa chiqarishga imkon berdi, bu esa hepatoprotektorlarni tuzatuvchi retseptni talab qiladi. Tadqiqot davomida ushbu bemorlar uchun Heptraldan foydalanishning yuqori samaradorligini ko'rsatadigan katta dalillar bazasi olindi. Gepatotoksisite uchun xavf omillari bo'lgan bemorlarga preparatni buyurishning maqsadga muvofiqligi tasdiqlangan. Mualliflar eng samarali Heptralni ikki bosqichli qo'llash ekanligini aniqladilar: birinchi navbatda, tomir ichiga yuborish, so'ngra uzoq muddatli og'iz orqali yuborishga o'tish.
Ma'lumki, ALDda fosfatidiletanolamin metiltransferaza faolligi pasayadi. Odatda fosfatidilxolin fosfatidiletanolamindan adenosilmetionin ishtirokida metillanish natijasida hosil bo'ladi. Bundan tashqari, ALD bilan og'rigan bemorlarda jigarda adenosilmetionin miqdori steatoz bosqichida allaqachon kamayadi, S-adenosilmetionin sintetaza faolligi esa normal bo'lib qoladi. Adenosilmetioninning kamayishi oksidlovchi stress ko'rsatkichlari bilan bog'liq, masalan, 4-HNE (toksik aldegidlardan biri) darajasining oshishi va mitoxondriyal shikastlanish bilan bog'liq bo'lgan glutation darajasining pasayishi. Organizmda metioninning ATP va S-adenosilmetionin sintetaza fermenti ishtirokida homosistein va antioksidantlar sistein va glutationga aylanishi jarayonida adenosilmetionin hosil bo'ladi. Ushbu ta'sirlar natijasida gepatotsitlardan erkin radikallar va boshqa zaharli metabolitlarni yo'q qilish ortadi. Boshqa tomondan, lipopolisaxaridlarning ichak devori orqali translokatsiyasi gipertenziya patogenezida muhim rol o'ynaydi. Lipopolisakkaridlarni bog'laydigan oqsil bilan kompleksda lipopolisaxarid Kupffer hujayra membranasidagi CD14 bilan o'zaro ta'sir qiladi.
Eksperimental va klinik tadqiqotlar natijalari asosida mashhur J.M. tadqiqoti ishlab chiqilgan. Mato 24 oy davomida ikki marta ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat qilinadigan, ko'p markazli tadqiqotda alkogolli sirozli 123 bemorda adenosilmetionin (1,2 g / kun) bilan davolash samaradorligini baholash uchun. Bemorlarning 84 foizida tashxis gistologik jihatdan tasdiqlangan. Sirozning og'irligini baholashda 75 bemor Child-Pugh sinfiga, 40 nafari B sinfiga va 8 nafari C sinfiga tayinlandi. Davolashning samaradorligi omon qolish darajasi yoki 2 yildan kamroq muddatga jigar transplantatsiyasi asosida baholandi. Tadqiqot oxirida umumiy o'lim darajasi adenosilmetionin guruhida 16% va platsebo guruhida 30% ni tashkil etdi, ammo farq statistik jihatdan ahamiyatli emas edi. Sirozi rivojlangan bemorlar (C klassi) adenosilmetioninni qabul qiluvchi guruhdan chiqarib tashlanganda, adenosilmetionin bilan davolanganlarga nisbatan platsebo guruhida "umumiy o'lim - jigar transplantatsiyasi" ko'rsatkichi sezilarli darajada yuqori bo'ldi (p = 0,046). Ushbu natijalar adenosilmetionindan uzoq muddatli foydalanish alkogolli sirozli bemorlarda, ayniqsa kompensatsiyalangan va subkompensatsiyalangan bosqichlarda omon qolishni yaxshilashi yoki jigar transplantatsiyasi vaqtini uzaytirishi mumkinligini tasdiqlaydi. Shunday qilib, ALD bo'lgan bemorlarda ademetioninni qo'llash endogen adenosilmetionin va glutation darajasining pasayishiga yo'l qo'ymaslik orqali jigar shikastlanishini kamaytiradi. Kompensatsiyalangan va subkompensatsiyalangan sirrozi va ALD ning engil shakllari bo'lgan bemorlarga adenosilmetioninni buyurish maqbuldir.
Davolash uzoq vaqt davomida tavsiya etiladi - bir necha oydan bir yilgacha yoki undan ko'proq. Uzoq muddatli foydalanish bilan adenosilmetionin ALD bilan og'rigan bemorlarning hayot prognozini yaxshilaydi. Klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, Geptralni ALDni davolashda qo'llash jigar to'qimalarida glutation darajasini oshiradi, shuningdek, ushbu bemorlarning (ayniqsa kasallikning og'ir shakllarida) omon qolishiga ijobiy ta'sir qiladi. A va B toifali alkogolli sirrozi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh tasnifiga ko'ra) Heptralni qo'llash o'limning 29 dan 12% gacha pasayishiga olib keladi.
Engil va o'rta darajadagi gipertenziya uchun terapevtik taktikalar quyidagicha aniqlandi. Engil va o'rta darajadagi gipertenziya va DF bilan og'rigan bemorlar<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Heptraldan foydalanishning muhim jihati uning antidepressant ta'siridir, chunki hissiy muammolar umumiy ruhiy tushkunlik va affektiv buzilish belgilari bilan deyarli har bir spirtli ichimliklarni suiiste'mol qiluvchi bemorda paydo bo'ladi. Depressiya spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilishning kuchayishiga olib kelishi mumkin, bu esa yomon tsiklni keltirib chiqaradi. Depressiya ko'pincha PCT va boshqa bir qator uzoq muddatli dori-darmonlarni qo'llashni talab qiladigan kasalliklarga hamroh bo'ladi, bu ham asosiy kasallik bilan, ham ba'zi dorilarning yon ta'siri bilan bog'liq. Jahon sog'liqni saqlash tashkilotining statistik ma'lumotlariga ko'ra, dunyo aholisining 4-5 foizi depressiyadan aziyat chekadi, katta depressiv epizodni rivojlanish xavfi esa 15-20 foizni tashkil qiladi. Turli mualliflarning fikriga ko'ra, ovqat hazm qilish tizimining surunkali kasalliklarining 60 dan 85 foizigacha turli darajadagi hissiy buzilishlar bilan birga keladi. Ko'rib chiqilayotgan bemorlar guruhida depressiya tuzilishida niqoblangan (somatizatsiyalangan) depressiya alohida o'rin tutadi, uning klinik ko'rinishida somatik alomatlar birinchi o'ringa chiqadi va psixopatologik ko'rinishlar soyada qoladi, ya'ni depressiv ta'sir. turli tana sezgilari orqasida yashiringan. Depressiv holatlar - aniq va niqoblangan - gastroenterologiyada keng tarqalgan bo'lib, bu erda ularning funktsional oshqozon-ichak patologiyasi va surunkali diffuz jigar kasalliklari bilan tez-tez kombinatsiyasi davolanishni sezilarli darajada murakkablashtiradi va bemorlarning hayot sifatini pasaytiradi. Depressiyani davolashning asosi antidepressantlardan foydalanishning etarli davomiyligidir.
Bunday holda, antidepressantlarning o'zi gepatotoksik ta'sirga ega bo'lishi mumkin. Ushbu ta'sirning og'irligiga ko'ra, dorilarni uch guruhga bo'lish mumkin: past gepatotoksiklik xavfi bilan (paroksetin, sitalopram, mianserin, tianeptin - bu dorilar jigarning og'ir patologiyasi bilan birga keladigan bemorlarga normal dozalarda buyurilishi mumkin); o'rtacha xavf bilan (amitriptilin, trazodon, fluoksetin, moklobemid - ular og'ir jigar patologiyasi bo'lgan bemorlarga kamaytirilgan sutkalik dozalarda buyurilishi mumkin); gepatotoksisite xavfi yuqori bo'lgan (sertralin).
Heptral gepatoprotektorning xususiyatlarini birlashtiradi va aniq antidepressant ta'sirga ega; bundan tashqari, u atipik ogohlantiruvchi antidepressant hisoblanadi. Adenosilmetioninning (Heptral) antidepressant faolligi 20 yildan ortiq vaqtdan beri ma'lum, ammo bu birikmaning antidepressant ta'sirining mexanizmini tushuntiruvchi umumiy tushuncha hali ishlab chiqilmagan. Shubhasiz, bugungi kunda ma'lum bo'lgan barcha kimyoviy guruhlarning antidepressantlarining ta'sir mexanizmidan farq qiladi. Adenosilmetionin (Heptral) odatda atipik antidepressant sifatida tasniflanadi va uning neyrofarmakologik xususiyatlari neyrotransmitterlarning shakllanishini rag'batlantirish bilan bog'liq.
Adenosilmetioninning depressiya uchun samaradorligini tasdiqlovchi birinchi kuzatishlar 1970-yillarda nashr etilgan. Klinik tadqiqotlar Germaniya, Italiya, Buyuk Britaniya va AQShda o'tkazildi. Natijalar vena ichiga yoki mushak ichiga yuborilganda Heptral platseboga qaraganda ancha samarali ekanligini tasdiqladi. Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, adenosilmetioninni og'iz orqali yuborish uchun sutkalik 1600 mg dozada depressiya bilan og'rigan bemorlarda samarali bo'ladi. Hozirgi vaqtda Heptral psixiatriya amaliyotida depressiya, alkogolizm, giyohvandlik va affektiv kasalliklarni davolash uchun antidepressant sifatida qo'llaniladi.
Turli darajadagi depressiya bilan og'rigan 498 bemorni qamrab olgan 19 ta qiyosiy klinik tadqiqotlar natijalarining meta-tahlili Heptral terapiyasining platsebo (38-60%) bilan solishtirganda statistik jihatdan muhim ustunligini tasdiqladi. Geptral amitriptilinga chidamli takroriy endogen va nevrotik depressiyalarda platsebodan ko'ra statistik jihatdan sezilarli darajada samaraliroq bo'lib, ikkinchisidan relapslarni to'xtatish qobiliyati va nojo'ya ta'sirlarning yo'qligi bilan farq qiladi. Deyarli barcha tadqiqotchilar Heptralning antidepressant ta'sirining (mos ravishda 1 va 2 haftalar) an'anaviy antidepressantlarga nisbatan tezroq rivojlanishi va barqarorlashuvini qayd etdilar, ayniqsa parenteral yuborilganda.
Depressiya bilan og'rigan 195 bemorda o'tkazilgan ochiq ko'p markazli klinik tadkikotda preparatni kuniga 400 mg dozada parenteral yuborishdan 7-15 kun o'tgach remissiya kuzatildi. Terapiyaning eng aniq ijobiy ta'siri somatlashtirilgan depressiyada namoyon bo'ldi. Yaxshilanishning klinik belgilari 2-haftadan boshlab qayd etildi. davolash, bu somatizatsiya buzilishlarining kamayishi va gipotimiyaning o'zi bilan ifodalangan. Subyektiv ravishda, Heptralning ta'siri mushaklarning ohangini normallashtirish, faollikni oshirish, jismoniy faoliyatga chidamlilikni oshirish va zavqlanish qobiliyatini tiklash bilan tavsiflanadi. Preparat psixotik bo'lmagan depressiyani, xususan, astenik depressiyani davolashda foydalanish uchun tavsiya etiladi. Shuning uchun adenosilmetionin (Heptral), ayniqsa uning somatotrop ta'sirini hisobga olgan holda, umumiy tibbiy amaliyotda foydalanish uchun afzal qilingan dorilardan biridir. Preparat 400-1600 mg sutkalik dozalarda depressiyani davolash uchun tavsiya etiladi, ammo ba'zi hollarda antidepressant ta'sirga erishish uchun 3000 mg dan ortiq sutkalik doza talab qilinadi. Antidepressant xususiyatlari Heptralga alkogolga qaramlikdan aziyat chekadigan, disforik holatlar va psixoaktiv moddalarni olib tashlash alomatlarini murakkablashtiradigan boshqa affektiv kasalliklar bilan bog'liq bo'lgan odamlarda alohida ahamiyatga ega.
Shunday qilib, gepatotoksiklik muammosi juda dolzarb. Ushbu patologiyani davolashning asosiy usuli - gepatotoksik vositalarni yo'q qilish. Jigarning tuzilishi va funktsiyalarini tezda tiklash uchun gepatoprotektiv vositalar qo'llaniladi, ularni tanlash rivojlanishning asosiy patogenetik mexanizmlarini va jigardagi morfologik o'zgarishlarning tabiatini hisobga olishga asoslangan. Ko'p hollarda shifokor dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan jigar shikastlanishiga olib kelgan asosiy preparatni to'xtatishning mumkin emasligi muammosiga duch keladi. Geptral har qanday etiologiyaning gepatotoksisitesini davolashda qo'shimcha terapiya sifatida tavsiya etilishi mumkin.

