Гепатотоксическое действие лекарственных трав. Гепатотоксическое действие Препараты на основе желчных кислот

НПВС как потенциально гепатотоксичные препараты

Как видно из данных таблицы 2, большинство препаратов, обладающих высоким потенциалом развития гепатотоксичности, применяются по жизненным показаниям в специализированных стационарах, а значит, имеется возможность контролировать функцию печени в динамике. Из общей массы лекарственных средств особенно выделяются некоторые НПВС. Они назначаются достаточно широко. Более того, большинство препаратов из этой группы можно приобрести в аптеках без рецепта. Как следствие, пациенты могут прибегать к «понравившемуся» препарату так часто, как они сами посчитают нужным, даже в отсутствие веских причин. Многие больные рекомендуют их своим друзьям и близким, ставя во главу угла эффективность препарата, а не его безопасность. Особенно тщательно лечащим врачам следует осуществлять подбор НПВС в следующих ситуациях:

• ревматологические и неврологические больные (риск повышается параллельно с длительностью приема);


• ортопедическая и стоматологическая практика (высокая интенсивность боли, комбинированная или высокодозовая терапия);
• пациенты, злоупотребляющие алкоголем (ожидаемо повышение риска развития печеночной недостаточности);
• полиморбидные пациенты (риск формирования лекарственных взаимодействий);
• сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (необходимо учитывать параллельный прием аспирина в малых дозах; ограниченное применение препаратов из класса коксибов2 ввиду повышения риска развития инфаркта миокарда).

В настоящем обзоре рассмотрим имеющиеся на отечественном рынке3 препараты из группы НПВС, характеризующиеся наиболее высоким потенциалом развития гепатотоксических реакций (табл. 3) . Сулиндак (Клинорил). Используется в современной клинической практике достаточно редко, во многом именно в связи с высоким риском гепатотоксических реакций. Сулиндак конкурентно ингибирует каналикулярный транспорт солей желчных кислот, что служит основой для развития холестатического поражения печени .

Парацетамол (Ацетаминофен). По статистике, этот препарат – один из лидеров по числу случаев гепатотоксичности и нефротоксичности. Только в США применение парацетамола приводит к развитию 1600 эпизодов острой печеночной недостаточности в год. Большинство из них связаны с передозировками, длительным бесконтрольным приемом и взаимодействием с алкоголем, причем в последнем случае нередки случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при применении в дозах менее 4 г в сутки .

Следует отметить, что парацетамол наиболее опасен при применении у лиц с алкоголизмом ввиду высокой активности системы цитохрома Р450 и нуклеофильных протеинов гепатоцитов, которые и приводят к образованию токсичных метаболитов. В то же время при применении у детей препарат практически безопасен, ввиду преимущественного метаболизма путем глюкуронирования, не приводящего к образованию токсических метаболитов .

Нимесулид (Найз, Нимулид, Нимесил). Этот препарат, относящийся к группе преимущественных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), требует особого освещения. В свое время на препараты из класса ингибиторов ЦОГ-2, действие которых должно быть ограничено очагом воспаления, возлагались большие надежды, которые во многом оказались оправданы. Применение селективных НПВС действительно снижало риск развития побочных эффектов, в первую очередь – нежелательное влияние на ЖКТ. Но вскоре во многих клинических исследованиях было обнаружено, что высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) способны вызывать серьезные сердечно-сосудистые осложнения , после чего большинство из них были спешно отозваны с рынка (рофекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб), а в отношении оставшихся рекомендуется определенная клиническая настороженность (например, Аркоксиа). После громкой истории с «жесткими» коксибами интерес врачей и пациентов переключился на «мягкие» ингибиторы ЦОГ-2 – нимесулид и оксикамы (Мовалис), которые хорошо зарекомендовали себя с позиции кардиологической безопасности.

Нимесулид обладает выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, которая определяется не только ингибированием ЦОГ, но и снижением продукции цитокинов . Антипиретическое действие нимесулида отличается от такового других ингибиторов ЦОГ. Оно определяется не только снижением синтеза простагландинов, но и ингибированием активации нейтрофилов, в том числе вызванной их адгезией. Помимо того, нимесулид снижает продукцию свободных радикалов и активацию лизосомальных ферментов .

Разработанный в США, но так и не зарегистрированный там в качестве лекарства, нимесулид завоевал большую популярность в Европе . Это обстоятельство объясняется его высокой эффективностью в отношении контроля болевого синдрома даже у сложных пациентов, в том числе перенесших травмы, с тяжелым остеоартрозом и зубной болью. При этом риск развития эрозивно-язвенного поражения слизистой органов ЖКТ на фоне приема нимесулида представлялся даже более низким, чем при применении таких высокоселектиных ингибиторов ЦОГ- 2, как целекоксиб и рофекоксиб . Благодаря тому что многие врачи (особенно ортопеды, хирурги и стоматологи) в Италии и Португалии начали назначать нимесулид практически всем пациентам с выраженным болевым синдромом, в начале XXI века в этих странах нимесулид вышел на первое место по продажам среди НПВС .

Однако постепенно отношение к нимесулиду в странах Европы стало меняться, и причиной тому послужили сообщения о развитии на фоне его применения гепатотоксических реакций, включая фульминантную печеночную недостаточность. При этом гепатотоксические реакции, связанные с приемом нимесулида, протекают особенно тяжело и в ряде случаев заканчиваются фатальным исходом , даже при лечении с использованием исключительно эффективных методов, таких как молекулярная адсорбционно-рециркуляционная система (MARS) .

По всей видимости, из всех НПВС, присутствующих на отечественном рынке, нимесулид является наиболее гепатотоксичным препаратом. Согласно исследованию, проведенному в Финляндии, побочные эффекты на фоне приема нимесулида возникали в сто раз чаще, чем при применении других НПВС . В Испании было зарегистрировано около десяти случаев гепатотоксичности в расчете на каждый миллион проданных пакетиков нимесулида . Повреждение печени при применении нимесулида развивается, как правило, спустя 1–4 месяца после начала приема, однако имеют место и отсроченные до 8–14 месяцев гепатотоксические реакции . Острая печеночная недостаточность может сопровождаться тяжелой гемолитической анемией , а также почечной недостаточностью .

На сегодняшний день механизм поражения печени на фоне применения нимесулида не вполне ясен. Основными факторами, ассоциированными с развитием гепатотоксических реакций, представляются возраст пациентов , а также пол (женский) . Морфологически нимесулидиндуцированное повреждение печени проявляется в виде мостовидного и центролобулярного некроза , в ряде случаев может наблюдаться и холестатическое повреждение печени .

В сентябре 2007 г. Европейское медицинское агентство (EMEA) выпустило специальное постановление относительно гепатотоксичности нимесулида, в котором подчеркивалось, что период применения нимесулида не может превышать 15 дней, а все пачки нимесулида, содержащие более 30 доз препарата, должны быть отозваны с рынка в связи с высоким риском поражения печени . В США же, благодаря активной позиции FDA, как уже упоминалось выше, препарат так и не был зарегистрирован. Этому примеру последовали регуляторные органы ряда других стран (Канада, Австралия, Великобритания, Новая Зеландия).

Кроме того, были поставлены и вопросы относительно безопасности нимесулида для органов желудочно-кишечного тракта. Появились сообщения о том, что на фоне его длительного приема могут развиваться множественные перфорации тонкой и толстой кишки . Возможным объяснением могут служить топическое действие нимесулида на стенку кишки ввиду его недостаточной растворимости.

umedp.ru

Некроз гепатоцитов

Острый некроз гепатоцитов с высокой активностью трансаминаз в крови могут вызвать множество препаратов, наиболее известный из которых - парацетамол. Воспаление присутствует не всегда, но обычно сопровождает некроз при поражениях, вызванных диклофенаком (НПВС) и изониазидом (противотуберкулёзный препарат). При поражениях печени, вызванных аллопуринолом, возможно образование гранулём. Острый некроз гепатоцитов также описан при приёме некоторых фитопрепаратов, в том числе дубровника, окопника лекарственного и джин бу хуана (jin bu huan). Кроме того, тяжёлый острый гепатит могут вызвать некоторые наркотики, например кокаин и экстази.