Adabiyot
1. Abdurahmonov D.T., Moiseev S.V. Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi // Farmateka. - 2011.- No 17.- B. 67-73.
2. Bueverov A.O. Oksidlanish stressi va uning jigar shikastlanishidagi roli // Ros. jurnali gastroenterol. gepatol. koloproktol. - 2002. - T. 12, No 4. - B. 21-25.
3. Bueverov A.O., Maevskaya M.V., Ivashkin V.T. Alkogolli jigar kasalligi. - RMZH.- 2001. - T. 9, No 2. - B. 61-64.
4. Bueverov A.O. Ademetionin: biologik funktsiyalar va terapevtik ta'sir // Klin. gastroenterol, gepatolning istiqbollari. - 2001.-№3.
5. Butorova L.I., Kalinin A.V., Loginov A.F. Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi. O'quv va uslubiy qo'llanma. - M.: Ilg'or tibbiy tadqiqotlar instituti. nomidagi NMHC Federal davlat muassasasi. N.I. Pirogov", 2010. - 64 p.
6. Vybornykh D.E., Kikta S.V. Gastroenterologik amaliyotda depressiyani davolash // Klin. gastroenterolning istiqbollari., gepatol.- 2010.- No 6.- P. 21-28.
7. Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V. Alkogolli-virusli jigar kasalliklari. - M.: Littera, 2007. - B. 85-118.
8. Ignatova T.M. Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi // Klin. farmakologiya va terapiya (adj. Gepatologiya forumi). - 2008.- No 2. - B. 2-8.
9. Ilchenko L.Yu., Vinnitskaya E.V. Surunkali jigar kasalliklarida metabolizm va Geptralni qo'llash yo'llari // Tajriba. va xanjar. gastroenterologiya. - 2002. - No 2. - B. 62-65.
10. Kazyulin A.N. va boshqalar.. Onkologik kasalliklarning o'smaga qarshi kimyoterapiyasi paytida dori gepatotoksisitesi va uni tuzatish imkoniyati // Farmateka. - 2012. - No 8.- B. 1-7.
11. Kovtun A.V. va boshqalar Dori-darmonlar bilan bog'liq jigar shikastlanishi. Tashxis va davolash // Davolovchi shifokor. Gastroenterologiya. - 2011. - No 2. - B. 2-7.
12. Larionova V. B. va boshqalar. Gematologik saraton kasalliklari uchun kimyoterapiya paytida jigar metabolik kasalliklarini tuzatish imkoniyatlari // Klin. gastroenterologiya, gepatologiya istiqbollari. - 2008. - No 5. - B. 1-7.
13. Larionova V.B., Gorozhanskaya E.G. Gemoblastozlarda geptraldan foydalanish istiqbollari // Farmateka. - 2012. - No 20 (253).- “Onkologiya” maxsus soni.
14. Minushkin O.N. Jigar kasalliklarini davolashda ba'zi gepatoprotektorlar // Davolovchi shifokor. - 2008 yil.- 3-son.
15. Moiseev S.V. Dorilarning gepatotoksisitesi // Klin. farmakologiya va terapiya. - 2005. - T. 14, No 1. - B. 10-14.
16. Podimova S.D. Ademetionin: farmakologik ta'siri va preparatning klinik qo'llanilishi // Ko'krak saratoni. - 2010.- T.18, No 13.- B. 800-804.
17. Sivolap Yu.P. Dori-darmonlarni davolash amaliyotida gepatoprotektorlar // Nevrologiya va psixiatriya jurnali. - 2012. - 2-son, 5-son. - B. 49-50.
18. Snegovoi A.V., Manzyuk L.V. Geptralning sitostatik kimyoterapiya natijasida kelib chiqqan jigar toksikligini davolashda samaradorligi // Farmateka. - 2010.- No 6.- B. 1-5.
19. Toporkov A.S. Jigarning toksik va alkogolli shikastlanishini tashxislash va davolash algoritmi // RMZh.- 2004.- T.12, No 7 (207). - B. 445-446.
20. Xobeish M.M. Psoriazni davolashda geptral // Dermatologiya va venerologiya byulleteni. - 2009 yil.- 3-son.
21. Sherlock S., Dooley J. Jigar va o't yo'llari kasalliklari: Amaliyot. qo'l: Per. ingliz tilidan / Ed. Z.T.Aprosina, N.A.Muxina. -M: Geotar Medicine, 1999.- S. 864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Dori-induktsiyali jigar kasalliklarida natijalar va prognostik belgilar // Gepatologiya. 2005. jild. 42. B. 481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. va boshqalar. Inson jigari sirrozida S-adenosil-L-metionin sintetazasining yuqori molekulyar og'irlikdagi shaklini o'ziga xos yo'qotish // Gepatol. 1988. jild. 8. B. 1530-1534 yillar.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovskiy H.L. va boshqalar. DILIN o'quv guruhi uchun. Qo'shma Shtatlarda giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishini istiqbolli o'rganishning sabablari, klinik xususiyatlari va natijalari // Gastroenterologiya. 2008. jild. 135. P. 1924-1934 yillar.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Surunkali alkogolizmdan inson jigar biopsiyalarida gistologik o'zgarishlar // Acta Pathol. Mikrobiol. Skandi. A. 1972. jild. 80. B. 557-565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Uilyams R., Tredger J.M. S-adenosilmetionin va N-asetilsistein izolyatsiya qilingan perfuziyalangan kalamush jigarida ketma-ket sovuq va issiq ishemiyadan shikastlanishni kamaytiradigan dalillar // Transplantatsiya. 1994. jild. 57. B. 1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. va boshqalar. Kimyoterapiyaning gepatotoksisitesi // Semin. Onkol. 2006. jild. 33(1). B. 50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Oral S-adenosilmetionin intrahepatik kolestazni simptomatik davolashda. Ikki marta ko'r, platsebo-nazorat ostidagi tadqiqot // Gastroenterol. 1990. jild. 99(1). B. 211-215.
29. Frezza M., Terpin M. Xolestatik kasalliklarni davolashda S-adenosil-L-metionindan foydalanish. Klinik sinovlarning meta-tahlili // Drug Invest. 1992. jild. 4(4). B. 101-108.
30. Giudici G.A., Le Grazie S., Di Padova C. Xolestatik jigar kasalliklarini davolashda ademetionin (SAMe) dan foydalanish: klinik sinovlarning meta-tahlili / Mato J.M., Liber C., Kaplowitz N., Kabalero A. , ed. Metionin metabolizmi: molekulyar mexanizm va klinik ta'siri. - Madrid CSIC Press, 1992. S. 67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Fosfatidiletanolaminni fosfatidilkolinga aylantirishda ikkita metiltransferazalarning identifikatsiyasi va xususiyatlari // Proc. Natl. akad. Ilmiy AQSh. 1978. jild. 75. B. 1718-1721 yillar.
32. Ibanez L., Peres E., Vidal X., Laport J.R. Yuqumli, obstruktiv yoki metabolik kasalliklar bilan bog'liq bo'lmagan o'tkir jiddiy jigar kasalliklarini istiqbolli kuzatish: epidemiologik va klinik xususiyatlar va giyohvand moddalarga ta'sir qilish // J. Gepatol. 2002. jild. 37. B. 592-600.
33. Kim V., Biggins S., Kremers V. va boshqalar. Jigar transplantatsiyasini kutish ro'yxatidagi bemorlar orasida giponatremiya va o'lim // NEJM. 2008. jild. 359, No 10. P. 1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger V. Ksenobiotiklarning jigar glutation tizimiga ta'siri // Exp. Patol. 1990. jild. 38. B.145-164.
35. Liber Ch. Alkogolli jigar kasalligi: yangi davolashga olib keladigan patogenezdagi yangi alomatlar // J. Gepatol. 2000. jild. 32 (1-ilova). B. 113-128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alkogolli gepatit // N. Engl. J. Med. 2009. jild. 360. P. 2758-2769.
37. Mato J.M., Camara J., Fernandes de Paz J. va boshqalar. Alkogolli jigar sirrozida S-Adenosylmetionin: randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostida, ikki ko'r, ko'p markazli klinik sinov // J. Gepatol. 1999. jild. 30. B. 1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. Depressiyani davolashda S-adenosil-L-metioninning roli: dalillarni ko'rib chiqish // Am. J. Klin. Nutr. 2002. jild. 76, No 5. P. 1158-1161.
39. Mendenxall C.L. Alkogolli jigar steatozda dietaga qo'shimcha sifatida anabolik steroid terapiyasi // Am. J.Dig. Dis. 1968. jild. 13. B. 783-791.
40. Mendenxall C.L. Alkogolli gepatit // Klin. Gastroenterol. 1981. jild. 10. B. 417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. Alkogolli jigar kasalliklari uchun S-adenosil-L-metionin // Cochrane ma'lumotlar bazasi tizimi. Rev. 2006. jild. 19, № 2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M., Falk W.E. va boshqalar. Og'zaki S-adenosil-l-metioninning antidepressant salohiyati // Acta Psychiatr. Skandi. 1990. jild. 81, N 5. P. 432-436.
43.O`Shea R.S., Dasarati S., Makkallo A.J. va boshqalar. Alkogolli jigar kasalligi. AASLD amaliyot bo'yicha ko'rsatmalar // Gepatol. 2010. jild. 51, N 1. P. 307-328.
44.Russo M.V., Galanko J.A., Shrestha R. va boshqalar. Qo'shma Shtatlarda giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishidan o'tkir jigar etishmovchiligi uchun jigar transplantatsiyasi // Jigar transplantatsiyasi. 2004. jild. 10. B. 1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. va boshqalar. Kimyoterapiya natijasida kelib chiqqan jigar shikastlanishini davolashda 5-adenosilmetionin (geptral) // Farmateka. - 2007. Onkologiya ASCO. - B. 1-5.
46. ​​Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. va boshqalar. Spirtli ichimliklarni iste'mol qilish va alkogolli jigar kasalligi: etanol ta'sirining chegara darajasining dalillari // Spirtli ichimliklar. Klin. Exp. Res. 1993. jild. 17. B. 1112-1117.
47. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. va boshqalar. Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishlari: frantsuz populyatsiyasiga asoslangan tadqiqot // Gepatol. 2002. jild. 36. B. 451-455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. va boshqalar. Erkaklarda spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va alkogolli jigar shikastlanishini tsirroz rivojlanishining bashorat qiluvchi omillari sifatida istiqbolli baholash // Lancet. 1984. jild. 2. 241-244-betlar.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. va boshqalar. S-adenosil metioninning FOLFOX tomonidan qo'zg'atilgan jigar toksikligini oldini olishdagi roli: adjuvant FOLFOX rejimi bilan davolangan rezektsiya qilingan kolorektal saraton bilan kasallangan bemorlarda retrospektiv tahlil // Exp. Fikr. Dori Saf. 2011. jild. 10(3). B. 345-349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. S-adenosilmetioninning oksaliplatin tomonidan qo'zg'atilgan jigar toksikligini oldini olishdagi roli: bevacizumab va oksaliplatin asosidagi rejim bilan davolangan metastatik kolorektal saraton bemorlarida retrospektiv tahlil // Supp. Saraton kasalligini davolash. 2012. jild. 20(1). B. 135-139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Yangi boshlangan sariqlikning etiologiyasi: Qo'shma Shtatlardagi o'ziga xos dori-darmonli jigar shikastlanishi qanchalik tez-tez sodir bo'ladi // Am. J. Gastroenterol. 2007. jild. 102. B. 558-562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J. // Clin. Gastroenterol. va gepatol. Elsevi, 2005. 1191 b.

Bugungi kunda kuchli gepatotoksisitega ega bo'lgan bir necha ming dori ma'lum. Potentsial hopatotoksiklik har qanday dori bilan, hatto terapevtik dozalarda qo'llanilganda ham mumkin, klinik kursi va prognozi ko'pincha oldindan aytib bo'lmaydi. Dorining gepatotoksikligi ba'zan uni klinik amaliyotda qo'llash boshlanganidan keyin ko'p yillar o'tgach aniqlanadi (masalan, aspirinning gepatotoksik ta'siri 100 yildan keyin, papaverin - 40 yoshdan keyin, amiodaron - 25 yildan keyin aniqlangan).

Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi zamonaviy gepatologiyaning eng jiddiy muammolaridan biridir. Sariqlik bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarning 2-5 foizida jigarning giyohvand moddalar bilan bog'liq shikastlanishi oxir-oqibat aniqlanadi, 40 yoshdan oshgan odamlarda fulminant jigar etishmovchiligi holatlarining 15 dan 30 foizigacha va o'tkir gepatitning taxminan 40 foizida. dori-darmonlarni qabul qilish.

Shifokor uchun jigarning dori vositasida shikastlanishi murakkab klinik muammodir, chunki klinik va morfologik variantlar oralig'i juda keng, tashxis istisno qilish yo'li bilan belgilanadi va terapiyaning aniq tamoyillari ishlab chiqilmagan, bundan mustasno. gumon qilingan dori-darmonlarni qabul qilishni to'xtatish.

Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishining tarqalishi haqida aniq ma'lumotlar yo'q. Dori vositalarining gepatotoksik ta'sirining spektri sezilarli kenglik bilan tavsiflanadi: preparatni qo'llash davom ettirilgan taqdirda ham o'z-o'zidan yo'qolishi mumkin bo'lgan subklinik shakllardan fulminant gepatit rivojlanishigacha.

Ehtimol, faqat paratsetamol jigarga majburiy to'g'ridan-to'g'ri gepatotoksik ta'sir ko'rsatadi, uning nazoratsiz qo'llanilishi har doim jigarning shikastlanishi bilan birga keladi, agar preparatning toksik dozasi oshib ketgan bo'lsa (o'rtacha 10-15 g). Bolalarda, shuningdek, spirtli ichimliklarni suiiste'mol qiladigan kattalarda, jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarda, paratsetamolning gepatotoksisitesi hatto preparatning terapevtik dozalarini qo'llashda ham paydo bo'lishi mumkin.

Boshqa dorilarning gepatotoksikligining mumkin bo'lgan namoyon bo'lishi, birinchi navbatda, ayrim dorilarning biotransformatsiyasida ishtirok etadigan hujayra ichidagi tizimlarning individual xususiyatlari bilan bog'liq.

Og'iz orqali yuborilganda, dorilar ichakdan qonga so'riladi va portal vena tizimi orqali jigarga kiradi, ular asosan birinchi o'tish paytida biotransformatsiyalanadi. Bunday holda, hosil bo'lgan metabolitlar ko'pincha dorilarning o'ziga qaraganda ko'proq gepatotoksikdir. Birinchi o'tish paytida jigarda metabolizmga uchragan dorilarni portal vena tizimini chetlab o'tish tavsiya etiladi (parenteral, sublingual).

Dori vositalarining metabolizmi

Dori vositalarining metabolizmi ikki bosqichda sodir bo'ladi. Birinchi faza asosan monooksidazalar, sitoxrom C reduktaza va bir nechta sitoxrom P-450 izoenzimlari bilan ifodalangan gepatotsitning silliq endoplazmatik retikulumida lokalizatsiya qilingan tizim orqali ko'pchilik dorilarning metabolizmini ta'minlaydi. P-450 sitoxromining 50 dan ortiq izoenzimlari mavjud bo'lib, ulardan 6 tasi ma'lum bo'lgan dorilarning taxminan 90% biotransformatsiyasida ishtirok etadi. Dori vositalarining oksidlanishi yoki gidroksillanishi natijasida oraliq metabolitlar hosil bo'ladi, ular ko'pincha dorilarning o'ziga qaraganda sezilarli darajada yuqori gepatotoksisitga ega. Ikkinchi faza: biotransformatsiyaning 1-bosqichi reaksiyasi natijasida hosil boʻlgan metabolitlar glutation, sulfat, glyukuronidning endogen molekulalari bilan konjugatsiyalanadi. Natijada toksik bo'lmagan hidrofilik shakllanishlar hosil bo'lib, ular safro yoki siydik bilan chiqariladi. Ba'zi dorilar sitoxrom P-450 tomonidan amalga oshiriladigan reaktsiyalarni chetlab o'tib, 2-bosqich metabolizmiga o'tishi mumkin.

P-450 sitoxrom tizimining ishlash xususiyatlari ko'plab dori vositalarini zararsizlantirishda va shunga mos ravishda dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan gepatotoksiklikni rivojlanishida hal qiluvchi ahamiyatga ega. P-450 sitoxromlari faoliyatining o'ziga xos xususiyatlari bilan bog'liq bo'lgan dorilarga individual intolerans (idiosinkraziya) paydo bo'lishining bir nechta asosiy mexanizmlari mavjud.

Genetik omil

Ko'p P-450 izoenzimlarining har biri alohida gen tomonidan kodlangan bo'lib, uning polimorfizmi ushbu fermentlarning katalitik faolligi o'zgarishining sabablaridan biri bo'lishi mumkin va shunga mos ravishda ba'zi dorilarga individual sezgirlikning o'zgarishi.

Sitokrom P-450 fermentlarining induksiyasi

Preparatni qabul qilish o'ziga xos sitoxrom P-450 izoenzimi faolligining oshishi bilan birga keladi, bu esa ushbu preparatning metabolizmining kuchayishiga olib keladi. P-450 sitoxromining individual izoenzimlarini induktsiya qilish dori metabolizmining tezlashishiga va toksik metabolitlarning shakllanishining kuchayishiga olib keladi. Agar bir xil P-450 izoenzimi ikkita dori almashinuvida ishtirok etsa, u holda fermentning bitta bog'lanish joyi uchun raqobatbardosh "kurash" mumkin. Ushbu izoenzimga ko'proq yaqin bo'lgan dori "yutadi", bu boshqa preparatning biotransformatsiyasining sekinlashishiga olib keladi va uning ta'sir qilish muddati (shu jumladan mumkin bo'lgan toksiklik) ortadi.