Некроз гепатоцитов, развившийся под действием лекарственных средств, клинически неотличим от некроза, вызванного другими причинами, например вирусной инфекцией или ишемией. Поэтому в таких случаях важно собрать полный лекарственный анамнез, обращая особое внимание на аллергические реакции, например сыпь или эозинофилию.

Диагноз обычно устанавливают по лекарственному анамнезу, после того как с помощью серологических и других исследований будут исключены другие возможные причины (вирусные инфекции, ишемия).

Тяжесть поражения может быть различной - от минимальных изменений до острого некроза печени. Лекарственные средства, особенно парацетамол, являются причиной 20- 50% случаев острого некроза печени.

Лабораторные исследования. Активность АсАТ и АлАТ обычно повышена в 2-30 раз. Эти ферменты попадают в кровь из цитоплазмы поврежденных или гибнущих гепатоцитов.

Определить тип и тяжесть поражения печени может помочь рано проведенная чрескожная биопсия печени.

• Четыреххлористый углерод и такие препараты, как парацетамол и галотан, вызывают центролобулярный некроз.
• Аспирин и другие НПВС, тиазидные диуретики, никотиновая кислота, клофибрат, гемфиброзил, оксациллин, препараты, содержащие сульфонамидную группу, рифампицин, кетоконазол, фторцитозин, зидовудин, изониазид, такрин, тразодон, антагонисты кальция, β-адреноблокаторы и метилдофа вызывают диффузное поражение паренхимы печени, как при вирусных гепатитах.
• вВальпроевэя кислота, амиодарон, тетрациклин (при в/в введении) могут вызвать мелкокапельное отложение жиров в гепатоцитах и привести к печеночной недостаточности.

Лечение . Немедленно отменяют препарат, вызвавший поражение печени, и начинают симптоматическое лечение. Большинство больных поправляются в течение нескольких недель или месяцев. Однако при остром некрозе печени смертность остается высокой.

Стеатоз

Мелкокапельные скопления жиров в гепатоцитах, обусловленные прямым нарушением β-окисления в митохондриях, могут развиться при использовании тетрациклинов и вальпроевой кислоты. Крупнокапельные скопления жиров в гепатоцитах описаны при приёме тамоксифена и амиодарона. Сосудистые/синусоидальные поражения Некоторые препараты, например алкилирующие агенты, применяемые в онкологии, могут повреждать сосудистый эндотелий с развитием обструкции венозного оттока от печени. Длительный приём витамина А в чрезмерных дозах иногда сопровождается повреждением синусоидов и местным фиброзом, который способен привести к портальной гипертензии.

Фиброз печени

Повреждения печени, вызываемые большинством препаратов, обратимы. Фиброз развивается очень редко. Тем не менее метотрексат, помимо способности вызывать острое повреждение печени на начальных этапах терапии, при использовании способен привести к циррозу. Факторы, которые вызывают риск развития лекарственно-индуцированного фиброза печени включают предшествующую патологию печени и злоупотребление алкоголем.

Лекарственный холестаз

Изолированный холестаз (т.е. нарушение оттока жёлчи при отсутствии поражения печени) могут вызвать эстрогены [что нередко наблюдали ранее, когда для контрацепции использовали высокие дозы эстрогенов (по 50 мгк/сут)]. Современные препараты для пероральной контрацепции и заместительной гормональной терапии можно использовать при хронической патологии печени.

Такие препараты, как хлорпромазин и некоторые антибиотики, могут вызвать холестатический гепатит, характеризующийся воспалением и поражением жёлчных капилляров. Из антибиотиков изменения ФПП нередко вызывает амоксиклав. Анаболические стероиды, используемые культуристами, также могут вызвать холестатический гепатит. Некоторые препараты, например НПВС и ингибиторы ЦОГ-2, могут вызвать холестаз в сочетании с острым поражением паренхимы печени.

Лекарственный холестаз развивается при нарушении секреции желчи гепатоцитами. В основе этого может лежать изменение-физических и химических свойств мембран гепатоцитов, например, под действием эстрогенов и алкилированных по С17 производных тестостерона. Кроме того, лекарственные средства или их метаболиты могут вызывать холестаз за счет воздействия на цитоскелет гепатоцитов, ингибирования N + ,К + -АТФазы в мембранах клеток или иммунных реакций с повреждением гепатоцитов или мелких желчных протоков. Чаще всего Холестаз вызывают фенотиазины, трициклические антидепрессанты, эритромицин, карбамазепин, ципрогепта-дин, толбутамид, каптоприл, фенитоин, ТМП/СМК, сульфасалазин и гиполипидемические средства.

Диагноз . По клиническим и лабораторным признакам лекарственный холестаз может напоминать обструкцию внутри- и вне-печеночных желчных протоков, септический холангит или острый холецистит.

1. Клиническая картина. Характерны повышение температуры, боль, болезненность при пальпации верхней части живота (особенно в правом подреберье), желтуха и зуд. Может сильно повыситься уровень прямого билирубина (до 34- 513 мкмоль/л). Возможны также сыпь и другие проявления аллергических реакций.
2. Диагностика. Большинству больных выполняют УЗИ, чтобы исключить обструкцию желчных протоков. В сложных случаях могут потребоваться эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, чрескожная чреспеченочная холангиография или КТ.
3. Биопсия печени. Показанием к ней служит невозможность поставить диагноз с помощью описанных выше методов. Обычно выявляется холестаз, иногда с признаками воспаления. Могут присутствовать воспаление мелких желчных протоков, воспалительная инфильтрация портальных трактов и незначительный некроз гепатоцитов.

Лечение симптоматическое . Важно немедленно отменить гепатотоксичный препарат.

Смешанное поражение печени

У больных умеренно повышены активность сывороточных аминотрансфераз и ЩФ, а также уровень билирубина. По большей части это проявления гиперчувствительности к препаратам, возникающие лишь у немногих предрасположенных к ним лиц.

Фенитоин . Клиническая картина поражения печени напоминает инфекционный мононуклеоз. Повышается температура, увеличиваются лимфоузлы, печень болезненна при пальпации. При биопсии печени обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов и очаговый некроз гепатоцитов.

Хинидиг, аллопуринол, нитрофурантоин, дилтиазем и многие другие препараты вызывают гранулематозное воспаление с частичным некрозом гепатоцитов.

Подробный список гепатотоксичных препаратов и описание их воздействия на печень можно найти в статье Lewis.

Амиодарон

Недавно обнаружено, что три препарата, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, - амиодарон, пергексилин и диэтифен - вызывают поражение печени, напоминающее алкогольный гепатит.

Патогенез . У 20-40% больных амиодарон вызывает отложения в коже и в роговице, тиреотоксикоз или гипотиреоз, легочные инфильтраты и интерстициальный пневмосклероз, нейропатию, гепатомегалию с повышением активности сывороточных аминотрансфераз. При биопсии печени гистологическая картина напоминает алкогольный гепатит. Возможны разрастание желчных протоков, фиброз и цирроз печени. При электронной микроскопии видны фосфолипиды внутри вторичных лизосом. Показано, что амиодарон накапливается в лизосомах, содержащих кислые ферменты, где выступает в роли конкурентного ингибитора лизосомных фосфолипаз. В результате фосфолипиды не разрушаются, а накапливаются в лизосомах гепатоцитов. Связь между фосфолипидозом и развитием состояния, напоминающего алкогольный гепатит и цирроз, пока не ясна.

Амиодарон медленно выводится из организма и имеет большой объем распределения. Даже через несколько месяцев после отмены препарат обнаруживается в печени и его уровень в крови остается повышенным. Гепатотоксичность амиодарона клинически обычно не проявляется. Как правило, она развивается через год приема препарата, но иногда может появиться уже через месяц.

Диагноз . На поражение печени указывают гепатомегалия, умеренное повышение активности сывороточных аминотрансфераз и иногда повышенный уровень билирубина. Для окончательной постановки диагноза может потребоваться биопсия печени с гистологическим исследованием и электронной микроскопией материала.

Течение заболевания и лечение . Амиодарон отменяют и назначают симптоматическое лечение. Гепатомегалия со временем проходит, но поражение печени может прогрессировать, приводя к циррозу и его осложнениям.

Аспирин

Показано, что аспирин и другие салицилаты могут вызывать поражение печени у лиц с ревматическими заболеваниями и ДЗСТ, в том числе ревматоидным артритом и ювенильным ревматоидным артритом, ревматизмом, СКВ. Иногда страдают и здоровые люди, а также больные с неревматическими заболеваниям, например с ортопедическими нарушениями.