Immunitetning gepatotoksisitesi

Dori vositalari va ularning metabolitlarining jigarga to'g'ridan-to'g'ri toksik ta'siridan tashqari, immunitet tizimi orqali amalga oshiriladigan gepatotoksisite ham mumkin. Dori vositalarining o'zlari yoki ularning metabolitlari, ko'p hollarda past molekulyar og'irlikdagi birikmalar immunogenlikka ega emas, ammo ular tanaga kirganlarida ular haptenlar rolini o'ynashi mumkin, ular yuqori molekulyar og'irlikdagi hujayra oqsillari bilan kovalent bog'lanish hosil qiladi. polisakkaridlar va lipidlar. Gaptenlar tashuvchi makromolekulalarni o'zgartiradi, antikorlarning shakllanishini rag'batlantiradigan yuqori immunitetli komplekslarni yaratadi.

DORIYATNING JIGAR JARHARLATINI UCHUN XAVF FATORLARI

Dori-darmonlarni buyurayotganda jigarning dori-darmonlar bilan bog'liq shikastlanishi xavfini oshiradigan omillarni hisobga olish kerak, ulardan eng muhimi surunkali jigar kasalliklari, yoshi, jinsi, spirtli ichimliklarni iste'mol qilish, dori dozasi, fermentlarning genetik polimorfizmi. dori almashinuvi, dori vositalarining o'zaro ta'siri, trofologik holati.

Surunkali jigar kasalliklari

Surunkali jigar kasalliklari dori vositalarining metabolizmida jiddiy buzilishlarga va ularni yo'q qilishning pasayishiga olib keladi, bu esa morfologik va funktsional o'zgarishlarning kuchayishi bilan birga keladi. Gepatotsellyulyar etishmovchilik, gipoalbuminemiya, protrombin vaqtining ko'payishi, jigar funktsiyasining buzilishi, astsit va surunkali jigar ensefalopatiyasi belgilari bo'lgan bemorlarda dori vositalaridan gepatotoksisite xavfi ayniqsa yuqori. Jigarning jiddiy shikastlanishi alkogolli yoki virusli etiologiyaning surunkali gepatiti va jigar sirrozida aniqlanadi. Intrahepatik kolestaz bilan dorilar va ularning toksik metabolitlari safro bilan chiqarilishi sekinlashadi.

Yosh

Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi ko'pincha 40 yoshdan oshgan kattalarda va 3 yoshgacha bo'lgan bolalarda rivojlanadi. Keksa odamlarda, asosan, gepatotsitlarga biotransformatsiyaning birinchi bosqichining buzilishi natijasida, jigar qon aylanishi va jigar hajmining yoshga bog'liq kamayishi natijasida, giyohvand moddalar tufayli jigar shikastlanishi xavfi ortadi. Bolalarda giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi kamroq uchraydi, majburiy gepatotoksik dorilarning, masalan, paratsetamolning haddan tashqari dozasi bundan mustasno.

Qavat

Ayollarda giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi tez-tez rivojlanadi, bu otoimmün kelib chiqadigan jigar shikastlanishiga yuqori sezuvchanlik bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Homiladorlik, shuningdek, giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi xavfini oshiradi. Giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan jigar shikastlanishining xolestatik varianti bilan teng jinsdagi taqsimot kuzatiladi.

Spirtli ichimliklarni iste'mol qilish

Spirtli ichimliklar ko'p hollarda asosiy kasallikning mavjudligi (steatoz, gepatit yoki jigar sirrozi), shuningdek, ba'zi sitoxrom P-450 fermentlarining induktsiyasi natijasida giyohvand moddalarni iste'mol qilish xavfini sezilarli darajada oshiradi. gepatotoksik metabolitlarning shakllanishini tezlashtiradi. Spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish bilan gepatotoksik reaktsiyalar past dozalarda paydo bo'ladi va shuningdek, giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishining og'irligini oshiradi.

Preparatning dozasi, uni qo'llash muddati va qon zardobida preparatning kontsentratsiyasi

Dozaga bog'liq toksik ta'sir ayniqsa majburiy (to'g'ridan-to'g'ri) gepatotoksik dorilarga (paratsetamol) xosdir.

Fermentlarning genetik polimorfizmi

Dori almashinuvida ishtirok etuvchi ba'zi fermentlarning genetik polimorfizmi ayrim dorilar ta'siriga individual yuqori sezuvchanlikni tushuntirishi mumkin, bu esa gepatotoksik metabolitlarning tez shakllanishiga olib keladi.

Dori vositalarining o'zaro ta'siri

Ko'p dori-darmonlarni qabul qilgan bemorlarda jigarning dori-darmonlarni qabul qilish xavfi ortishi kutilishi kerak, bu toksik ta'sirning kuchayishi va sitoxrom P-450 fermentlarining raqobatbardosh inhibisyoni va bittasining salbiy ta'siri davomiyligining oshishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. dori vositalaridan.

Trofologik holat

Semirib ketgan bemorlarda halotanni qabul qilishda gepatit rivojlanish xavfi ortadi va metotreksat yoki tamoksifendan foydalanish alkogolsiz steatogepatit va jigar fibrozining rivojlanishi uchun mustaqil xavf omilidir. Shu bilan birga, ro'za tutish paratsetamol va izoniazidni qabul qilishda gepatotoksiklikni kuchaytiradi.

Ba'zi dorilarning gepatotoksisitesi

Ko'pincha, giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan jigar shikastlanishining rivojlanishi sitostatiklarni qo'llashdan kelib chiqadi; silga qarshi dorilar; saraton uchun kimyoterapiya rejimlarida qo'llaniladigan dorilar; antibiotiklar; steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar; yurak-qon tomir tizimi kasalliklarini davolashda ishlatiladigan dorilar; neyro- va psixotrop dorilar, ya'ni deyarli barcha zamonaviy dorilar.

Quyida biz ko'pincha giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan jigar shikastlanishiga olib keladigan individual faol moddalarni batafsil ko'rib chiqamiz.

Paratsetamol

Preparatning toksik dozasi o'zgaruvchan - o'rtacha 10-20 g; spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilganlar uchun - 5-10 gramm. 15 g dan ortiq dozani qabul qilganda, bemorlarning 80 foizida jiddiy jigar shikastlanishi kuzatiladi.

Antibakterial preparatlar

Isoniazid bemorlarning 1% da sitolitik sariqlikni va 10-20% da transaminazalarning kamida 3 marta ko'payishini keltirib chiqaradi; Preparatni doimiy ravishda qo'llash fulminant jigar etishmovchiligining rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Karbenitsillin, oksatsillin, amoksitsillin/klavinat intrahepatik xolestaz rivojlanishiga sabab bo'lishi mumkin, penitsillinning gepatotoksik ta'siri esa ko'proq sitolizning ustunligi bilan tavsiflanadi. Eritromitsin va trimetoprim-sulfametoksazol ba'zi hollarda og'ir xolestatik gepatitni keltirib chiqarishi haqida xabar berilgan.

Nosteroid yallig'lanishga qarshi dorilar (NSAID)

NSAIDlar kamdan-kam hollarda gepatotoksik reaktsiyalarning etiologik omili bo'lishiga qaramay, ularning farmatsevtika bozorida juda keng tarqalishi NSAIDlarni davolashda gepatopatiya rivojlanishining sezilarli mutlaq sonini aniqlaydi. NSAID guruhidan deyarli har qanday dori jigar shikastlanishiga olib kelishi mumkin. Katta populyatsiya tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, ALT va AST darajasida asemptomatik o'sish NSAIDlarni muntazam ravishda qabul qiladigan bemorlarning 5-27 foizida kuzatiladi (odatda odatdagidan 2-5 baravar yuqori). Klinik jihatdan ahamiyatli gepatotoksik reaktsiyalar (o'tkir dori-darmonli gepatit) kamdan-kam hollarda kuzatiladi: NSAIDlarni muntazam ravishda qabul qiladigan 10 000 bemorga 1 ta holat. NSAIDlarni qabul qilish natijasida jigar parenximasining shikastlanishi turli vaqtlarda sodir bo'lishi mumkin: davolash boshlanganidan keyin darhol, haftalar yoki hatto oylar tugaganidan keyin, ko'pincha terapiya boshlanganidan 6-12 hafta o'tgach.

Jigarning toksik shikastlanishining rivojlanishiga nimesulid, bromfenak, diklofenak va sulindak eng katta hissa qo'shadi; naproksen, indometazin, ketorolak va meloksikam jigar shikastlanishining rivojlanishi uchun kamroq javobgardir.

Diklofenak

Diklofenak odatda aralash sitoletik-xolestatik gepatitni keltirib chiqaradi, aksariyat hollarda davolanishdan keyin 3 oy ichida, shuning uchun mutaxassislar terapiya boshlanganidan 2-3 oy o'tgach, jigar fermentlarini tekshirishni tavsiya etadilar. Sulindak gepatitning sababi bo'lib, u asosan keksa ayollarda kuzatiladi va xolestatik yoki sitolitik-xolestatik shikastlanish belgilariga ega. Asetilsalitsil kislotasi, yuqori dozalarda qo'llanilganda, o'rtacha sitoliz yoki mikrovezikulyar steatoz shakllanishiga olib kelishi mumkin.

Estrogenlar

Estrogenlar ko'pincha izolyatsiya qilingan biokimyoviy xolestaz sindromining sababi bo'lib, u klinik jihatdan o'zini namoyon qilish ehtimoli kamroq. Estrogenni qo'llash bilan bog'liq boshqa jigar kasalliklari Budd-Chiari sindromi, adenoma, fokal nodulyar giperplaziya va gepatotsellyulyar karsinoma; Oxirgi ikkita nozologik shakl uchun sabab-oqibat munosabatlari o'rnatilmagan.

Nikotinik kislota

Jigar shikastlanishining og'irligi juda katta farq qiladi: transaminaza darajasining asemptomatik o'sishidan fulminant jigar etishmovchiligigacha. Gepatotoksik ta'sir odatda kuniga 3 grammdan ortiq qabul qilinganda paydo bo'ladi.

Halotan

Gepatotoksik reaktsiyalar kamdan-kam hollarda rivojlanadi (1:10 000), ammo katta klinik ahamiyatga ega, chunki ular fulminant jigar etishmovchiligi shaklida yuzaga keladi, jigar transplantatsiyasisiz o'lim darajasi 90% ga etadi.

O'simlik preparatlari

Oziq-ovqat qo'shimchalari, xun takviyeleri va dorilar tarkibiga kiradigan ko'plab o'simlik moddalari ba'zi hollarda gepatotoksiklikka olib kelishi mumkin. Ushbu moddalar dori sifatida ro'yxatga olinmaganligini hisobga olsak, ularning nojo'ya ta'sirlarini statistik monitoring qilish sezilarli darajada qiyin.

JIGARNING DORIKATLI ZARARINING KLINIK TAsviri VA DIAGNOSTIKASI

Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi turli xil klinik ko'rinishlar, laboratoriya va gistologik ko'rsatkichlarning o'zgarishi bilan birga keladi. An'anaviy ravishda jigar shikastlanishi sitoliz, intrahepatik kolestaz yoki aralash jigar shikastlanishining ustunligi bilan ajralib turadi (jadval).

Ushbu shakllarning taxminiy diagnostikasi uchun oddiy biokimyoviy belgilar qo'llaniladi: gepatotsitlarni yo'q qilish bilan bog'liq bo'lgan sitoliz sindromi mavjudligi bilan tavsiflangan normaga nisbatan ALT faolligining 3 barobar yoki undan ko'p ortishi; ishqoriy fosfataza faolligining 2 martadan ko'proq oshishi, bu intrahepatik kolestazning paydo bo'lishini aks ettiradi. Jigar shikastlanishining ushbu shakllarining klinik ko'rinishi juda xilma-xil bo'lishi mumkin: asemptomatik kasallikdan og'ir fulminant jigar etishmovchiligigacha. Jigarning dori-darmonli shikastlanishiga tashxis qo'yishning qiyinligi shundaki, bir xil dori bir xil dori turli xil klinik va morfologik ko'rinishlarni keltirib chiqarishi mumkin. Jigarning shikastlanishi keng tarqalgan bo'lib, xolestaz, jigar steatozi, steatogepatit, o'tkir gepatit va surunkali dori-darmonli gepatit shaklida namoyon bo'ladi. Ikkinchisi ba'zi hollarda jigar sirroziga aylanishi mumkin.

Jigarning dori vositalaridan kelib chiqqan zararlanishini diagnostika qilish uchun jigarning boshqa kasalliklarini, jumladan, virusli gepatit, alkogolli gepatit, birlamchi biliar siroz, birlamchi sklerozlovchi xolangit, Uilson-Konovalov kasalligi va boshqalarni sinchkovlik bilan klinik va laboratoriya, baʼzan esa morfologik istisno qilishni talab qiladi. Bundan tashqari, bu muhim ahamiyatga ega. og'ir yuqumli kasallik, shok, yurak-qon tomir etishmovchiligi, gelmintik infestatsiyalar, o't yo'llari kasalliklari tufayli jigar shikastlanishini istisno qilish.

Shu maqsadda virusli gepatitning markerlarini, ba'zan yadroga qarshi antikorlarni, silliq mushak antikorlarini va antimitoxondrial antitellarni aniqlash kerak. Ba'zi hollarda sarum temir, seruloplazmin va a1-antitripsinni o'rganish maqsadga muvofiqdir. Jigardan tashqari o't yo'llarining obstruktsiyasini istisno qilish uchun jigar va o't yo'llarining ultratovush tekshiruvi, KT va kerak bo'lganda endoskopik retrograd xolangiopankreatografiya (ERCP) o'tkaziladi. Og'ir holatlarda, ayniqsa fulminant gepatit rivojlanishi bilan, ponksiyon biopsiyasi va jigar to'qimalarining gistologik tekshiruvi zarur bo'lishi mumkin. Jigarning dori-darmonli shikastlanishining eng tipik morfologik belgilari - bu granulomalar, yallig'lanish infiltratida eozinovillarning sezilarli aralashmalari, nekroz va ta'sirlanmagan parenxima o'rtasidagi aniq chegara zonasi, garchi dori-darmonlar bilan bog'liq jigar shikastlanishining o'ziga xos gistologik belgilari mavjud emas. .

Jigarning mumkin bo'lgan dori-darmonlarni qabul qilishiga tashxis qo'yish uchun bemorning so'nggi 3-6 oy ichida qanday dori-darmonlarni qabul qilganligini aniqlash kerak.

Hozirgi vaqtda jigarning giyohvand moddalarni qabul qilish shikastlanishi uchun maxsus diagnostik testlar mavjud emas. Tashxisni aniqlashtirish va uning dorivorligini tasdiqlash imkonini beruvchi bir nechta mezonlar taklif etiladi:

Asoratlarning xronologiyasi;
- davolash to'xtatilgandan keyin klinik simptomlarning regressiyasi;
- preparatni takroriy qo'llashdan keyin asoratlarning takrorlanishi;
- boshqa mumkin bo'lgan etiologiyaning yo'qligi;
- laboratoriya va instrumental tadqiqotlar natijalari.

Vaqt omilini - klinik ko'rinishlarning boshlanishi o'rtasidagi vaqtni, shuningdek, gepatotoksisitega shubha qilingan dori-darmonlarni qabul qilishni boshlash va to'xtatishni baholash juda muhim, chunki ularning har biri o'zining yashirin davriga ega. Misol uchun, asetaminofen yoki zaharli qo'ziqorinlarni iste'mol qilgandan keyin gepatotoksisite 48 soat ichida sodir bo'ladi, immunologik bilvosita reaktsiyalar esa bir necha haftadan bir necha oygacha kechikish davriga ega bo'lishi mumkin. Amoksitsillin/klavinatni qabul qilish natijasida kelib chiqqan xolestaz odatda foydalanish tugaganidan keyin 1-2 hafta o'tgach rivojlanadi. Polifarmatiya holatida xronologik omilni baholash juda qiyin. Davolashni to'xtatgandan keyin asoratlarning klinik belgilarining regressiyasi etarlicha aniq diagnostik belgidir. Jigar transaminazalari darajasini normallashtirishni hisobga olgan holda regressiya uzoq muddatli (bir oydan ortiq) bo'lishi mumkin. Ilgari gepatitga sabab bo'lgan dori qayta qo'llanilganda, ushbu preparatning ta'siri natijasida asoratning qaytalanishi hisoblanadi.

OLDINI OLISH

Giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan jigar shikastlanishining oldini olish bemorning allergiyasi va dori tarixini majburiy hisobga olgan holda ratsional dori terapiyasidan iborat. Gepatotoksik dorilarni qo'llashni boshlashdan oldin, jigarning funktsional holatini tekshirish kerak. Potentsial gepatotoksik dorilarni qo'llashning butun davri davomida ehtiyotkorlik bilan monitoring o'tkaziladi. Ba'zi hollarda dorilarning dozasini sozlash orqali jigar shikastlanishining oldini olish mumkin. Ma'lum darajada, ma'lum bir dorining to'g'ri dozalash shaklini tanlash orqali jigarning dori-darmonli shikastlanishining oldini olish mumkin. Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi ko'pincha og'iz orqali yuborish bilan sodir bo'ladi, bu jigarni qon bilan ta'minlash xususiyatlari va undagi dorilarning metabolizmi bilan bog'liq. Shuning uchun, masalan, dori vositalarining rektal shakllarini buyurish ba'zi hollarda og'iz orqali yuborishdan afzalliklarga ega, chunki u oshqozon-ichak traktidan salbiy reaktsiyalar xavfini, jigarga yukni kamaytiradi va shu bilan birga to'liq qabul qilishni kafolatlaydi. oziq-ovqat iste'mol qilish va qo'shimcha terapiyaga bog'liq bo'lmagan holda preparatning dozasi.

2007 yilda V.J. Navarro ishlab chiqilgan rivojlanishni aniqlash va oldini olish algoritmi klinik amaliyotda gepatotoksiklik, bu quyidagi bosqichlarni o'z ichiga oladi:

1-qadam: Alomatlarni e'tiborsiz qoldirmang

Preparatni qo'llashda, hatto qorinning o'ng kvadrantida ko'ngil aynish, anoreksiya, charchoq, bezovtalik va noqulaylik kabi kichik alomatlar; qichishish va sariqlik mumkin bo'lgan gepatotoksiklikni ko'rsatishi kerak. Bemorni jigar shikastlanishi va funktsional testlardagi anormalliklarni tekshirish kerak.

2-qadam. To'liq tarixni oling

Retsept bo'yicha va retseptsiz (retseptsiz sotiladigan) o'simlik va boshqa dorilarni qo'llashning boshlanishi va ularning miqdorini ko'rsatgan holda batafsil tarixini tuzing.

Qadam 3. Preparatni to'xtatish

Gepatotoksisitega olib kelishi mumkin bo'lgan preparatni qabul qilishni to'xtating, ayniqsa simptomlar paydo bo'lsa yoki anormal funktsional testlar bo'lsa.

Qadam 4. Quyidagi naqshga e'tibor bering

Sariqlik, giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishining namoyon bo'lishi sifatida, jiddiy va potentsial o'limga olib keladigan jigar shikastlanishini ko'rsatadi, bu esa ushbu sohadagi mutaxassis bilan shoshilinch maslahatlashuvni talab qiladi. Teri va shilliq pardalarning kuchli ikterik rangi sariqlik sababini aniqlash uchun shoshilinch kasalxonaga yotqizishni talab qiladigan alomatdir. To'g'ri etiologik tashxis qo'yish zarurati turli xil kelib chiqishi sariqlik uchun bir-birini istisno qiluvchi chora-tadbirlarning keng doirasi bilan izohlanadi.

Gepatotoksik reaktsiyalarning oldini olish usullari

Gepatotoksik reaktsiyalarning oldini olish usullari quyidagilardan iborat:

Yangi dori vositalarini ro'yxatga olishdan oldingi tadqiqotlarda, shuningdek, klinik foydalanish bosqichida gepatotoksisitni aniqlash;
- xavf ostida bo'lgan bemorlarda jigar tomonidan nojo'ya reaktsiyalarni nazorat qilish (birinchi 6 oyda ALT va AST faolligini har oyda kuzatish va agar jigar testlari anormal bo'lsa, preparatni o'z vaqtida to'xtatish);
- gepatotoksikligi isbotlangan dorilarni qo'llashda gepatoprotektiv ta'sirga ega bo'lgan dorilarni bir vaqtda qo'llash.

Gepatotoksisite - bu organizmga mexanik bo'lmagan ta'sir ko'rsatadigan kimyoviy moddalarning xususiyati

yo'l, tarkibiy va funktsional jigar buzilishlarini keltirib chiqaradi.

Ko'pgina moddalar gepatotoksik ekanligi ma'lum. Bularga tabiiy moddalar kiradi

o'simliklar tomonidan ishlab chiqarilgan birikmalar, zamburug'lar, mikroorganizmlar, minerallar, kimyoviy va

farmatsevtika sanoati, ushbu turdagi ishlab chiqarish faoliyati chiqindilari (1-jadval).

Biroq, taqdim etilganlardan faqat bir nechtasi, ular uchun salbiy ta'sirlar chegarasi mavjud

Jigarning sezgirligi boshqa organlar va tizimlarga qaraganda sezilarli darajada past bo'lib, shartli ravishda chaqirilishi mumkin

gepatotoksik moddalar.

Jadval 1. Gepatotoksisiteli moddalar

1. Sanoat toksikantlari

Alifatik uglevodorodlar: geptan;

Spirtli ichimliklar: allil spirti, etil spirti, etilen xlorgidrin, geptil spirti, etilen glikol va uning

hosilalar;

Esterlar va epoksi birikmalar: dioksan, epixlorgidrin, etilen oksidi, tiol efir;

Asetatlar: metil asetat, etil asetat, propil asetat, izopropil asetat, butil asetat, amil asetat,

etil salitsilat;

Alifatik galogenlangan uglevodorodlar: uglerod tetraxlorid, xloroform,

dibromoxlorpropan, dikloroetan, dibromoetan, etilen dibromid, etilen diklorid, metil bromid,

metilxlorid, propilen xlorid, tetrakloroetan, tetrakloretilen, trikloroetan, vinilxlorid;

Karboksilik kislotalar va ularning angidridlari: ftalik angidrid;

Alifatik aminlar: etanolamin, etilendiamin;

Sianidlar va nitrillar: asetonitril, akrilonitril;

Aromatik uglevodorodlar: benzol, bifenil, naftalin, stirol, toluol, ksilen;

Fenol va uning hosilalari: fenol, kresol;

Aromatik galogenli uglevodorodlar: benzilxlorid, xlorli bifenillar,

xlorli benzol, xlorli naftalinlar, polixlorli bifenillar, polibromlangan

bifenillar;

Aromatik aminlar: 2-asetaminofluoran, 3,3-diklorbenzidin, 4-dimetilaminoazobenzol, 4,4-

metilenbis (2-xloroanilin);

Nitro birikmalar: dinitrobenzol, dinitrotoluol, dinitrofenol, nitrobenzol, nitropparafinlar,

nitrofenol, pikrik kislota, nitrometan, trinitrotoluol, 2-nitropropan;

Boshqa nitro birikmalar: dimetilnitrosamin, dimetilformamid, etilindiamin, gidrazin va uning

lotinlar, piridin, dimetilasetamid;

Har xil organik birikmalar: propiolakton, uglerod disulfidi, dimetil sulfat, merkaptanlar,

tetrametiltiuram disulfidi;

Galogenlar: brom;

Metallar: mishyak, berilliy, vismut, bor, kadmiy, xrom, mis, germaniy, temir, nikel, fosfin,

fosfor, pirogallol, selen, talliy, qalay;

Pestitsidlar: dipiridillar (paraquat, diquat), DDT.

2. Tabiiy birikmalar:

O'simlik kelib chiqishi: albitotsin, sikazin, ikterogenin, safrol, tanin kislotasi;

Mikotoksinlar: aflatoksinlar, okratoksinlar, rubratoksinlar, sterigmatotsistinlar, amanitin, phalloidin va

Bakterial toksinlar: Clostridium guruhining ekzotoksinlari, gemolitik streptokokklar, etioninlar.

3. Dorilar:

Antibiotiklar: xloramfenikol, rifampitsin, tetratsiklin, nitrofuranlar, sulfanilamid

giyohvand moddalar va boshqalar;

Fungitsidlar: griseofulvin, amfoteritsin, 5-ftorotsitozin va boshqalar;

Protozootsidlar: emetin, metronidazol va boshqalar;

Silga qarshi preparatlar: sikloserin, izoniazid, rifampitsin, p-aminosalisil kislotasi

Antiviral vositalar: sitorabin, vidarabin;

Endokrin preparatlari: antitiroid preparatlari, steroid preparatlari;

Anestetiklar: halotan, metoksifluran, efirlar, xloroform, siklopropan;

Psixotrop dorilar: fenotiazinlar, tioksantenlar, butirofenonlar, benzodiazepinlar, inhibitorlar

MAO, trisiklik antidepressantlar;

Antikonvulsanlar: fenitoin, fenobarbital, metadion;

Analjeziklar va steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar: asetaminofen, salitsilatlar,

indometazin, fenilbutazon, ibuprofen, fenilbutazon;

Yurak-qon tomir preparatlari: antikoagulyantlar, xinidin, prokainamid, veropamil, nifedipin,

metildopa, kaptopril, diuretiklar, antianginal vositalar va boshqalar;

Antitumor dorilar.

Har xil: kolxisin, allopurinol, simetidin, disulfiram, A vitamini, BAL, penitsilamin va boshqalar.

Jigarning kimyoviy birikmalarga yuqori sezuvchanligi bir necha bilan belgilanadi

holatlar. Birinchidan, oshqozon-ichak trakti orqali tanaga kiradigan moddalar

birinchi navbatda, ular jigarga kiradi; Shunday qilib, bu ksenobiotik yo'lida turgan birinchi organ,

tananing ichki muhitiga so'riladi. Ikkinchidan, jigar asosiy javobgar organ hisoblanadi

begona moddalar almashinuvi uchun. Chunki bu ko'pincha yuqori reaktiv shakllanishi bilan bog'liq

qobiliyatli oraliq mahsulotlar va erkin radikal jarayonlarni boshlash (bo'limlarga qarang

"Ksenobiotiklar metabolizmi", "Sitotoksik ta'sir mexanizmi"), metabolizm paytida juda

organ shikastlanishi ehtimoli bor.

Hozirgi vaqtda gigiena choralari va sezilarli yaxshilanishlar tufayli

fabrikalarda ish sharoitlari, o'tkir toksik jigar shikastlanishi holatlari kam uchraydi. Biroq, bu odatiy emas

subakut va surunkali gepatotoksiklik holatlari. Organlardagi, odamlardagi o'zgarishlar,

toksikantga duchor bo'lganligini aniqlash qiyin bo'lishi mumkin. Muntazam usullar

tadqiqotlar ba'zan salbiy ta'sirlarni aniqlash uchun etarlicha sezgir emas

giyohvand moddalarni uzoq muddat ishlatish yoki sanoat toksikantining ta'siridan. Bunday

Bunday hollarda patologiya faqat maxsus diagnostika usullari yordamida aniqlanishi mumkin. Mana nimaga

ko'pincha gepatotoksik ta'sir bir necha oy davomida va hatto asta-sekin rivojlanishi mumkin

yillar, shu bilan birga tan olinmagan.

1. Jigarning anatomik va fiziologik xususiyatlari

O'zining tuzilishi va funktsiyalari tufayli jigar toksik moddalar ta'siriga juda sezgir.

Jigarning funksional birligi asinusdir. Portal triadasi atrofidagi maydon (jigar

arteriya, portal vena, o't yo'li) periportal zona (1-zona) deb ataladi. Atrofdagi hududlar

terminal (markaziy) tomirlar markazlashtirilgan yoki periferik zona sifatida belgilanadi (111

zona). 1 va 111 zonalar orasida oraliq (11) zona mavjud. Asinining bunday zona tavsifi

organning mikrofiziologik xususiyatlariga asoslanadi.

1-zona - jigarning asosiy funktsional maydoni. Acinusning ushbu bo'limiga oqayotgan qonda,

kislorod, ozuqa moddalari, gormonlar va metabolizmga uchragan ksenobiotiklarning eng yuqori konsentratsiyasi

jigar. Bu erda oqsil va glikogen sintezi jarayonlarining yuqori intensivligi aniqlanadi. 1-hujayralarda

zonada eng ko'p mitoxondriyalar va shuning uchun Krebs tsikli fermentlari mavjud.

Tsentrilobulyar (111) zonasi oqsil va glikogen sintezining past faolligi bilan tavsiflanadi.

jarayonlar. Biroq, bu zonaning gepatotsitlari organizmdagi fermentlarning eng yuqori miqdoriga ega,

ksenobiotiklarni metabolizatsiya qiladi. Gepatotsitlarda yuqori konsentratsiyalarda 111 zonalar mavjud

NADPH-sitoxrom reduktaza kompleksi kabi enzimatik assotsiatsiyalar. Qayd etilgan fermentlar va

ferment komplekslari jigarning silliq endoplazmatik retikulum membranalarida joylashgan

hujayralar. Ksenobiotik metabolizmining induktorlari bir vaqtning o'zida silliq massani oshiradi

endoplazmatik retikulum va gepatotsitlar zonasi 111. Jigarning bu qismining hujayralarida, asosan

yog'lar sintezlanadi va glikogen to'planadi.

Gepatotsitlardagi ksenobiotiklarning metabolizmi avvalroq muhokama qilingan (yuqoriga qarang).