Патогенез . Важную роль, судя по всему, играют уровень препарата в крови (более 5 мг%) и длительность приема (от 6 сут до нескольких недель). По-видимому, поражение печени носит кумулятивный характер, поскольку проявляется лишь после многих дней приема аспирина в больших терапевтических дозах. Разовая передозировка аспирина практически никогда не приводу к поражению печени.

Ревматические заболевания и ДЗСТ могут повышать чувствительность печени к токсическому действию аспирина. Причиной могут быть гипоальбуминемия, в результате которой уровень несвязанного аспирина в крови выше, чем у здоровых людей; уже имеющееся нарушение функции печени; и, возможно, нарушение метаболизма салицилатов. В основе поражения печени в данном случае лежит скорее токсичность самих салицилатов, чем индивидуальная непереносимость их больными. Салицилат холина и салицилат натрия также обладают гепатотоксичностью. Поражение печени обычно легкое, острое и обратимое. Чтобы оно прошло, достаточно снизить дозу аспирина, не отменяя препарат полностью. Есть веские основания полагать, что на фоне вирусной инфекции у детей аспирин может вызывать синдром Рейе.

Клиническая картина . Симптомы поражения печени выражены слабо. У большинства больных оно вообще протекает бессимптомно, хотя некоторые жалуются на потерю аппетита, тошноту, неприятные ощущения в животе. Желтухи, как правило, не бывает.

Обычно поражение печени протекает легко, однако описаны случаи энцефалопатии, тяжелой коагулопатии и острого некроза печени со смертельным исходом. Данных о том, что аспирин вызывает хроническое поражение печени, нет.

Диагностика . Активность сывороточных аминотрансфераз обычно умеренно повышена. Активность ЩФ, как правило, в норме или повышена лишь незначительно. Сывороточный уровень билирубина повышался лишь в 3% описанных случаев.

Лечение симптоматическое . В большинстве случаев отменять препарат необязательно - достаточно снизить дозу так, чтобы сывороточный уровень аспирина не превышал 15 мг%.

Парацетамол

Парацетамол обладает обезболивающим и жаропонижающим действием; в терапевтических дозах его побочные эффекты, как правило, незначительны. Но в больших дозах он гепатотоксичен и может вызвать некроз печени.

Как правило, к поражению печени приводит разовая передозировка парацетамола (более 10 г) с целью самоубийства. Однако и многократный прием небольших доз препарата в лечебных целях может привести к тому, что общая доза окажется достаточно большой, чтобы вызвать поражение печени. При алкоголизме гепатотоксическое действие оказывают меньшие дозы парацетамола - разовая доза 3 г или прием в терапевтических дозах по 4-8 г/сут в течение 2-7 сут. Кроме того, неоднократный прием парацетамола в терапевтических дозах может вызвать гепатотоксичность при уже имеющемся заболевании печени, недоедании, тяжелом истощении.

Патогенез . Около 5-10% препарата окисляется до производных катехоламинов, а также β-гидрокси- и β-метоксипарацетамола. Еще 5-10% гидроксилируется микросомальными ферментами печени с образованием высокоактивного токсичного метаболита N-ацетил-п-бензохинонимина. В норме он связывается с цистеиновым остатком глутатиона в цитозоле гепатоцитов и выводится с мочой в виде тиоэфиров.

Риск поражения печени при приеме большой дозы парацетамола зависит от:

• возраста больного;
• общего количества принятого препарата;
• достигнутой сывороточной концентрации парацетамола;
• скорости его разрушения;
• запасов глутатиона в печени.

Возраст больного. У маленьких детей риск поражения печени при передозировке парацетамола значительно ниже, чем у взрослых.

Общее количество принятого препарата. Токсичная разовая доза парацетамола, как правило, превышает 15 г, однако в отдельных случаях токсичной может оказаться доза 3-6 г.

Запасы глутатиона в печени. Токсичность парацетамола во многом зависит от количества глутатиона в печени. Некроз гепатоцитов начинается, когда израсходовано более 70% глутатиона или когда запасы глутатиона снижены после голодания, при истощении либо после приема алкоголя.

Гепатотоксичность парацетамола при алкоголизме . На фоне алкоголизма поражение печени может развиваться даже при терапевтических дозах парацетамола. Причина в том, что длительный прием алкоголя индуцирует микросомальные ферменты печени, а сопутствующее алкоголизму истощение снижает способность организма связывать токсические метаболиты парацетамола из-за сниженного количества глутатион.

Локализация поражения печени . Поражение паренхимы печени обычно центролобулярное, что соответствует расположению ферментов, участвующих в метаболизме парацетамола. Синусоиды часто заполнены кровью и расширены к центру. Характерен обширный геморрагический некроз гепатоцитов с незначительной воспалительной инфильтрацией и без жировой дистрофии.

Диагноз

1. Клиническая картина. Через несколько часов после приема большой дозы (более 10 г) парацетамола у больного обычно возникает тошнота и рвота. Если одновременно с парацетамолом принимались транквилизаторы, возможна оглушенность. В течение суток тошнота и рвота проходят, и пострадавший выглядит здоровым.
2. Диагностика. Активность АлАТ и АсАТ обычно сильно повышена, активность ЩФ повышается не так значительно. В большинстве случаев быстро развиваются тяжелые нарушения свертывания, которые проявляются удлинением ПВ. Удлинение ПВ более чем вдвое по сравнению с нормой говорит о неблагоприятном прогнозе. Уровень билирубина обычно повышен лишь незначительно.
3. Тяжесть поражения печени может быть различной. Через 4- 18 сут после попадания парацетамола в организм может развиться токсическая дистрофия печени со смертельным исходом.
4. Поражение других органов..
5. Выздоровление. Если больной переживает острый период, то в течение 3 мес структура печени полностью восстанавливается.

Лечение

Лечение при передозировке парацетамола направлено на снижение всасывания препарата (назначают активированный уголь или холестирамин) и на ускорение его выведения (путем гемодиализа и гемосорбции). Ни один из этих методов не гарантирует успеха.

Ацетилцистеин . Поскольку для нейтрализации токсичных метаболитов парацетамола необходим глутатион, важно восполнить его запасы в печени. Для этого больным назначают ацетилцистеин, обеспечивающий организм предшественником глутатиона цистеином. Ацетилцистеин эффективен при назначении в первые 10 ч после передозировки парацетамола. Если после отравления прошло более 10, но менее 24 ч, ацетилцистеин все равно назначают, но эффективность его при этом заметно ниже. При приеме внутрь ацетилцистеин хорошо переносится большинством больных; он может вызывать небольшую тошноту и иногда рвоту. Если прием внутрь невозможен, препарат вводят в/в.

Схема лечения . Лечение начинают с установления факта отравления парацетамолом, определения количества попавшего в организм препарата и времени, прошедшего с этого момента. Если прошло менее суток, промывают желудок через назогастральный зонд большого диаметра. Больному назначают внутрь начальную дозу ацетилцистеина. Общая длительность лечения составляет 72 ч. В ходе лечения определяют сывороточную концентрацию парацетамола. Если при имеющейся сывороточной концентрации вероятно поражение печени, необходим полный курс лечения. Если же она ниже токсической, лечение можно прервать. Если больной плохо переносит ацетилцистеин внутрь, назначают противорвотное средство. При упорной рвоте после приема ацетилцистеина препарат вводят через назогастральный или назоеюнальный зонд. Можно также развести ацетилцистеин кока-колой, соком или водой в соотношении три к одному, чтобы легче было его пить.

При тяжелом состоянии больного проводят активное симптоматическое лечение как при тяжелом вирусном гепатите. Постоянно следят за основными физиологическими показателями, диурезом, функцией сердца и почек, картиной крови. Любые нарушения водно-электролитного баланса и КЩР немедленно устраняют.

По любым вопросам, связанным с лечением отравления парацетамолом, можно круглосуточно обращаться в Центр отравлений в Денвере по телефону 800-525-6115.