2. Gepatotoksikantlar ta'sirida hosil bo'lgan patologik holatlar

Kimyoviy etiologiyali jigarning patologik sharoitlarini ikkita sinfdan biriga bo'lish mumkin:

sitotoksik va xolestatik. Operatsion omildan qat'i nazar, cheklangan

patologik reaktsiyalar soni, ular orasida eng muhimlari: steatoz, nekroz, kolestaz, fibroz (tsirroz),

kanserogenez. Jigarning sitotoksik shikastlanishi nekroz, steatoz va kanserogenez bilan namoyon bo'ladi.

Xolestatik - safro sekretsiyasining buzilishi, sariqlikning rivojlanishi. Odatda toksik gepatopatiya

aralash xarakterga ega.

2.1. Steatoz

Steatoz yoki yog'li jigar - bu ortiqcha bilan tavsiflangan holat

gepatotsitlarda yog'larning to'planishi. Shu bilan birga, qon plazmasidagi lipidlar miqdorining pasayishi kuzatiladi

va lipoproteinlar. Steatoz ko'pincha toksik organlarning shikastlanishining eng erta namoyonidir.

Turli gepatotoksikantlar bilan zaharlanishda steatozning boshlanishi mexanizmi boshqacha. Birikish

yog 'yoki lipid katabolizmining buzilishi yoki ortiqcha bo'lishining natijasi bo'lishi mumkin

erkin yog 'kislotalarining jigarga kirishi yoki triglitseridlarni chiqarish mexanizmlarining shikastlanishi

qon plazmasiga. Triglitseridlar qonga oqsil bilan bog'langan shaklda - lipoproteinlar shaklida chiqariladi

(past zichlikdagi lipoproteinlar - LDL). Zararning bir nechta asosiy mexanizmlarini aniqlash mumkin

Toksikantlarning gepatotsitlardagi lipidlar almashinuviga ta'siri:

Jigar hujayralarida oqsil sintezining buzilishi;

Triglitseridlarning oqsillar bilan konjugatsiya jarayonlarini buzish va lipoproteinlar (LDL) hosil bo'lishi;

Hujayra membranalari orqali lipoproteinlarni tashish mexanizmlarining shikastlanishi;

Fosfolipid sintezini inhibe qilish;

Mitoxondriyadagi yog 'kislotalarining oksidlanish jarayonlarini buzish;

Protein sintezi uchun zarur bo'lgan hujayralardagi bioenergiya jarayonlarini buzish va

fosfolipidlar.

Ko'pincha toksik moddalarning jarayonga ta'siri ostida bir nechta mexanizmlar yotadi. Fakt qiymati

Keyinchalik jigar patologiyasini rivojlanishi uchun gepatotsitlarda yog'ning to'planishi hali aniq emas.

2.2 Nekroz

Nekroz - bu hujayra o'limiga olib keladigan degenerativ jarayon. Nekrotik o'zgarishlar

toksik moddalar ta'sirida rivojlanib, jigarning faqat ma'lum joylariga ta'sir qilishi mumkin (fokal

nekroz) yoki organning butun massasi (umumiy nekroz). Hujayra o'limi shikastlanish bilan birga keladi

plazma membranalari; undan oldin gepatotsitlarda bir qator morfologik o'zgarishlar ro'y beradi: sitoplazmaning shishishi,

sitoplazmatik retikulumning kengayishi, mitoxondriyalarning shishishi, kristallarning yorilishi, degradatsiyasi

polisomalar, organellalar va hujayra yadrolarini yo'q qilish, steatoz.

Hujayra o'limidan oldingi biokimyoviy o'zgarishlarga quyidagilar kiradi:

radikal jarayonlar, toksikantlarning yoki ularning metabolitlarining oqsillarga, nuklein kislotalarga bog'lanishi

va hujayra membranalarining to'yinmagan yog 'kislotalari, plastmassa va bioenergetikaning buzilishi

jarayonlar, hujayradagi erkin kaltsiy miqdorining keskin oshishi.

Gepatotsellyulyar nekroz rivojlanishining halokatli, qaytarilmas bosqichi hisoblanadi.

hujayra ichidagi Ca+2 gomeostazini buzish. Hujayra sitoplazmasida kaltsiy kontsentratsiyasining oshishi

ikkilamchi __________ hujayra membranalari va organellalarning (mitoxondriyalar, endoplazmatik) shikastlanishiga olib keladi.

retikulum, lizosomalar), strukturaviy oqsillarning denaturatsiyasi, fermentlarning inaktivatsiyasi. intim mexanizm,

hujayradagi Ca+2 metabolizmining buzilishiga olib keladigan omillar to'liq aniq emas ("Mexanizmlar" bo'limiga qarang).

sitotoksiklik").

Hujayra o'limi tartibga solinadigan biologik mexanizmlarni amalga oshirish natijasi bo'lishi mumkin

(boshqariladigan hujayra o'limi - apoptoz) - uzluksiz jarayonga fiziologik "qarshi muvozanat"

hujayra bo'linishi. Apoptoz normal jarayon bo'lsa-da, u ta'sir qilish orqali sezilarli darajada kuchayishi mumkin

bir qator ekzogen omillar, masalan, oksidlovchi stress, anoksiya, ionlashtiruvchi nurlanish, toksik moddalar.

Ajratish uchun morfologik mezonlar (yorug'lik va elektron mikroskopiya) mavjud

apoptozdan kelib chiqqan nekroz. Biroq, toksikantlarning ta'sirini, qoida tariqasida, aniq aytish deyarli mumkin emas

hujayra o'limining asosida qaysi jarayon, nekroz yoki faollashtirilgan apoptoz ekanligini aniqlang. tomonidan

Ko'pincha, mastlik paytida ikkala jarayonning belgilari ham kuzatilishi mumkin.

Apoptozni inhibe qilish organda doimiy ko'payadigan hujayralarning to'planishiga olib kelishi mumkin.

Masalan, malign hujayralarning klonal kengayishi va keyinchalik o'simta o'sishi bo'lishi mumkin

apoptozni inhibe qilish natijasi.

Gepatotsitlarning steatozi va nekroziga olib keladigan eng ko'p o'rganilgan toksikantlar

uglerod tetraklorid, xloroform, bromobenzol, fosfor, aflatoksinlar, dimetilnitrosamin,

puromitsin, pirolizidin alkaloidlari, berilliy.

2.3. Xolestaz

Xolestaz safro chiqarish jarayonining buzilishi, devor o'tkazuvchanligini oshirish bilan namoyon bo'ladi

o't yo'llari, o't yo'llari epiteliysining mikrovilli disfunktsiyasi, oqimni ta'minlaydi.

safro. Yallig'lanish yoki o't yo'llarining tiqilib qolishi ham o'tning jigarda saqlanishiga olib keladi, bu esa o'z navbatida

navbat sariqlikning rivojlanishi bilan birga keladi.

Xolestazni keltirib chiqaradigan moddalar orasida taniqli dorilar mavjud: tioridazin,

amitriptilin, diazepam, estradiol, sulfanilamidlar, shuningdek sanoat toksikantlari: 4,4-

diaminodifenilmetan, anilin va boshqalar.

2.4. Fibroz (tsirroz)

Fibroz - surunkali shakllangan patologik jarayonlarning yakuniy natijasidir

toksik moddalar ta'sirida jigar. Shikastlangan organda kollagen iplari paydo bo'ladi,

organning normal tuzilishini yo'q qilish, intrahepatik qon oqimini va safro sekretsiyasini buzish.

Klinik jihatdan bu portal gipertenziya sindromi bilan namoyon bo'ladi. Hodisaning mexanizmi aniq emas. Ko'pchilik

Siroz ko'pincha alkogolizm va galogenli surunkali zaharlanish bilan rivojlanadi

uglevodorodlar (CCl4, trikloretilen, 1,1,1-trikloroetan va boshqalar).

2.5. Kanserogenez

Kanserogenez bir qator tabiiy va sanoat zaharli moddalar ta'sirida kuzatiladi. Uchun

Ko'pgina moddalar uchun kanserogen ta'sir mexanizmi o'rnatilmagan ("Kimyoviy

karsinogenez"). Ko'pgina gepatotoksikantlar o'simta o'sishining tashabbuskori bo'lib, sabab bo'ladi

DNK molekulalarining strukturaviy shikastlanishi. Gepatokarsinogenlar ro'yxati 2-jadvalda keltirilgan.

Jadval 2. Gepatokarsinogenlar

A. Odamning gepatokarsinogenlari

isbotlangan da'vo

Vinil xlorid

Toriy dioksidi

Uglerod tetraklorid

Xloroform

Dieldrin

Geptaxlor

Poligalogenli bifenillar

Trixloretilen

B. Hayvonlarning gepatokarsinogenlari

HAYVONLAR TURI

1. Azo bo'yoqlar va ularning oldingilari:

Aminoazobenzol

4-dimetilaminoazobenzol

O-aminoazotoluen

kalamushlar, sichqonlar

2. 2-atsetaminofluorenli kalamushlar, sichqonlar, hamsterlar, quyonlar, itlar, mushuklar

3. Nitroaromatik birikmalar:

Aromatik gidroksilaminlar

4-nitroxinolon-1-oksid

4. Kalamush nitrozaminlari

5. Kalamush dialkil- va arilalkilgidrazinlar

6. Sichqoncha etil karbamatlari

7. Tio birikmalari:

Tiokarbamid

Tioasetamid

8. Alkil galogenlar:

Uglerod tetraklorid

Xloroform

sichqonlar, kalamushlar, hamsterlar

Yodoform

Benzilxlorid

9. Aromatik birikmalar:

1,1,1-trikloro-2,2-bis

(p-xlorfenil)etan

1,1-dikloro-2,2-bis

(p-xlorfenil)etan

10. Toksinlar:

Aflatoksinlar

3. Jigarning toksik shikastlanishining morfologik shakllari

Zaharli jigar shikastlanishining asosiy shakllari 3-jadvalda keltirilgan. Zarar ko'rish mumkin

o'tkir va surunkali bo'lishi. Yuqorida aytib o'tilganidek, ular o'zlarini sitotoksik va sifatida namoyon qiladilar

xolestatik ta'sir. Sitotoksik zarar odatda steatoz va bilan namoyon bo'ladi

jigar hujayralari nekrozi. Xolestatik zarar gepatokanalikulyar yoki bilan birga keladi

kanalikulyar sariqlik. Jigar shikastlanishining surunkali shakllari surunkali faollik bilan namoyon bo'ladi

gepatit, steatoz, fosfolipidoz, siroz, veno-okklyuziv holat, neoplazma.

Jadval 3. Kimyoviy moddalar ta'sirida yuzaga keladigan jigar kasalliklarining morfologik turlari

TYPE MISOL

Fokal nekroz asetaminofen, uglerod tetraklorid

Nonspesifik gepatit aspirin, oksatsillin

Virusga o'xshash zarar

gepatit

izoniazid, metildopa

Surunkali faol gepatit

metildopa, propiltiouratsil,

sulfanilamidlar, papverin,

klometatsin

Xolestaz:

Gepatokanalikulyar

Kanalikulyar

eritromitsin, organik mishyak birikmalari,

estrogenlar, anabolik gormonlar

Yog 'degeneratsiyasi

etanol, kortikosteroidlar, uglerod tetraklorid

tetratsiklin

Qon tomirlarining shikastlanishi:

Jigar venalarining trombozi

Sirozli bo'lmagan portal

gipertoniya

og'iz kontratseptivlari

vinilxlorid

Sirroz etanol, metatrexat

Neoplazmalar:

Fokal nodulyar giperplaziya

Karsinoma

Angiosarkoma

kontratseptivlar, androgenlar

kontratseptivlar

kontratseptivlar, vinilxlorid, anabolik

steroidlar

vinilxlorid, mishyak, mis sulfat

4. Gepatotoksikantlarning qisqacha tavsifi

1978 yilda Zimmerman jigar shikastlanishiga olib keladigan moddalarni ikkitadan biri sifatida tasniflashni taklif qildi

guruhlar: (1) majburiy gepatotoksikantlar va (2) faqat sezgir odamlarda zarar etkazuvchi organlar

(idiosinkratik).

Majburiy gepatotoksikantlar dozaga bog'liq ta'sirga olib keladi, odatda qayta ishlab chiqariladi

eksperimental hayvonlar ustida tajribalar. Maxsus bo'lgan odamlarda idiosinkratik gepatopatiyalar rivojlanadi

ba'zi moddalarga sezuvchanlik. Ushbu turdagi patologiya eksperimentda takrorlanmaydi va

dozaga bog'liq emas.

Ikkala guruh moddalarining jigarga bevosita sitotoksik ta'siri quyidagilarga asoslanadi:

mexanizmlar:

Gepatotsitlar va hujayra organellalari membranalari orqali moddalarni tashish mexanizmlarining shikastlanishi;

Jigar hujayralarida bioenergiya mexanizmlarining shikastlanishi;

Ribosomalar va endoplazmatik retikulumning parchalanishi;

Hujayra yadrolarida nuklein kislotalar almashinuvining buzilishi;

Gepatotsitlardan tabiiy metabolitlarni chiqarishni blokirovka qilish yoki kechiktirish.

Toksikantlarning jigarga bilvosita ta'sir qilish mexanizmlari juda kam uchraydi. Misol tariqasida

ba'zi metallarning ta'siri dastlab buyraklarga zarar etkazuvchi, olib kelishi mumkin

qonda karbamid, ammiak va boshqalar kabi moddalarning to'planishi. Ushbu moddalar jigarga ta'sir qiladi,

uning zarariga sabab bo'ladi.

Gepatotoksiklikning eng kam o'rganilgan mexanizmi bu otoimmün jarayonlarni rag'batlantirish,

toksikantning jigar hujayralarining mahalliy makromolekulalari bilan o'zaro ta'siri natijasida rivojlanadi

(asosan oqsillar). Bunday mexanizmning bir misoli jigar shikastlanishidir.

surunkali alkogolizm uchun etanol.

4.1. Majburiy gepatotoksikantlar

Jigarning shikastlanishi toksik moddalar yoki ularning mahsulotlarining organga ta'siridan kelib chiqishi mumkin.

metabolizm.

Metabolizm jarayonida ba'zi toksik moddalar erkin hosil bo'lishini boshlaydi

radikallar, reaktiv kislorod turlari. Ushbu mahsulotlar lipid peroksidatsiyasiga olib keladi, jismoniy

oqsillar va nuklein kislotalarning kimyoviy yo'q qilinishi hujayra ichidagi kaltsiy gomeostazini buzadi. IN

natijada steatoz, jigar hujayralarining nekrozi bilan namoyon bo'ladigan funktsional buzilishlar. Moddalar orasida

Shunday qilib, toksik ta'sir ko'rsatadigan, xususan, uglerod tetraklorid,

boshqa galogenlangan uglevodorodlar, paraquat.

Eksperimental sharoitda uglerod disulfidi gepatotsitlarning yog'li degeneratsiyasiga olib kelishi ko'rsatildi.

laboratoriya hayvonlarida organ to'qimalariga qon quyilishi. Jigarning kengayishi, depressiya ham mavjud

ksenobiotiklar almashinuvida ishtirok etuvchi fermentlarning faolligi. Eng ko'p o'rganilgan

gepatotoksikantlar bugungi kunda uglerod tetraklorid va xloroformdir. Natija

Ushbu moddalarning shikastlanishi - bu asinus zonasi 111 jigar hujayralarining steatozi va nekrozi.