Хронический лекарственный гепатит

Хронический лекарственный гепатит могут вызывать такие препараты, как оксифенизатин, метилдофа, нитрофурантоин, дантролен, изониазид, пропилтиоурацил, галотан, сульфаниламиды. Каждый из них вызывает хронический гепатит очень редко, и общее количество случаев невелико. Тем не менее при подозрении на хронический гепатит обязательно собирают лекарственный анамнез.

Метилдофа очень редко вызывает хронический гепатит; однако не обнаруженная вовремя болезнь может прогрессировать и привести к хроническому активному гепатиту. Гепатит развивается через несколько недель лечения метилдофой, что предполагает роль реакций гиперчувствительности. Если заболевание распознано вовремя, после отмены препарата воспаление стихает.

Оксифенизатин - слабительное средство, в США снятое с производства, но все еще применяемое в Европе и Южной Америке, особенно женщинами. Оксифенизатин может вызывать острый и хронический гепатит, напоминающий хронический аутоиммунный («люпоидный») гепатит. Если не прекратить прием препарата, со временем может развиться цирроз печени. После отмены оксифенизатина лрогрессирование заболевания, как правило, прекращается, состояние печени может даже улучшиться.

Изониазид . У 20% больных в первые 2-3 мес лечения изониазидом повышается активность сывороточных аминотрансфераз и возникает легкое бессимптомное поражение печени. Но примерно в 1% случаев поражение печени бывает тяжелйм, вплоть до токсической дистрофии печени со смертельным исходом.

Патогенез . Полагают, что лекарственный гепатит вызывается гепатотоксическими промежуточными метаболитами изониазида. Препарат вначале ацетилируется, а затем превращается в ацетилфенилгидразин, отличающийся высокой гепатотоксичностью. Есть данные, что те, у кого высока активность ацетилирующих ферментов (например, большинство уроженцев Восточной Азии), чаще страдают гепатитом, вызванным приемом изониазида.

Клиническая картина . Симптомы гепатита, вызванного приемом изониазида, неспецифичны и напоминают вирусный гепатит. Характерны усталость, недомогание, потеря аппетита. У10% больных отмечается желтуха. Аллергические реакции, сыпь, увеличение лимфоузлов, артралгия и артрит возникают редко. Предрасположенность к гепатиту, вызванному изониазидом, выше у пожилых, особенно у женщин. В возрасте до 20 лет такой гепатит - редкость. В возрасте 20-35 лет риск повышается до 0,5%, 35-50 лет -до 1,5%, старше 50 лет -до 3%. Употребление алкоголя и прием препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, например рифампицина, повышает риск вызванного изониазидом гепатита. Продолжение приема препарата после появления симптомов гепатита усугубляет поражение печени, поэтому крайне важно в первые 1-2 нед после появления симптомов отменить препарат.

Лечение . Специфического лечения гепатита, вызванного приемом изониазида, не существует. Главное - прекратить прием препарата, после чего проводят симптоматическое лечение. Глюкокортикоиды в данном случае неэффективны.

Лекарственные препараты, противопоказанные при циррозе печени

При циррозе печени следует с осторожностью применять большинство анальгетиков, поскольку они могут провоцировать развитие осложнений. Не следует использовать НПВС, так как они обладают гепатотоксическими эффектами и могут усиливать печёночно-почечную недостаточность. При хронических заболеваниях не следует назначать парацетамол в дозах, превышающих 3 г/сут.

www.sweli.ru

7.2.1. Ãåïàòîòîêñè÷åñêèå ðåàêöèè, çàâèñÿùèå îò äîçû ëåêàðñòâ (îáëèãàòíûå)

Ñàëèöèëàòû. Ïðè èñïîëüçîâàíèè 2 ã ñàëèöèëàòîâ â ñóòêè ðàçâèâàåòñÿ ôîêàëüíûé ãåïàòîöåëëþëÿðíûé íåêðîç ó 2 /ç ïàöèåíòîâ. Áîëüíûå ñ íàðóøåííûì îáìåíîì êîëëàãåíà â ïå÷åíè îñîáåííî ÷óâñòâèòåëüíû ê ýòèì ïðåïàðàòàì. Ñòåàòîç ïå÷åíè, â òîì ÷èñëå ðàçâèòèå ñèíäðîìà Ðåéÿ, áûëî îáíàðóæåíî ó äåòåé, ëå÷åííûõ ñàëèöèëàòàìè.

Òåòðàöèêëèí. Áîëüøèå äîçû òåòðàöèêëèíà âûçûâàþò ïîðàæåíèå, ñõîæåå ñ êàðòèíîé îñòðîé æèðîâîé äèñòðîôèè ïå÷åíè ó áåðåìåííûõ, ñ öåíòðàëüíûìè è ïðîìåæóòî÷íûìè íåêðîçàìè è âïîñëåäñòâèè ñ æèðîâûìè âêëþ÷åíèÿìè â öèòîïëàçìå ãåïàòîöèòîâ. Âîçìîæíî ðàçâèòèå ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè ýòîãî îñëîæíåíèÿ ñóòî÷íàÿ äîçà ïðåïàðàòà íå äîëæíà ïðåâûøàòü 2 ã ïðè ïðèåìå ÷åðåç ðîò è 1 ã ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè.

Àíòèìåòàáîëèòû. Ïîâðåæäàþùåå äåéñòâèå íà ïå÷åíü òàêèõ ïðåïàðàòîâ, êàê 6-ìåðêàïòîïóðèí, ìåòîòðåêñàò, óðåòàí, êàê èçâåñòíî, ïðèâîäèò ê èçìåíåíèþ áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé - ïîâûøåíèþ àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç è ÙÔ ñûâîðîòêè, çàäåðæêå áðîìñóëüôàëåèíà è î÷åíü ðåäêî ê ïîâûøåíèþ óðîâíÿ áèëèðóáèíà â ñûâîðîòêå êðîâè.  ÷èñëå ìîðôîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé ïå÷åíè îïèñàíû íåêðîçû è îæèðåíèå ãåïàòîöèòîâ, âîñïàëèòåëüíàÿ èíôèëüòðàöèÿ ñ ôèáðîçîì ïîðòàëüíûõ òðàêòîâ ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ìåòî-òðåêñàòà è 6-ìåðêàïòîïóðèíà; ìîæåò òàêæå ïîâðåæäàòüñÿ ýïèòåëèé ñîñóäîâ. Ïîðàæåíèå ïå÷åíè ðàçâèâàåòñÿ íå òîëüêî ñðàçó æå ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà, íî è â òå÷åíèå 3 íåä ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ; â ýòèõ ñëó÷àÿõ äåéñòâèå ïðåïàðàòà òðóäíî îòëè÷èòü îò åñòåñòâåííîãî òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ.

www.rusmedserver.ru

В статье освещены вопросы диагностики и лечения лекарственных поражений печени

В последние годы существенно возросло значение лекарственных поражений печени (ЛПП), с этой проблемой сталкиваются врачи всех специальностей. Сложность диагностики ЛПП заключается в том, что клинико-лабораторные проявления и гистологические признаки могут «симулировать» другие заболевания печени или накладываться на уже имеющиеся вирусные и/или алкогольные повреждения печени. В то же время ЛПП необходимо диагностировать в более ранние сроки, т. к. продолжающийся прием лекарственных препаратов способен многократно усилить тяжесть клинических проявлений и существенно повлиять на исход заболевания в целом.
По мнению А.О. Буеверова , «истинная распространенность лекарственных поражений печени остается и, по-видимому, останется неизвестной, однако можно констатировать, что в клинической практике данный диагноз формулируется неоправданно редко. Это обусловлено несколькими факторами, среди которых наиболее важное значение имеют:
1) нежелание пациента сообщать о приеме некоторых препаратов (антидепрессантов, нейролептиков и др.);
2) нежелание врачей документировать ятрогенные заболевания.
Общие факторы, предрасполагающие к появлению ЛПП, следующие:
1) назначение лекарственных средств в высоких дозах;
2) дозирование препарата без учета индивидуальных особенностей больного;
3) длительное лечение;
4) полипрагмазия;
5) заболевания печени любой этиологии;
6) фоновые системные заболевания (особенно заболевания почек).
Zimmerman в 1978 г. предложил относить вещества, вызывающие поражение печени, к одной из 2-х групп: 1) облигатные гепатотоксиканты и 2) повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов (идиосинкразические) .
Облигатные гепатотоксиканты вызывают предсказуемый дозозависимый эффект, как правило, воспроизводимый в опытах на экспериментальных животных.
У небольшой части людей лекарственные вещества, не проявляющие свойства гепатотоксикантов в эксперименте, тем не менее вызывают поражения печени. В основе явления лежат генетически детерминированные особенности метаболизма ксенобиотиков и иные причины повышенной восприимчивости организма к лекарственному веществу. Этот вид патологии не воспроизводится в эксперименте и не носит дозозависимый характер. Критерии, позволяющие различить эти формы, представлены в таблице 1. Но на практике четко провести различия между прямой гепатотоксичностью и идиосинкразией удается не всегда. Более того, у восприимчивых больных некоторые лекарственные соединения, которые прежде причисляли к аллергенам, по-видимому, непосредственно повреждают мембраны гепатоцитов через промежуточные токсические метаболиты.

Токсическое вещество может непосредственно воздействовать на структуру гепатоцита (метаболит парацетамола – N-ацетил-р-бензохинон) и/или оказывать опосредованное влияние на специфические метаболические реакции (например, торможение синтеза белка при применении цитостатических антибиотиков). Большинство прямых гепатотоксикантов вызывают дозозависимый некроз печени, часто при наличии влияний на другие органы (почки). Классическим препаратом с облигатным гепатотоксическим действием является парацетамол.
Основу токсического действия лекарственных веществ на печень составляют повреждения гепатоцитов. Механизмы, лежащие в основе гепатоцитотоксического действия лекарственных веществ (табл. 2), тесно связаны между собой, часто утяжеляют действие друг друга по типу «порочного круга».

Спектр клинических проявлений заболеваний печени, вызванных лекарствами, может быть чрезвычайно разнообразным, однако наиболее часто встречаются острые поражения по типу гепатита (приблизительно в 80% случаев). Хроническое ЛПП может быть самостоятельным заболеванием (например, при многолетнем приеме метилдофы), но обычно развивается как исход острого патологического процесса (при длительном поступлении лекарств или их комбинации).
Тяжесть течения лекарственно-индуцированных заболеваний печени варьирует от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (ФПН).
Помимо симптомов, характерных для заболеваний печени (желтуха, кожный зуд, «печеночные знаки», кровоточивость, увеличение печени и болезненность при ее пальпации), часто наблюдаются проявления общего характера (тошнота, абдоминальный дискомфорт, снижение аппетита, общая слабость, понижение трудоспособности). Хотя возможно развитие острой печеночной недостаточности, тем не менее в большинстве случаев лекарственные реакции – транзиторные и разрешаются самопроизвольно.
Латентный период при использовании гепатотоксичных дозозависимых препаратов, как правило, короткий (патологические проявления развиваются в пределах 48 ч от начала приема). В зависимости от степени повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) острое повреждение печени классифицируют как гепатоцеллюлярное (цитолитическое), холестатическое или смешанное, сочетающее признаки холестаза и цитолиза (табл. 3).

Чаще, в 2/3 случаев, встречается гепатоцеллюлярный тип повреждения. Повышение активности АЛТ до 5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как умеренная гиперферментемия; в 6–10 раз – как гиперферментемия средней степени, более чем в 10 раз – как высокая. При лекарственно-индуцированных заболеваниях печени повышение уровня АЛТ является наиболее чувствительным тестом ранней диагностики. При митохондриальных гепатоцитопатиях значительно повышается активность аспартатаминотрансферазы (АСТ). В зависимости от основного типа поражения печени клинические симптомы и изменения биохимических показателей могут варьировать в широких пределах.
Острый лекарственный гепатит разной степени тяжести , пожалуй, представляет собой наиболее часто встречающееся повреждение печени, вызванное лекарственными средствами. Как правило, он обусловлен реакциями идиосинкразии, риск развития лекарственного гепатита повышается при длительном и многократном применении препарата. В клинической картине в продромальном периоде преобладают диспепсические нарушения, астенический, аллергический синдромы. С развитием желтушного периода отмечаются потемнение мочи и осветление кала, выявляются увеличение и болезненность печени. Повышение аминотрансферазной активности и уровня ЩФ находится в прямой зависимости от цитолиза и распространения некроза печени. Увеличивается уровень γ-глобулинов в сыворотке. При отмене лекарственного препарата регресс клинической симптоматики происходит достаточно быстро. В ряде случаев лекарственный гепатит несет опасность ФПН, смертность при которой может достигать 70%. Острый лекарственный гепатит описан при назначении противотуберкулезных агентов (в особенности изониазида), аминогликозидов (стрептомицин, амикацин, рифампицин), гипотензивных препаратов (метилдофа, атенолол, метопролол, лабетолол, ацебутолол, эналаприл, верапамил), противогрибковых средств (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), такрина (обратимый ингибитор холинэстеразы, применяемый при болезни Альцгеймера), клоназепама (противосудорожное средство) .
Стеатогепатит . Кортикостероиды, тамоксифен и эстрогены могут выступать в качестве «пусковых» факторов стеатогепатита у предрасположенных лиц, например, больных диабетом, ожирением центрального происхождения или гипертриглицеридемией. Лекарственно-индуцированный стеатогепатит обычно развивается на фоне длительной фармакотерапии (более 6 мес.) и, по-видимому, связан с кумуляцией препаратов. Острые жировые изменения печени могут вызывать тетрациклины, НПВС, а также кортикостероиды, вальпроевая кислота и противоопухолевые препараты. Особенностью стеатогепатита, вызванного некоторыми лекарственными средствами, является его продолжающееся прогрессирование после отмены препарата.
Хронический лекарственный гепатит могут вызывать также повторные назначения нитрофуранов при рецидивирующей мочевой инфекции, клометацин, фенофибрат (гиполипидемическое средство), изониазид (туберкулостатик), папаверин, миноциклин (антибиотик группы тетрациклинов) и дантролен (мышечный релаксант, применяется для устранения мышечных спазмов при церебральном параличе, рассеянном склерозе и травмах спинного мозга). Хронический лекарственный гепатит чаще развивается у лиц, хронически употребляющих алкоголь.
Острый холестаз описан при применении препаратов разных фармакологических групп, в т. ч. эстрогенов, анаболических стероидов, тамоксифена, нейролептиков (хлорпромазин), статинов, антибиотиков (эритромицин, оксипенициллины, фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат), антиагрегантов (тиклопидин), антигистаминных (терфенадин) и противогрибковых средств (тербинафин), НПВП (нимесулид, ибупрофен), гипотензивных (ирберсартан) и антиаритмических препаратов (пропафенон) и др.
Изолированный гепатоцеллюлярный холестаз чаще наблюдается при применении половых гормонов и анаболических стероидов. Лекарственно-индуцированная холангиопатия (холестаз в мелких или междолевых протоках) может протекать остро и саморазрешаться после отмены препарата или, напротив, принимать затяжное течение, приводя к дуктопении, а иногда и билиарному циррозу.

Диагностика лекарственных поражений печени
Ранняя диагностика ЛПП представляет особую важность из-за высокого риска прогрессирования заболевания без отмены препарата. Возможность поражений такого рода учитывается при нарушении функции печени у пациентов, принимающих различные лекарственные препараты и препараты альтернативной медицины.
В связи с большим количеством малосимптомных лекарственно-ассоциированных заболеваний печени у больных, получающих гепатотоксичные лекарственные препараты, и при полипрагмазии целесообразно регулярно (не реже 1 р./2 нед., а при длительной терапии – 1 р./мес.) определять активность аминотрансфераз, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови. Если активность трансаминаз повышена более чем в 3 раза, препарат отменяют. Альтернативой отмены препарата, а также при необходимости продолжения лечения гепатотоксичным препаратом, является снижение дозы гепатотоксиканта с приемом перорального гепатопротектора. Препаратом выбора в такой ситуации являются лекарства на основе силимарина (Легалон). Показание к немедленной отмене препарата – появление у больного лихорадки, сыпи или зуда.
Основу диагностики ЛПП составляет тщательно собранный анамнез о применяющихся лекарственных препаратах с оценкой длительности и дозы получаемых средств, выяснением возможности их приема в прошлом. Следует обязательно уточнить ближайший анамнез, узнать, не имел ли место прием биологических активных добавок к пище. Они формально не являются лекарственными препаратами, однако обычно позиционируются в качестве средств лечения широкого спектра заболеваний, в т. ч. и болезней печени, при этом субстанции, входящие в состав подобных средств, нередко обладают выраженными гепатотоксичными свойствами (табл. 4).