(sentrilobulyar nekroz). Ba'zi boshqa xlorli birikmalar organga xuddi shunday ta'sir ko'rsatadi.

uglevodorodlar: trikloretilen, 1,1,1-trikloroetan va boshqalar. Zaharlanganlarning jigar biopsiyalarini o'rganishda.

jigarning periportal qismlarining eozinofil infiltratsiyasi va xolestaz aniqlanadi. Elektron bilan

ta'sirlangan gepatotsitlarning mikroskopida peroksizomalarning proliferatsiyasi, silliqligi aniqlanadi

endoplazmatik retikulum. Ushbu moddalarga yuqori dozalarda takroriy ta'sir qilish

siroz rivojlanishi mumkin. Kichik miqdordagi toksik moddalar bilan aloqa qilish zarar etkazmaydi

Ko'pchilik gepatotoksikantlar bilan bevosita o'zaro ta'sir qilish orqali jigar shikastlanishiga olib keladi

hujayra tuzilmalari. Harakat toksikant yoki o'rtasidagi kimyoviy aloqalarni shakllantirishga asoslangan

makromolekulalar bilan metabolizm mahsulotlari, ularning fiziologik buzilishi bilan birga.

xususiyatlari. Tuzilgan aloqalarning tabiati boshqacha bo'lishi mumkin. asetaminofen kabi moddalar,

bromobenzol va boshqalar substrat bilan kovalent bog'lanish hosil qiladi, phalloidin, amanitin bog'laydi.

kovalent bo'lmagan. Ushbu moddalardan kelib chiqqan jigar shikastlanishi sitotoksik sifatida namoyon bo'ladi

(steatoz, nekroz) va xolestatik (sariqlik) ta'siri.

Etanolni bevosita gepatotoksikant deb hisoblash mumkin. Surunkali alkogolli zaharlanish

jigarning yog'li degeneratsiyasi, organdagi metabolik jarayonlarning buzilishi bilan birga keladi.

Modda, shuningdek, gepatotsitlarning nekroziga yoki natijada paydo bo'lgan ta'sirga olib kelishi mumkin

asetaldegid almashinuvi, yoki - iste'molning keskin o'sishi tufayli energiya tanqisligi

jigar hujayralari kislorod. Mikrosomal fermentlarning induktori bo'lgan etanol uzoq muddatli

qabul qilinganda, u jigarda bioaktivatsiyaga uchragan toksikantlarning gepatotoksik ta'sirini kuchaytiradi,

ularning metabolizm jarayonini kuchaytirish, masalan, xlorli uglevodorodlar, asetaminofen va boshqalar.

Xolestatik gepatotoksikantlar, o't yo'llariga zarar etkazadi, mexanizmlarni tanlab buzadi

safro chiqishi, gepatotsitlar tomonidan qon plazmasidan chiqariladigan moddalarning so'rilishini inhibe qiladi.

Unga tasodifan tushib qolgan 4,4-diaminodifenilmetan (plastik sertleştirici) o'z-o'zidan sabab bo'ldi.

vaqt, Angliyada xolestatik sariqlikning butun epidemiyasi bor edi. Xuddi shunday mag'lubiyatlar Ispaniyada ham qayd etilgan.

Ular kolza yog'ini ifloslantiruvchi anilin tufayli yuzaga kelgan. Safro yo'llarining shikastlanishi sabab bo'ladi

paraquat. Laboratoriya hayvonlarida o'tkazilgan tajriba ba'zi mikotoksinlarning qobiliyatini ko'rsatdi

spirodesmin kabi o't yo'llarining shikastlanishiga olib keladi. Ushbu moddalarga nisbatan sezuvchanlik

Turli odamlar orasida keng tarqalgan, ammo ta'sir dozaga bog'liq.

Xolestatik dorilarning ta'sir qilish mexanizmi deyarli noma'lum.

4.2. Idiosinkratik gepatotoksikantlar

Odamlarning kichik bir qismida, tajribada gepatotoksikantlarning xususiyatlarini ko'rsatmaydigan moddalar, ammo

kam emas jigar zarar. Bu hodisa genetik jihatdan aniqlangan

ksenobiotiklar almashinuvining xususiyatlari va tananing sezgirligini oshirishning boshqa sabablari

modda, masalan, allergiya.

Allergik gepatopatiyalar ta'sir qilishdan keyin bir necha (1 - 5) hafta o'tgach rivojlanadi

modda bilan takroriy aloqa qilish. Qoida tariqasida, ular allergik jarayonning boshqa belgilari bilan birga keladi,

ikkala funktsional (isitma, toshma, eozinofiliya) va morfologik (yallig'lanish)

jigarda eozinofil infiltrat). Allergik gepatopatiyaning diagnostik belgisi hisoblanadi

moddaning yoki uning metabolitlarining minimal dozalarini kiritishga javoban jarayonning rivojlanishi. Agar jarayon bo'lmasa

rivojlanadi, ular idiosinkraziya metabolik transformatsiyalarning aberatsiyasiga asoslangan degan xulosaga kelishadi

ksenobiotiklar. Shunday qilib, odamlarning fenitoinga yuqori sezuvchanligining asosi nuqson ekanligi ko'rsatilgan.

uning faol metabolitini (aren oksidi) faol bo'lmaganga aylantiradigan fermentativ tizim

dihidrodiol shakli. O'zgartirilgan ksenobiotik metabolizm shakllanishiga olib kelishi mumkin

to'g'ridan-to'g'ri gepatotoksisite yoki hapten xususiyatlarga ega oraliq mahsulotlar (ikkilamchi

allergiya).

Shuni ta'kidlash kerakki, har doim emas, allergik gepatopatiya fonda rivojlanadi

aniq tizimli ko'rinishlar Shunday qilib, tizimli reaktsiyalar bunday jarohatlar uchun xos emas

xlorpromazin, eritromitsin, halotan, izoniazid, valpik kislota kabi moddalar. Va aksincha, uzoqda

har qanday tizimli giperergik reaktsiya jigar shikastlanishi bilan birga keladi (penitsillin,

prokainamid).

Idiosinkratik jigar shikastlanishi kimyoviy va ishlaydigan odamlarda paydo bo'lishi mumkin

farmatsevtika ishlab chiqarishlari.

5. Gepatotoksikantlarning ta'sir qilish shartlari.

Gepatotoksik xususiyatlarga ega bo'lgan moddalar odamlarga ham kundalik hayotda, ham ta'sir qilishi mumkin

va ishlab chiqarish sharoitida. Kundalik hayotda intoksikatsiyaning eng ko'p uchraydigan sabablari giyohvand moddalardir

uy kimyoviy moddalari (xlorli uglevodorodlar, mis tuzlari, sariq fosfor), o'simlik zaharlari

(mikotoksinlar), an'anaviy dorilar, ularning dozasini oshirib yuborish yoki ko'paytirish

sezuvchanlik, organlarning shikastlanishiga olib kelishi mumkin (asetaminofen, salitsilatlar va boshqalar). Zaharlanish

zaharli qo'ziqorinlar hali ham o'tkir toksik jigar shikastlanishining umumiy sababidir. Aflatoksinlar, infektsiya

oziq-ovqat mahsulotlari ham o'tkir gepatopatiyaga olib kelishi mumkin, ham neoplazmaning rivojlanishiga sabab bo'lishi mumkin.

Tuxumdon tarkibidagi zaharlar (amanitin va

phalloidin). Ushbu qo'ziqorindan oziq-ovqat zaharlanishi odatda o'limga olib keladi.

o'tkir jigar etishmovchiligi tufayli. Oziq-ovqat mahsulotlari tarkibidagi alkaloidlar orasida:

Pirrolizidin guruhidagi moddalar eng katta gepatotoksiklikka ega.

Xlorli aromatiklar guruhidan keng qo'llaniladigan bir qator insektitsidlar

yuqori dozalarda uglevodorodlar jigar shikastlanishiga olib keladi. Patologiya tufayli rivojlanishi mumkin

insektitsidlar bilan ifloslangan ovqatni iste'mol qilish, tasodifiy yoki qasddan maishiy zaharlanish.

Jigar shikastlanishi holatlari DDT (jabrlanuvchi 6 g moddani olgan), paraquat (taxminan olingan) bilan tavsiflangan.

20 g modda). Mastlik o'limga olib keldi. Otopsiyada santrilobulyar

jigar nekrozi, intrahepatik o't yo'llarining yo'q qilinishi, kolestaz. Ba'zi moddalar aytib o'tilgan

ta'sir qilishdan keyin guruhlar (DDT) uzoq vaqt davomida tanada qolib, sust patologiyani keltirib chiqaradi.

Sanoat sharoitida o'tkir gepatopatiyaning eng ko'p uchraydigan sabablari

uglerod disulfidi (CS2), xloroform, trikloroetan, dikloroetan, toluol bilan zaharlanish,

boshqa organik erituvchilar. Umuman olganda, tadbirlar tufayli ta'kidlash kerak

nazorat xizmatlari, o'tkir sanoat gepatopatiyalari soni barqaror ravishda kamayib bormoqda.

Toluol bilan uzoq vaqt aloqada bo'lgan matbaa ishchilarini o'rganishda katta

bir guruh odamlarda jigar patologiyasi aniqlandi, o'rtacha steatoz belgilari bilan namoyon bo'ldi va ko'paydi

qon plazmasidagi alanin aminotransferaza (ALT) va aspartat aminotransferaza (AST) faolligi.

Solventli aralashmalarga uzoq muddatli ta'sir qilish sanoat muhitida jigar shikastlanishiga olib kelishi mumkin.

sharoitlar. Tekshiruvdan o'tgan ishchilar orasida bo'yoqlar, laklar va boshqa mahsulotlar bilan aloqada bo'lganlar,

tarkibiga organik erituvchilar kiradi (aromatik va alifatik uglevodorodlar aralashmasi -

oq spirt, ksilen, neft efiri, toluol, metil etil keton), o'rtacha o'sish aniqlandi.

Qon plazmasida ALT va AST faolligi. Tanlangan biopsiya o'rtacha steatoz belgilarini aniqladi,

nekrotik o'zgarishlar o'choqlari, portal yo'llarining kengayishi, fibroz.

6. Gepatotoksiklikka ta'sir qiluvchi omillar

Gepatotoksiklikka turli omillar ta'sir ko'rsatadi, asosan jigar qobiliyatini o'zgartiradi

ksenobiotiklarni metabolizatsiya qiladi. Ushbu modifikatsiyaning natijasi ikki holat bilan belgilanadi. In-

birinchidan, ksenobiotikning biotransformatsiyasi jarayonida zaharli mahsulotlar hosil bo'ladimi. Ikkinchidan, kuchaytiradi

yoki ko'rib chiqilayotgan omil metabolizm tezligini inhibe qiladi. Xususan, induktorlar

mikrosomal fermentlar, sitoxrom P450-ga bog'liq oksidazlarni (va boshqa aralash oksidazlarni) faollashtiradi.

funktsiyalari), toksik bioaktivatsiya mahsulotlarining ko'payishiga yordam berishi mumkin

gepatotoksik ksenobiotiklar. Odamlar tomonidan doimiy ravishda ishlatiladiganlar orasida eng mashhur induktor hisoblanadi

etanol. Sanoat va ekotoksikantlar bir xil xususiyatlarga ega: 1,1,1-trikloroetan,

sintetik steroidlar, poligalogenli aromatik uglevodorodlar (shu jumladan DDT),

poligalogenli bifenillar, TCDD, aldrin, geksaxlorbenzol, lindan, xlordan va boshqalar.

Surunkali spirtli ichimliklarni iste'mol qilish uglerod tetraklorid, trikloretilen,

metilenxlorid, vinilxlorid, ksilen, stirol, uglerod disulfidi, magniy, simob va boshqa bir qator moddalar

odamlarda va tajriba hayvonlarida. Biroq, bir vaqtning o'zida etanolni yuqori darajada qo'llash

trikloretilen yoki metilenxlorid dozalari ularning toksikligining pasayishi bilan birga keladi. Bu sabab

Metanolni metabolizatsiya qiluvchi ferment tizimlari biotransformatsiya jarayonidan o'chirilganligi

toksik moddalar, bunda ularning toksik metabolitlari hosil bo'ladi. Bir vaqtda

etanolni ksilen, stirol va toluol bilan qo'llash qondagi ikkinchisining tarkibini oshiradi. Biroz

disulfiramga o'xshash moddalar etanol almashinuvining tezligini inhibe qiladi (ingibitorlar).

aldegiddehidrogenaza). Natijada, asetaldegid tanada to'planib, jiddiy oqibatlarga olib keladi

bosh og'rig'i, taxikardiya, terining qizarishi, ba'zida kollaps. Spirtli dehidrogenaza

yog 'kislotalari amidlari, ditiokarbamatlar, karbamatlar, siyanamid, nitroglikollar tomonidan inhibe qilinadi;

oksimlar, uglerod disulfidi, dimetilformamid. Texnik suyuqliklar metabolizmga xalaqit beradi,

bir-birining toksikokinetik va toksikodinamik xususiyatlarini sezilarli darajada o'zgartiradi (bo'limga qarang

"Koergizm"). Chunki o'zaro ta'sir natijalari asosan shartlar bilan belgilanadi

(doza nisbati, vaqt omili), har birida moddalar aralashmalari bilan zaharlanish oqibatlari

muayyan holat boshqacha bo'ladi.

Kimyoviy omillar bilan bir qatorda, gepatotoksisite boshqa omillar bilan ham o'zgartiriladi. Bular orasida

bog'lash:

1. Oziqlanish holati: kaltsiy, mis, temir, sink, magniy - funktsiyalarni amalga oshirish uchun zarur

OSF. Ularning etishmasligi mikrosomal fermentlarning faolligini sezilarli darajada bostiradi. Xuddi shu tarzda

Vitaminlar etishmovchiligi (askorbin kislotasi, tokoferol, B kompleks vitaminlari) va ro'za tutish mavjud.

Kam proteinli diet ko'plab ksenobiotiklarning toksikligini oshiradi.

2. Yosh: yangi tug'ilgan chaqaloqlarning to'qimalarida ksenobiotiklar almashinuvi kamroq intensivlik bilan sodir bo'ladi,

kattalardagi to'qimalarga qaraganda. Keksa yoshdagi ko'plab moddalarning toksikligi oshishi bilan bog'liq emas

metabolizm tezligi. Bu erda tezlikni pasaytirish kabi hodisalar hal qiluvchi rol o'ynaydi.

qon oqimi, ksenobiotiklarni chiqarib yuborish mexanizmlarini buzish va boshqalar.

3. Genetik omillar: OSP va begona moddalar almashinuvida ishtirok etuvchi boshqa fermentlar

bir nechta izoformlarda mavjud, ularning nisbati genetik jihatdan aniqlanadi. Shuning uchun ahamiyatli

shaxslarning ksenobiotiklarga sezuvchanligidagi farqlar (yuqoriga qarang).