Диагноз поражений печени, ассоциированных с лекарственными средствами, является в большинстве случаев диагнозом исключения. Вариант диагностического алгоритма представлен в таблице 5.

С помощью биохимических и иммунологических исследований, ультрасонографии (а в некоторых случаях и других методов лучевой диагностики) устанавливаются заболевания печени иной этиологии. Но следует помнить, что ЛПП может накладываться на «классическое» заболевание печени и изменять его течение. Попытка повторного воздействия лекарственного вещества недопустима по этическим соображениям. Диагноз подтверждается, если клинические симптомы, изменения биохимических показателей и гистологические признаки поражения печени исчезают или уменьшаются после прекращения приема лекарства. Биопсия печени может быть показана при подозрении на предшествующую патологию печени или при отсутствии нормализации биохимических показателей после отмены лекарственного препарата. Специфических гистологических изменений для ЛПП нет. Нередко обнаруживаются гранулемы, значительная примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона разграничения между участком некроза и непораженной паренхимы. При клинико-морфологических сопоставлениях обращает на себя внимание несоответствие выраженности и объема морфологических изменений с общим относительно удовлетворительным состоянием пациента и умеренными сдвигами показателей печеночных тестов.

Лечение лекарственных повреждений печени
Первым шагом в лечении лекарственно-ассоциированных заболеваний печени должна быть отмена лекарственного средства. В большинстве случаев отмена «виновного» препарата достаточно быстро приводит к существенному улучшению клинико-лабораторных данных.
Но в практической работе это подчас очень сложная для врача задача, например, при проведении химиотерапии у онкологических больных, комплексного противотуберкулезного лечения или лечения нервно-психических заболеваний, болезней суставов, сердца и т. д. Кроме того, многокомпонентная терапия, представляющая собой комплекс потенциально гепатотоксических субстанций, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию.
В случае назначения врачом препарата с заведомо известным гепатотоксичным действием (парацетамол, химиотерапевтические средства) или повторного назначения курса медикаментозного лечения, при котором ранее отмечались отрицательные биохимические изменения печеночных проб, с первого дня лечения в терапию включают гепатозащитные средства (флавоноиды расторопши) (табл. 6).
В некоторых случаях предупредить ЛПП можно путем коррекции доз применяемых лекарственных средств. Например, у лиц, хронически употребляющих алкоголь, доза парацетамола не должна превышать 2 г/сут. При реакциях гиперчувствительности следует избегать препаратов, способных вызывать перекрестные аллергические реакции, т. е. представителей той же химической группы, например, фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, галогенированных анестетиков и т. д.
Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований демонстрируют терапевтический эффект при лекарственно-ассоциированных заболеваниях печени некоторых препаратов из группы гепатопротекторов.
Само понятие «гепатопротекторы» по определению является нестрогим и достаточно произвольно трактуется разными специалистами. В наиболее распространенном понимании это класс препаратов, которые независимо от механизма действия повышают функциональную способность клеток печени к синтезу, дезинтоксикации и выведению различных биологических продуктов, поддерживают устойчивость гепатоцитов к различным патогенным воздействиям . Цели назначения гепатопротекторов при лекарственно-индуцированных заболеваниях печени – восстановление и/или поддержание гомеостаза печеночных клеток.
В клинической практике прежних лет в качестве гепатопротекторов применялись самые разные препараты, многие из которых оказались малоэффективными и вышли из употребления. В настоящее время при лекарственно-ассоциированных заболеваниях печени преимущественно используются лекарства, представленные в таблице 6.
Основные требования к «идеальному» гепатопротектору были сформулированы R. Preisig:
– достаточно полная абсорбция;
– наличие эффекта первого прохождения через печень;
– выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;
– возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
– подавление фиброгенеза;
– стимуляция регенерации печени;
– естественный метаболизм при патологии печени;
– экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
– отсутствие токсичности.
В практике терапевта, имеющего чаще дело с проявлениями умеренной гепатотоксичности медикаментов, целесообразно использовать не инфузионные, а пероральные формы гепатопротекторов, не требующие пребывания пациентов даже в условиях дневного стационара. Такому условию лучше всего отвечает оригинальный препарат на основе расторопши, содержащие максимальное количество силимарина. Силимарин – общее название химически связанных изомеров флавонолигнана из плодов расторопши. Основными биофлавоноидами в силимарине являются: силибинин, силидианин, силикристин, изосилибинин, среди которых силибинин обладает наибольшей биологической активностью. Полный спект действий силимарина на примере оригинального препарата Легалон отражен в таблице 8. Многочисленные исследования доказали, что силибинин способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым повышая защиту органа от окислительного стресса, поддерживая нормальную дезинтоксикационную функцию печени. Гепатопротективные свойства силимарина (силибинина) связаны не только с восстановлением собственных антиоксидантных систем печени. Силимарин и сам является антиоксидантом благодаря наличию в молекуле фенольной структуры. Силибинин связывает свободные радикалы в гепатоцитах и превращает их в менее агрессивные соединения. Тем самым прерывается процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) и не происходит дальнейшего разрушения клеточных структур. При этом он тормозит как образование малонового диальдегида – маркера оксидантного стресса, так и предотвращает действие ФНО-α на активацию реактивных форм кислорода, что также приводит к прерыванию процесса ПОЛ. Антиоксидантное действие силимарина и торможение реакций ПОЛ отчетливо продемонстрировано in vitro. Флавоноиды расторопши проявляют в 10 раз более высокую антиоксидантную активность, чем токоферол.
Механизм противовоспалительного действия силибинина связан с его способностью ингибировать липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты с подавлением синтеза активных медиаторов воспаления, особенно лейкотриенов В-4 в купферовских клетках. В большом количестве экспериментов была показана способность силимарина подавлять активацию NF-kB в клеточных культурах. NF-kB – ключевой регулятор воспалительных и иммунных реакций, который, связываясь с ДНК, вызывает экспрессию генов.
Важной направленностью метаболического действия флавоноидов расторопши является способность активизировать синтез белков и фосфолипидов и поддерживать процесс регенерации гепатoцитов. Силибинин стимулирует в гепатоцитах активность ядерной РНК-полимеразы А, форсирует транскрипцию и скорость синтеза РНК, что, в свою очередь, приводит к увеличению количества рибосом и к активации биосинтеза структурных и функциональных белков.
Сравнительная характеристика силимаринсодержащих препаратов представлена в таблице 7.
Гепатопротектор Легалон, получаемый из плодов расторопши, включает максимальное количество силимарина и силибинина благодаря запатентованной технологии производства увеличения концентрации силибинина в лекарственном субстрате. Это позволяет достигнуть более высокой по сравнению с аналогичными препаратами биодоступности, т. е. удовлетворяет большинству требований, предъявляемых к гепатопротекторам.
При приеме внутрь препарат Легалон быстро растворяется и поступает в кишечник. После всасывания в кишке через систему воротной вены 85% силибинина через 45 мин поступает в печень и избирательно распределяется в гепатоцитах. В печени силимарин метаболизируется путем конъюгации, не образует активных метаболитов. 80% активного вещества при первом прохождении через печень выделяется с желчью в соединении с глюкуронидами и сульфатами. Вследствие деконъюгации в кишечнике до 40% силимарина, выделившегося с желчью, вновь реабсорбируется и вступает в энтерогепатическую циркуляцию. Максимальная концентрация в желчи в 100 раз выше, чем в плазме. Концентрация силибинина после многократного приема стабилизируется, и препарат в организме не накапливается.
Регенеративный механизм действия Легалона обусловлен возможностью образования комплекса со стероидными цитоплазматическими рецепторами и транспортируется внутрь ядра клетки, где активирует РНК-полимеразу А. При этом силибинин не оказывает влияния на скорость редупликации и транскрипции в измененных клетках с максимальным уровнем синтеза ДНК, что исключает возможность его пролиферативного действия.
Эксперты FDA 1 и EMEA 2 одобрили применение препарата Легалон в качестве гепатопротективного средства с доказанной способностью восстанавливать дезинтоксикационную функцию печени (табл. 8).

Легалоном следует сопровождать лекарственную терапию с первых дней лечения, т. к., по данным многочисленных исследований, более ранний старт гепатопротективной защиты значительно снижает риск хронизации заболевания.
Препарат целесообразно применять у больных с ЛПП с клиническими и биохимическими признаками активности профилактическими курсами при необходимости длительного приема гепатотоксичных препаратов (например, цитостатиков, НПВП, антиаритмических средств, антидепрессантов, контрацептивов и т. д.), при вынужденной полипрагмазии (особая группа риска – женщины после 40 лет). Лекарственную терапию пациентам с указанием в анамнезе на диффузные заболевания печени любой этиологии или страдающим алкогольной и никотиновой зависимостью следует также проводить в сочетании с приемом Легалона. Работникам вредных химических производств рекомендуется профилактический прием препарата.
Способы применения:
1. При ЛПП с умеренно выраженным цитолитическим синдромом: по 70 мг 3 р./сут в течение 3–4 мес.
2. При тяжелых ЛПП: 140 мг 3 р./сут 3–4 нед., с переходом на поддерживающие дозы 70 мг 3 р./сут 3–4 мес.
3. При хронических интоксикациях печени (лекарствами, промышленными, бытовыми гепатотоксичными соединениями): по 70 мг 3 р./сут курсами по 3–4 мес. 2–3 р./год.
4. При необходимости медикаментозной терапии пациентам с диффузными заболеваниями печени любой этиологии: 140 мг 3 раза на время проведения лечения и далее по 70 мг в течение 3–4 мес.
5. Для профилактики ЛПП работникам вредных производств: по 70 мг длительно.
Лечение ЛПП остается традиционно трудной проблемой для практических врачей. Отмена гепатотоксичного препарата зачастую невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента, либо без существенного ухудшения качества его жизни. Вместе с тем широко известные данные о способности ткани печени к регенерации позволяют достаточно оптимистично оценивать перспективы и потенциальные возможности патогенетической терапии лекарственно-индуцированных повреждений печени гепатопротекторами.

Заключение
В печени происходит метаболизм большинства лекарственных препаратов. При заболеваниях печени любой этиологии, при длительном применении препаратов, полипрагмазии нарушается ее способность метаболизировать лекарственные средства, поэтому при их назначении в обычных дозировках могут возникать неожиданные токсические реакции.
Возможность токсических эффектов лекарственных препаратов всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике печеночной недостаточности, желтухи, повышении уровня трансаминаз. К изолированному повышению маркеров цитолиза на фоне приема лекарств необходимо относиться с большой настороженностью, т. к. это может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени.
Выявление лекарственных гепатитов по-прежнему остается одной из самых трудных задач медицины. Диагноз устанавливается редко и, как правило, на стадии желтухи или гепатомегалии. Спектр клинических проявлений заболеваний печени, вызванных лекарственными веществами, чрезвычайно разнообразен, эти проявления часто имеют сходство с «классическими» формами печеночных болезней. Основу диагностики составляет тщательно собранный анамнез о применяющихся лекарственных средствах.
Следует иметь в виду (в связи с большим количеством малосимптомных ЛПП), что у больных, получающих потенциально гепатотоксичные лекарственные препараты, целесообразно регулярно определять активность аминотрансфераз, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови.
Для ускоренного восстановления структуры и функции печени используются гепатопротективные средства. Для амбулаторно-поликлинического звена целесообразно использовать пероральные формы медикаментов на основе силимарина с первого дня лекарственной терапии. Препаратом выбора из силимаринсодержащих гепатопротекторов является оригинальный гепатопротектор Легалон.

1 Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и ле-
карственных препаратов (FDA, Food and Drug Administration) – пра-
вительственное агенство, подчиненное Министерству здравоохра-
нения США.
2 Европейское агентство лекарственных средств (EMEA, European
Medicines Agency) – агентство по оценке лекарственных препара-
тов на их соответствие требованиям, изложенным в Европейской
фармакопее.

www.rmj.ru

Безусловно, никто не принимает лекарства специально для того, чтобы спровоцировать повреждения печени. И уж тем более врачи назначают препараты не с этой целью. Показания к применению гепатотоксичных медикаментов обычно строго обоснованы. Это могут быть инфекция, аутоиммунный процесс, патология сердечно-сосудистой системы или выраженный болевой синдром.

Целесообразность применения лекарственных средств с токсическим действием на печень определяется врачом после детального объективного исследования, анализа лабораторных показателей и тщательного сбора анамнеза. Вот почему так важно упоминать все сопутствующие и предшествующие болезни, в особенности, если гепатобилиарная система уже страдала ранее.

По этой же причине важно знать, какие медикаменты наиболее агрессивны по отношению к печени.

• Противотуберкулезные препараты.

Изониазид, рифампицин, стрептомицин и этамбутол имеют выраженное губительное влияние на печень, а назначение сразу нескольких препаратов, как того требуют протоколы лечения туберкулеза, серьезно ухудшает состояние «фильтра».

• Антибиотики:

1. Пенициллины. Яркие представители группы препаратов пенициллинового ряда, оказывающие наиболее выраженное гепатотоксическое воздействие, - оксациллин и амоксициллин. Вредное влияние на печень прописано в инструкции к оксациллину, однако стоит отметить, что при строгом соблюдении дозировки побочные эффекты возникают редко. Средняя суточная доза лекарства составляет 3 г, а прямой гепатотоксический эффект возникает при 5-6 г/сут.
2. Азтреонам, противомикробный препарат группы монобактамов. К числу его побочных эффектов относится гепатит.
3. Тетрациклины. Отрицательное влияние на печень оказывают все препараты этой группы. Они могут вызвать поражения печени различной степени тяжести, начиная с незначительных изменений в клетках, заканчивая их некрозом.
4. Макролиды. В сравнении с вышеперечисленными группами противомикробных средств макролиды редко поражают печень, и все же к побочным реакциям препаратов данной группы относят холестатический гепатит. Классическим примером поражения печени является токсический гепатит на фоне приема эритромицина.

• Салицилаты.

В эту группу входит лекарственный препарат, который часто и бесконтрольно используется в быту как средство от повышенной температуры, головной боли, а то и вовсе как дополнительный ингредиент консервации. Это всем известный аспирин. Другие препараты из группы салицилатов используются не менее широко: цитрамон и аскофен. Согласно исследованиям, более чем у половины пациентов, получающих 2 г препаратов из этой группы в сутки, наблюдалось развитие участков некроза в печени. К сведению: в стандартной таблетке цитрамона содержится около 250 мг ацетилсалициловой кислоты; таблетка аскофена содержит примерно 200 мг салицилатов, а аспирин выпускается в лекарственных формах по 100 и 500 мг.

• Нестероидные противовоспалительные средства.

Несмотря на то что салицилаты также относятся к противовоспалительным препаратам, действие на печень диклофенака, нимесулида и препаратов коксибов (целекоксиб, рофекоксиб) рассматривается отдельно. Степень поражения печени варьируется от бессимптомного повышения специфических ферментов печени до фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности. Отдельного внимания заслуживает парацетамол: половина случаев фульминантной формы печеночной недостаточности спровоцирована приемом именно этого препарата. Для ее развития достаточно 10-20 г парацетамола (одна таблетка содержит от 200 до 500 мг действующего вещества).

• Анаболические препараты.

Особенно опасны препараты для перорального приема, то есть таблетки. Чаще прием анаболических средств приводит к холестатическому гепатиту, хотя встречались и случаи некротических изменений в печени.

• Противогрибковые лекарства.

К ним относятся небезызвестные женщинам препараты против молочницы, а также медикаменты для лечения осложнений после приема антибиотиков: флуконазол, кетоконазол, итраконазол, амфотерицин В.

• Контрацептивы.

Снова о женщинах: и эстроген, и прогестерон при пероральном приеме могут стать причиной холестатического гепатита.

• Сердечно-сосудистые препараты:

1. Блокаторы кальция - нифедипин, верапамил.
2. Ингибиторы ангитотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл).
3. Антиаритмики - прокаинамид, амиодарон.

• Статины.

Препараты, влияющие на липидный профиль, через 2-4 недели от начала приема провоцируют повышение активности специфических ферментов печени.

• Витамины А и В.