4. Jismoniy faollik va turli odatlar (chekish) OSF faoliyatiga ta'sir qiladi.

5. Biologik turlar: tajriba hayvonlarining bir turida aniqlangan naqshlar,

odamlar uchun har doim ham adolatli emas.

7. Ayrim gepatotoksikantlarning qisqacha toksikologik tavsifi

7.1. Toadstool toksinlari

Amanita phalloides guruhi a'zolari (oxra grebe) holatlarning 50% dan ko'prog'iga javobgardir.

qo'ziqorin zaharlanishi. Zaharlanishlarning 95% o'limga olib keladi. 40 yildan ortiq vaqt oldin Wielands, va

keyinchalik Faulstich (1978) jiddiy zarar rivojlanishi uchun mas'ul bo'lgan toksinlar tuzilishini o'rnatdi. ular tomonidan

bo'lib chiqdi. kamida etti geptapeptid (phallotoksid) va sakkizta siklik oktapeptid

(amatoksinlar) (1-rasm). Ikkinchisi ma'lum bo'lgan eng zaharli tabiiy zaharlar qatoriga kiradi.

1-rasm. -amanitinning tuzilishi

Amatoksinlar yadro RNK polimeraza B ning ingibitorlari. Ferment faolligini inhibe qilib,

toksinlar transkripsiya bosqichida hujayralardagi oqsil sintezini buzadi. Bu o'z navbatida sabab bo'ladi

ta'sirlangan hujayralardagi ko'plab biokimyoviy buzilishlar (yuqoriga qarang), jarayonni to'xtatish

hujayra bo'linishi va hujayra nekrozi. Ta'sirga uchragan faol bo'linadigan hujayralar

toksinlarga katta ta'sir qilish. Bular, birinchi navbatda, oshqozon-ichak epiteliya hujayralarini o'z ichiga oladi

ichak trakti, jigar va kamroq darajada buyraklar. Intoksikatsiya davrida rivojlanadigan patologik kasalliklar

o'zgarishlarga ichak shilliq qavatining nekrozi, "o'tkir" turdagi jigarning sentrilobulyar nekrozi kiradi.

sariq atrofiya», buyrak proksimal kanalchalari epiteliysining nekrozi.. Zaharlanish belgilari, masalan.

odatda qo'ziqorinlarni iste'mol qilgandan keyin 6 dan 24 soatgacha rivojlanadi. Yashirin davrda yuzaga keladi

toksinning hujayralarga kirib borishi, uning ferment va messenjer RNK sintezi bloki bilan o'zaro ta'siri.

Birinchi alomatlar ko'ngil aynishi, qusish va vaboga o'xshash kuchli diareya,

bir kungacha davom etadi. Agar shifokor suv-elektrolitlar muvozanatini saqlashni ta'minlasa (kirish

kuniga 9 litrgacha suyuqlik) vaziyatni vaqtincha yaxshilash mumkin. Keyin sariqlik paydo bo'ladi

o'tkir jigar (va ba'zan buyraklar) etishmovchiligi, koma va o'lim belgilari 4-7 da rivojlanadi

kun. O'limga olib kelmaydigan jarohatlar bo'lsa, tiklanish uch yoki undan ko'p hafta davom etadi. Davolash

ta'sirlanganlar simptomatikdir. So'nggi paytlarda kursga ijobiy ta'sir ko'rsatdi

lipoik kislota (tiooktanoik kislota) bilan zaharlanish.

7.2. Dixloroetan

Dixloroetan (etilenxlorid, ClCH2-CH2Cl) laklar, bo'yoqlar va boshqalar uchun erituvchi sifatida ishlatiladi.

Bu rangsiz, suvda deyarli erimaydigan, juda uchuvchan suyuqlik (harorat

qaynash nuqtasi 83,70) o'ziga xos hid bilan. Dixloroetan (DCE) bug'i havodan taxminan 3,5 baravar og'irroqdir.

DCE nafas yo'llari, oshqozon-ichak trakti orqali kirganda zaharlanish paydo bo'lishi mumkin

trakti va teri. Og'ir intoksikatsiyaning rasmi 20 ml yoki undan ko'p OS qabul qilinganda rivojlanadi

moddalar, yoki 200 g/m3 konsentratsiyada dikloroetan bug'ining 30 daqiqali inhalatsiyasi bilan. Ajoyib

Havodagi DCE ning ruxsat etilgan miqdori 1 10-2 g / m3 ni tashkil qiladi.

Tananing ichki muhitiga kirgandan so'ng, DCE qonda to'planib, tezda yo'qoladi

lipidlarga boy jigar va to'qimalar. Biroq, modda bir necha kun davomida bu erda to'planmaydi

tanadan butunlay yo'qoladi. Jigarda, buyrakda, o'pkada va boshqa ba'zi organlarda, dikloroetan

asosan sitoxrom P-450 ga bog'liq oksidazlar ishtirokida metabolik o'zgarishlarga uchraydi;

va glutation S-transferazalari. Moddalar almashinuvining oraliq mahsulotlari yuqori

reaktivlik. Ularning maqsadli molekulalarga ta'siri va erkin radikallarning faollashishi bilan

jarayonlar DCE ning parenximal organlarga ta'sir qilish mexanizmini bog'laydi (yuqoriga qarang). Asosiy

Toksikantning yakuniy metabolitlari tiodisetik kislota, tionilatsetik kislota,

xloroasetik kislotaning sistein bilan birikmasi.

Nafas olish lezyonlari uchun yashirin davrning davomiyligi 1 - 12 soat. Da

Moddani og'iz orqali qabul qilganda, zaharlanish tez rivojlanadi. Qorin og'rig'i va nazoratsiz og'riq tezda paydo bo'ladi

qon bilan aralashtirilgan qusish, moddaning giyohvandlik (elektrolitsiz) ta'sirining belgilari (komagacha).

2-3 kundan keyin jigar va buyraklarning shikastlanishini ko'rsatadigan alomatlar paydo bo'ladi: sariqlik, qonda.

bilirubin miqdori ortishi, aminotransferaza faolligining oshishi, siydikdagi oqsil;

qizil qon tanachalari, silindrlar.

Ta'sirlangan gepatotsitlarni tekshirishda hujayra organellalarining shikastlanishi qayd etiladi:

qo'pol endoplazmatik retikulum (protein sintezi buzilgan), silliq endoplazmatik retikulum

retikulum (jigarning detoksifikatsiya funktsiyasining buzilishi), mitoxondriya (hujayra nafas olishining buzilishi),

lizosomalar (avtoliz jarayonlarini faollashtirish).

DCE uchun maxsus antidotlar mavjud emas. Umumiy terapevtik tadbirlarga qo'shimcha ravishda

umuman o'tkir intoksikatsiyalar va ayniqsa toksik gepatopatiyalarda foydalanish tavsiya etiladi

antioksidantlar (retinil palmitat - 4 kun davomida kuniga 400 000 birlik; levamizol - 10 - 50 mg / kg;

tokoferol) va DCE metabolizmining oraliq mahsulotlarini bog'laydigan moddalar (unitiol - 5 ml 5%

eritma kuniga 2 - 4 marta, mushak ichiga; atsetilsistein - 5% eritma, kuniga 400 ml gacha).

8. Ksenobiotiklarning gepatotoksikligini o'rganish

Moddaning gepatotoksikligi klassik o'tkir, subakut va surunkali davrda aniqlanadi

toksikologik tajribalar. Amaldagi testlar ulardan farq qilmaydi

odamlarda jigar kasalliklarini tashxislashda qo'llaniladi, ammo xususiyatlarni hisobga olish kerak

o'rganilayotgan birikmaning toksik ta'siri.

Shuni yodda tutish kerakki, o'tkir va surunkali jigar shikastlanishining patogenezi bir va bir xil

bir xil toksikant boshqacha bo'lishi mumkin. Shuning uchun testlarni tanlash asoslanmasligi kerak

faqat ksenobiotikning o'tkir toksik ta'sir mexanizmi haqidagi g'oyalardan.

Gepatotoksiklikni aniqlash usullarini takomillashtirish ham eksperimental tarzda amalga oshiriladi.

Ko'pincha, yangi testning yaroqliligini aniqlash uchun namunaviy modda sifatida u ishlatiladi

vinilxlorid Yassi gepatotoksiklik egri chizig'iga ega bo'lgan ushbu modda minimal dozalarda harakat qiladi

izolyatsiya qilingan jigar shikastlanishiga olib keladi.

8.1. Qon plazmasidagi ferment faolligini aniqlash.

Alanin aminotransferaza (ALT) kabi fermentlarning qon plazmasidagi faolligi oshishi;

aspartat aminotransferaza (AST), gamma-glutamik kislota transferaza (TGGA), laktat dehidrogenaza

(LDH) gepatotsitlar yaxlitligi buzilganligini ko'rsatadi va o'tkir kasallikning ishonchli ko'rsatkichidir.

jigar shikastlanishi. ALT va AST faolligi asosan membrana o'tkazuvchanligi holatini aks ettiradi

gepatotsitlar organning funktsional holatidan ko'ra. Qondagi fermentlar darajasining oshishi, qoida tariqasida,

jigar to'qimalarining nekrozini ko'rsatadi. Bundan tashqari, ushbu fermentlarning faollik darajasi

bir qator qo'shimcha shartlar, xususan, ovqatlanishning tabiati, mavjudligi bilan belgilanadi

yuqumli jarayon. Ikkala fermentning faolligi yurak patologiyasida oshishi mumkin,

mushak to'qimasi, o'pka. Jigar patologiyasining yanada ishonchli guvohi - bu o'zgarish

ALT/AST nisbati. 1,6 dan yuqori koeffitsientning oshishi, xususan, qachon aniqlanadi

ko'plab moddalar bilan zaharlanish paytida kuzatiladigan jigarning sentrilobulyar yog'li degeneratsiyasi

(toluol, dikloroetan, spirt va boshqalar)

THGA jigarga xos ferment va uning holatining sezgir ko'rsatkichidir. Rag'batlantirish

THGC faolligi turli xil toksik moddalar bilan zaharlanish holatlarida ham kuzatiladi. Biroq, amalda

noto'g'ri-musbat reaktsiyalarning yuqori foizi aniqlanadi.

LDH darajasi, garchi u jigar holatini aks ettirsa ham, uning o'ziga xos belgisi emas

lezyonlar, chunki yurak, mushaklar, o'pka va boshqalar kasalliklarida faollikning oshishi kuzatiladi.

Subakut va surunkali intoksikatsiyada ferment faolligi faqat vaqtinchalik o'sishi mumkin.

Bundan tashqari, asta-sekin rivojlanayotgan jigar parenximasi hajmining pasayishi mumkin emas

ferment faolligining o'zgarishi bilan birga keladi. Shunday qilib, jigar kasalligining terminal davrida

eksperimental hayvonning holatining yomonlashishi bilan birga bo'lgan gepatotsitlarning ommaviy nobud bo'lishi;

qon plazmasidagi ferment faolligining pasayishi fonida paydo bo'lishi mumkin. Belgilangan holatlar

olingan natijalarni talqin qilishda ehtiyotkor bo'lishga majburlash.

Moddalarning xolestatik ta'sirini aniqlaydigan eng keng tarqalgan testlar orasida

qon plazmasidagi ishqoriy fosfataza va bilirubin faolligini aniqlashni o'z ichiga olishi mumkin (to'g'ridan-to'g'ri va

bilvosita). Biroq, ikkala test ham organlarning toksikligining o'ziga xos ko'rsatkichlari emas.

Shunday qilib, ishqoriy fosfataza faolligi ham suyak tizimining patologiyasi bilan ortadi. Rag'batlantirish

bilirubin darajasi ko'pincha o'tkir yuqumli jigar shikastlanishiga hamroh bo'ladi. Maxsus ko'rsatkich

o't yo'llarining shikastlanishi - 5-nukleotidazaning faolligi. Biroq, bu test maxsus emas

kimyoviy patologiya.

8.2. Funktsional testlar

8.2.1. Jigarning metabolik faolligini baholash

Ishtirok etgan fermentlarning faolligini bevosita o'lchash usullari

ksenobiotiklarning metabolizmi, laboratoriya hayvonlarining organ homogenatida, keyin turli vaqtlarda

sinov moddasini yuborish.

Invaziv bo'lmagan tadqiqot usullaridan foydalanish, metabolik faollik holati haqida ma'lumot

jigarni tozalash testlarini o'tkazish orqali olish mumkin. Bu testlar o'tkir va aniqlashga yordam beradi

subakut jigar shikastlanishi. Yashil indosiyanin, antipirin, kofeinning tozalanishi,

fenasetin, ionli bo'yoqlar, safro pigmentlari. Vinilxloriddan kelib chiqqan zarar bo'lsa, aniqlash

indosiyanin yashil va safro kislotalarini tozalash jigar disfunktsiyasini eng erta aniqlashi mumkin

jarayonning bosqichlari. Tajriba yuborilgan miqdor o'rtasidagi doza bog'liqligini ko'rsatadi

vinilxlorid va indosiyanin yashilning tanadan ajralib chiqish tezligining pasayishi. Juda foydali

jigar etishmovchiligining terminal bosqichida intoksikatsiya natijalarining prognozini aniqlash

aminopirin nafas testidir. Aralash funktsiyali oksidazlar (MFO), aminopirin ishtirokida

dilkilatlar, so'ngra bo'lingan radikal oksidlanishga uchraydi. Hayvonning tanasiga kiritish

uglerod bilan etiketlangan aminopirin, so'ngra 2 soat davomida chiqarilgan nafasda 14CO2 miqdorini o'lchaydi.

havo, dinamikada metabolizm funktsiyasining holatini qayta hisoblash mumkin

Jigarning metabolizm xususiyatlarining holatini baholashning boshqa usullari ham mumkin. Masalan, bu bilan

Maqsad - d-galaktoza, 6-gidroksikortizol kabi endogen moddalarni yo'q qilish tezligini aniqlash.

Chiqaruvchi funktsiyalarni baholashda qon plazmasidagi safro kislotalari darajasini aniqlash talab qilinmaydi

ekzogen moddalarni kiritish. Xolik kislota va xoliglitsin konjugatlarini o'lchash natijasi bo'lishi mumkin

jigarni chiqarish funktsiyasining ko'rsatkichi sifatida qabul qilinadi. Usulning sezgirligi usulga yaqin

gamma-glutamik kislota transaminazasi (TGGA) faolligini aniqlash.

jigarning funktsional holatining o'ziga xos testlari. Ular boshqalar bilan yaxshi munosabatda bo'lishadi

organ holatining ko'rsatkichlari. Shunday qilib, qon plazmasidagi safro kislotalari darajasi sezgir tarzda ta'sir qiladi

spirtli ichimliklar, vinilxlorid tufayli kelib chiqqan jigar shikastlanishi.

Toksikantlarning surunkali ta'siri bilan surunkali jigar patologiyasi ko'pincha hamroh bo'ladi

biriktiruvchi to'qimalarning ko'payishi (fibroz). Shu sababli, bilirubin va safro kislotalari darajasi

subkronik va surunkali jigar shikastlanishining chuqurligini juda yaxshi aks ettiradi, shu bilan birga

plazmadagi ferment faolligi - o'tkir lezyonlar.

8.2.2. Jigarning sintetik faolligini baholash

Jigar qonda aylanib yuradigan ko'plab moddalarni sintez qiladi. Ularning mazmuni

organning sintetik faolligining bilvosita ko'rsatkichi. Ko'pincha albumin aniqlanadi

protrombin, xolesterin, transport oqsili molekulalari, masalan, transferrin. Shuni ta'kidlash kerak

jigar sintetik funktsiyalarning katta zaxirasiga ega va buning natijasida faqat juda muhim

Agar organ parenximasining massasida etishmovchilik bo'lsa, ko'rsatkichlarning o'zgarishini kutish kerak.

8.3. Strukturaviy tadqiqotlar

Funktsional tadqiqotlar juda o'ziga xosdir, lekin, qoida tariqasida, ular kam sezgirlikka ega

rivojlanishining dastlabki bosqichlarida jigar patologiyasini aniqlash. Organ morfologiyasini o'rganish usullari yo'q

bu kamchiliklar. Biroq, morfologik tadqiqotlar natijalari ham emasligini hisobga olish kerak

har doim talqin qilish oson, chunki organda turli xil etiologik ta'sirlarga javoban

omillar, nisbatan kam sonli tipik patologik o'zgarishlar rivojlanadi.

9. Odamlarda toksik gepatopatiyalarni aniqlash tamoyillari

Jigarning ksenobiotik tomonidan o'tkir shikastlanish faktini aniqlash odatda qiyin emas

vazifa. Subakut va surunkali ta'sirlar bilan bog'liq jigar patologiyasining yashirin shakllarini aniqlash

gepatotoksik moddalar ba'zan juda qiyin bo'ladi.

Amaldagi namunalardan foydalanib, ba'zida jigar lezyonlari va asimptotik o'rtasidagi farqni aniqlash qiyin

normadan kelib chiqadi. Bir qator hollarda aniqlangan minimal og'ishlar oqibatdir

oldingi mag'lubiyat, ovqatlanishning buzilishi, spirtli ichimliklarni iste'mol qilish va hk.

9.1. Kimyoviy etiologiyaning o'tkir gepatopatiyasi.

Ba'zi taniqli gepatotoksik moddalar (tetraklorid

uglerod, sariq fosfor, toadstool toksinlari, asetaminofen) uchtasi aniq ko'rinadi.

intoksikatsiya davri: o'tkir gastrointestinal va nevrologik ko'rinishlar; xayoliy

farovonlik; og'ir jigar shikastlanishi, ko'pincha buyrak shikastlanishi bilan birga keladi. Biroq, ichida

Ko'pgina hollarda, jarayon davomida aniq belgilangan bosqichlar aniqlanmaydi.

Kimyoviy etiologiyaning gepatopatiyasini tashxislash uchun asos ehtiyotkorlik bilan to'plangan anamnez hisoblanadi. IN

Suhbat davomida sub'ektning kasbiy faoliyatining xususiyatlari aniqlangan, nima

u foydalanadigan dorilar, kundalik hayotda qanday kimyoviy moddalar bilan aloqa qiladi,

U spirtli ichimliklarni suiiste'mol qiladimi? Ilgari jigar kasalliklari bor yoki yo'qligini aniqlash kerak

bemor yoki uning qarindoshlari allergiyaga ega, har qanday omillarga yuqori sezuvchanlik bormi?

muhit. Ekspert savollarini hal qilishda, ko'pincha sabablar ekanligini yodda tutish kerak

jigar shikastlanishi kimyoviy bo'lmagan tabiat omillari (virusli, bakterial, qo'ziqorin,

anamnezni yig'ish va patologiyaning sababi sifatida kimyoviy omilni aniqlash alohida e'tibor talab qiladi,

chunki aniqlangan biokimyoviy o'zgarishlar profili, qoida tariqasida, faqat rasmni aks ettiradi

organda sodir bo'ladigan morfologik jarayonlar. Gepatotsellyulyar kasalliklar bilan birga keladi

to'qimalar nekrozi, ham klinik, ham laboratoriya diagnostikasida virusli gepatitga o'xshaydi

hurmat. Ushbu turdagi organlarning shikastlanishi bezovtalik, ko'ngil aynishi, qusish va sariqlik bilan namoyon bo'ladi.

Biokimyoviy usullar aminotransferazalarning faolligi oshishini aniqlaydi (AST,

ALT), qondagi plazma ivish omillari darajasining pasayishi. Muhim diagnostika

testlar qon plazmasidagi bilirubin miqdorini va protrombin vaqtini aniqlashni o'z ichiga oladi.

Gepatotsitlarning minimal nekrozi bilan organning diffuz parenximal degeneratsiyasi,

kuzatilgan, masalan, salitsilatlar bilan zaharlanish paytida, eslatuvchi sindrom bilan birga keladi.

gepatitning anikterik shakllari.

Xolestatik jigar lezyonlari klinik jihatdan sariqlik va terining qichishi bilan namoyon bo'ladi. Qonda

aminotransferaza, gidroksidi fosfataza va xolesterin faolligining o'rtacha o'sishi aniqlanadi.

Xolestatik sariqlikning gepatokanalikulyar va kanalikulyar shakllari morfologik jihatdan farqlanadi.

patologik jarayon va biokimyoviy ko'rinishlar. Gepatokanalikulyar shakl bilan

(masalan, aminazin tufayli) qon plazmasidagi ishqoriy fosfataza darajasi oshishi mumkin

uch martadan ko'proq, qondagi xolesterin miqdori sezilarli darajada oshadi. Kanalikulyar

sariqlik biokimyoviy qon parametrlarida aniq o'zgarishlar bilan birga kelmaydi.

Isitma, toshma va eozinofiliya odatda jigar lezyonlarining rivojlanishi bilan bog'liq

toksikantga yuqori sezuvchanlik (idiosinkraziya) tufayli. Oddiy yuqori sezuvchanlik reaktsiyasi

ksenobiotiklarga (fenitoin, sulfanilamidlar, aminosalitsil kislotasi va boshqalar) hamroh bo'ladi.

sarum kasalligiga o'xshash ko'rinishlar: isitma, toshma, limfadenopatiya,

qonda limfotsitlarning "atipik" shakllari paydo bo'lishi bilan limfotsitoz.

9.2. Subakut va surunkali toksik gepatopatiyalar

Toksikantlarning uzoq muddatli ta'siri natijasida rivojlanadigan jigar disfunktsiyalarini aniqlash,

ayniqsa, patologik jarayonning rivojlanishining dastlabki davrida, qiyin vazifadir. Ayniqsa

toksik ta'sir ko'rsatadigan jigar o'smalarini aniqlash qiyin. Bu vazifalar muvaffaqiyatli bajarilishi mumkin

zamonaviy diagnostika usullaridan foydalangan holda faqat ixtisoslashgan muassasalarda hal qilinadi.

9.3. Xavfli kimyoviy moddalarga duchor bo'lgan odamlar populyatsiyasida gepatotoksiklikni aniqlash

agentlar.

Gepatotoksik moddalarga duchor bo'lgan shaxslarni nazorat qilishni ta'minlash uchun mo'ljallangan dasturlar

barcha skrining dasturlari kabi, ular ma'lum tamoyillarga muvofiq tuzilishi kerak.

So'rovlar tasodifiy tarzda o'tkazilishi va odamlar alohida nazorat ostida bo'lishi kerak.

xavf guruhiga tegishli. Amaldagi tekshiruv usullari ishonchli bo'lishi kerak,

ma'lumot beruvchi va aniq namoyon bo'lishidan oldin organlarning shikastlanishini aniqlashni ta'minlash. Xavf

sub'ektning sog'lig'i uchun va uning baholashiga ko'ra usulning narxi mutanosib bo'lishi kerak. Eng muhimi

Dasturning elementi doimiy kuzatuvdir. So'rovning asosiy maqsadi

organ patologiyasining yashirin shakllarini aniqlash va qaytarib bo'lmaydigan zararni oldini olish.

Biroq, yuqorida aytib o'tilganidek, davlatni o'rganish uchun mavjud usullarni qo'llashga urinish

odamlarni ommaviy skrining uchun jigar jiddiy qiyinchiliklarga duch keladi. Shunday qilib, ba'zilarida

Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, kimyo korxonalari ishchilarining 30 foizida alomatlar yo'q

biokimyoviy usullar yordamida tekshirilganda jigar kasalliklari, og'ishlar

normalari. Shu munosabat bilan, ba'zi ekspertlar og'ishlarni ishonchli deb hisoblashga moyil emaslar

olingan qiymatlar o'rtacha statistik qiymatdan ikki baravar kam farq qiladi. Ba'zan bu yondashuv

zararning dastlabki shakllariga e'tibor bermaslikka olib keladi. Diagnostik xatolarning boshqa sabablari -

noto'g'ri ijobiy javoblarning katta foizini beradigan etarli darajada aniq bo'lmagan javoblardan foydalanish yoki

patologiyani aniqlamaydigan past sezuvchanlik testlari. Shu bilan birga, rejalashtirilgan massaning ahamiyati

ishlab chiqarish obyektlarida tekshirishlar yildan-yilga ortib bormoqda. Xato qilish narxi ham oshadi. Yo'q

mavjud bo'lgan patologiyani aniqlash toksikantning doimiy ta'sirini anglatadi va shuning uchun

potentsial nogironlik, birinchi navbatda, eng sezgir, keyin esa aloqada bo'lgan boshqa shaxslar

kasbiy jihatdan zararli omil. Aksincha, ortiqcha tashxis qo'yish uchun sabab bo'lishi mumkin

ishlab chiqarishni qayta tiklash, undan olib tashlash uchun asossiz, foydasiz, qimmat choralar

sog'lom shaxslarning ishi, chuqur tekshiruvning murakkab va ba'zan xavfli usullarini tayinlash.

Jahon amaliyoti ko'rib chiqilayotgan faoliyatni amalga oshirish uchun bir qator talablarni shakllantiradi,

Xatolar ehtimolini kamaytirish uchun:

1. Tahlil o'tkazishdan oldin norma tushunchasini qat'iy belgilab olish kerak.

o'rganilayotgan aholi soni. So'rov guruhining hajmi kamida 150 - 200 kishidan iborat bo'lishi kerak.

2. Organning holatini baholash uchun bir vaqtning o'zida bir nechta testlardan foydalanish kerak. Muhim

3. O'rganish juda aniq testlardan boshlanishi kerak. Keyin

ajratish uchun o'ta o'ziga xos, o'ta sezgir tahlillarni o'tkazish kerak

haqiqiy ijobiy natijalar. Sinovlar batareyasining tizimsiz qo'llanilishi sezilarli darajada farq qiladi

sezuvchanlik va o'ziga xoslikda noto'g'ri-ijobiy natijalar ehtimolini oshiradi.

4. Tanlangan guruhda noto'g'ri ijobiy natijalarni yanada kamaytirish uchun

qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazish mumkin.

THGA faolligini va yashil indosiyaninning tozalanishini baholash tavsiya etiladi. Ijobiy

ishning ikkala bosqichidagi natijalar mutaxassislar tomonidan shaxslarni chuqur tekshirish uchun sababdir;

agar kerak bo'lsa, biopsiya namunalarini o'rganish usullaridan foydalanish. Namuna rejasi

So‘rovnoma 4-jadvalda keltirilgan.

Jadval 4. Potentsial bilan aloqada bo'lgan shaxslarning so'rovini o'tkazishning taxminiy rejasi

gepatotoksik moddalar.

A. Birlamchi tekshirish

Maqsad: kasbiy organlarning shikastlanish xavfini oshiradigan sharoitlarni aniqlash

1. Oldingi jigar kasalliklari haqida ma'lumot olish. Spirtli ichimliklarga bo'lgan munosabat.

2. Kasbiy tarix to'plami. Mumkin bo'lgan oldingi ta'sirlarni baholash

ishda va uyda gepatotoksik moddalar.

3. Surunkali jigar patologiyasining manifest shakllarini aniqlash uchun tekshirish.

4. Urobilinogen va safro pigmentlarining tarkibi uchun siydik tahlili.

5. Qon plazmasidagi AST va THGA faolligini aniqlash.

6. Qon plazmasidagi ishqoriy fosfataza faolligini va bilirubin miqdorini aniqlash.

7. Normadan og'ish aniqlangan shaxslarni chuqur tekshirish.

B. Davriy tekshiruvlar

Maqsadlar: toksik moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishini aniqlash

1. Tarixni o'rganish

2. Qon plazmasidagi ishqoriy fosfataza faolligini va safro kislotasi miqdorini aniqlash

3. Qon plazmasida THGC faolligini aniqlash; indosiyanin yashil klirensini baholash

4. Aniqlangan shaxslarning potentsial toksik moddalarga ta'siri bilan bog'liq ishdan bo'shatish

o'rganilayotgan ko'rsatkichlarning normadan chetga chiqishi

5. Ishdan chetlashtirilgan shaxslarni chuqur tekshirish

10. Xulosa

Jigarning shikastlanishi hanuzgacha o'tkir kasallikning eng keng tarqalgan oqibatlaridan biri bo'lib qolmoqda.

subakut va surunkali intoksikatsiya. Organning toksik moddalarga yuqori sezuvchanligi uning tufaylidir

anatomik va fiziologik xususiyatlar. Jigar metabolizm sodir bo'ladigan asosiy organdir

begona birikmalar. Metabolizmning natijasi osongina ajralib chiqadigan moddalarning hosil bo'lishidir

tanasi. Biroq, biotransformatsiyalar ko'pincha reaktiv oraliq mahsulotlarni ishlab chiqaradi,

jigar to'qimalariga zarar etkazadigan.

Toksikantning tuzilishiga, dozasiga, qo'llash chastotasiga, shaklga ta'sir qilish muddatiga qarab.

jarohatlar har xil. Yuqori dozada harakat qiladigan ksenobiotik o'tkir sitotoksiklikka olib kelishi mumkin

jigar shikastlanishi. Toksikantning intervalgacha, subakut, surunkali ta'siri bilan birga keladi

ko'pincha fibrozga, organdagi chandiq o'zgarishlariga olib keladigan sust davom etadigan jarayonning shakllanishi;

neoplazmalar.

Gepatotoksisitning o'tkir shakllarini aniqlash keng qo'llaniladigan vositalar yordamida mumkin

tadqiqot usullari. Aksariyat hollarda ular juda ma'lumotli bo'lib chiqadi. Muhim

Toksikologiya oldida turgan muammo bu imkon beradigan sezgir, o'ziga xos testlarni ishlab chiqishdir

toksik gepatopatiyaning boshlang'ich va sust oqimini, namoyon bo'lmagan shakllarini aniqlash. Faqat

bunday usullarni amaliyotga keng joriy etish va ulardan to‘g‘ri foydalanishni ta’minlash mumkin

toksik moddalar bilan kasbiy aloqada bo'lgan kasalliklarning oldini olish.

uy » Oshqozon yarasi » Dorivor o'tlarning gepatotoksik ta'siri. Gepatotoksik ta'sir Safro kislotalariga asoslangan preparatlar