При несоблюдении режима приема или скомпрометированной гепатобилиарной системе эти витамины также оказывают токсическое воздействие на орган.

Начало лекарственного гепатита зависит от препарата, который вызвал поражение органа, дозировки средства, индивидуальной чувствительности и исходного состояния гепатобилиарной системы. В среднем первые симптомы токсического поражения появляются на первой неделе, при фульминантных формах процесс развивается за короткий промежуток времени. Для развития хронических форм требуется длительный прием лекарств. Так, амиодарон вызывает изменения в печени спустя годы от начала приема.

Острые лекарственные гепатиты делятся на цитолитические (при которых разрушаются клетки печени), холестатические (при которых нарушается отток желчи) и смешанные. Все они имеют сходные симптомы, а лабораторно различаются повышением активности разных ферментов.

К симптомам поражения печени относятся:

• Отсутствие аппетита.
• Тошнота, не связанная с приемом пищи, и рвота.
• Отрыжка с горечью.
• Потеря веса.
• Расстройства стула (диарея или запор).
• Умеренные тянущие боли в правом подреберье.
• Увеличение размеров печени.
• Болезненность при пальпации правого подреберья.
• Желтуха.
• Кожный зуд.
• Изменение окраски кала и мочи.

Перечисленные изменения может сопровождать лихорадка и астенический синдром - слабость, головная боль, вялость.

Лекарственный гепатит редко развивается у людей со здоровой гепатобилиарной системой, соблюдающих предписанный режим приема медикаментов. Напротив, наличие факторов риска не только удваивает шансы на токсическое поражение, но и усугубляет тяжесть такового.

К факторам-провокаторам медикаментозного гепатита относят нарушение белкового состава крови, возрастную низкую функциональную активность печени (гепатотоксическому влиянию лекарств в большей степени подвержены дети и пожилые люди), патологию почек и печени. Кроме того, чаще патология встречается у женщин.

Употребление алкоголя усиливает гепатотоксичность медикаментов в два раза. Так, для развития парацетамоловой печеночной недостаточности лицам, злоупотребляющим спиртными напитками, достаточно приема 5-10 г препарата.

Каждая мама знает о том, что аспирин можно давать детям только старше 12 лет, но не каждая знает, почему. Причина этой рекомендации специалистов ВОЗ заключается в том, что самый яркий представитель салицилатов способен вызывать развитие синдрома Рея.

Синдром Рея (белая печеночная болезнь) представляет собой тяжелое состояние, которое характеризуется сочетанным поражением головного мозга и печеночной недостаточностью. Мировая статистика гласит, что 50% случаев синдрома Рея заканчивались летально. При этом подавляющее большинство (около 90%) заболевших были дети младше 15 лет.

К симптомам белой печеночной болезни относятся:

• тошнота и многократная рвота, не приносящая облегчения;
• нарушения сознания различной степени тяжести (от незначительной дезориентации до комы);
• нарушения дыхания, возникающие часто у детей младшего возраста;
• гепатомегалия.

Как же защитить себя и своих детей от действия гепатотоксических лекарств? Запомните три золотых правила.

• Не заниматься самолечением.

Неоправданное самостоятельное назначение антибактериальных препаратов обсуждалось неоднократно, а вот бесконтрольное употребление «безобидного» разжижающего кровь аспирина остается без внимания. Любой химиотерапевтический препарат должен назначаться врачом с учетом сопутствующей патологии.

• Предоставлять врачу максимально полную информацию о перенесенных и хронических заболеваниях во время сбора анамнеза, а также об употребляемых препаратах.

Детализация состояния здоровья крайне важна, ведь всестороннее обследование организма перед назначением конкретного медикамента не целесообразно. В то же время информация о предшествующем заболевании может подсказать доктору, в каком направлении проводить исследование. То же касается и комбинации медикаментов: сочетание нескольких препаратов может вести к усилению или ослаблению их эффектов.

• Строго соблюдать предписанный режим дозировки медикаментов.

Дозировка лекарственных средств учитывает возрастные особенности и некоторые сопутствующие болезни. Самовольное превышение разовой или суточной дозы неизбежно приведет к негативным последствиям.

Гепатотоксичность - это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени. Применение любых лекарств может сказаться на работе внутренних органов отрицательно, но не стоит рассматривать медикаментозное лечение как потенциальный вред.

Гепатотоксичность: что это значит

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества. Поэтому ряд органов и тканей, в том числе печень, трансформирует химические соединения в формы, удобные для вывода через мочу или желчь. Для этого изменяется их структура и свойства.

Прохождение химических реакций, характеризуется образованием метаболитов на некоторых стадиях превращения, биологическая активность которых негативно воздействует на клетки.

Гепатотоксичность - это свойство химических веществ, в том числе и входящих в лекарства, разрушительно влиять на печень.

Виды

Есть лекарства, большие дозы которых всегда токсичны. Их можно выявить экспериментами на животных. Другие вещества не вызывают гепатотоксический синдром опытным путём, но небольшое количество людей все-таки восприимчивы к ним.

Не всегда на практике можно провести черту между двумя группами препаратов по этому признаку, но в 1978 году это сделали, выделив два вида поражений печени на основе механизмов гепатотоксичности:

• токсическое,
• предсказуемо,
• зависит от дозы,
• воспроизводится экспериментально,
• поражает другие органы,
• образуются токсические метаболиты.

К ним относятся: парацетамол, аспирин, эстрогены и другие.

Обмен парацетамола количественно ограничен. При передозировке подключается дополнительный путь его трансформации, сопровождающийся высвобождением реактивного метаболита. Обычные концентрации его молекул нейтрализуются, связываясь с антиоксидантами, но при высоких концентрациях начинает связываться с другими белками, повреждая гепатоциты.

• идиосинкразическое,
• непредсказуемо,
• независит от дозы,
• невоспроизводится в экспериментах
• основной патогенетический механизм- иммунные нарушения.

Препараты: эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин.

Причины

Чувствительность печени к химическим соединениям обусловлена её функциями и расположением. Вещества из ЖКТ попадают в неё и осуществляется метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков, их нейтрализация и вывод. Ещё печень восприимчива к кислородному голоданию, поэтому остро реагирует на лекарства, нарушающие печёночный кровоток.

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени.

Факторы риска:

• неправильно подобранная дозировка,
• долгое применение лекарства,
• полипрагмазия (назначение множества препаратов одновременно),
• заболевания почек,
• генетическая предрасположенность.

Из факторов выводится основная группа риска: люди преклонного возраста, имеющие фиброз, цирроз, гепатит или другие заболевания. Применение большого количества препаратов из-за возрастных болезней, уменьшение массы печени, снижение её активности - всё это ослабляет метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их токсичность.

Хроническое употребление алкоголя вызывает некроз тканей печени и цирроз. В результате организм становится особенно уязвим к лекарственной терапии.

Женщины подвергаются лекарственным заболеваниям чаще, чем мужчины. Особенно во время беременности.

Гепатотоксическим эффектом обладают и некоторые лекарственные растения, содержащие алколоиды (валериана, окопник), пулегон (мелисса и мята), флавоноиды (дубровник), катехин (зелёный чай), сафрол (сассафрас). Они способствуют циррозу, гепатиту, раку печени.

Симптомы

Возможно бессимптомное течение болезни, но чаще лекарственное поражение напоминает по клиническим проявлениям заболевания печени.

Распространённые симптомы:

• кожные покровы и белки глаз желтеют,
• появляются расстройства пищеварительной системы,
• общее недомогание,
• боли в животе.

Острый лекарственный гепатит

Сначала появляется расстройство пищеварения, аллергические реакции на препарат, усталость. При развитии болезни наблюдается потемнение мочи и осветление кала, увеличение и болезненность печени при пальпации. При отмене препарата, оказывающего токсическое воздействие, симптомы быстро проходят. Высокая доля смертности.

Стеатогепатит

Связан с длительной лекарственной терапией, после отмены препарата симптомы продолжают прогрессировать.

Хронический лекарственный гепатит

Характеризуется внезапным началом, при отмене лекарства гепатотоксическое действие быстро проходит. По симптомам схож с алкогольным поражением печени.

Фульминантная печёночная недостаточность

Вызывает энцефалопатию - заболевание головного мозга, нарушение свёртываемости крови, другие расстройства метаболизма. Причиной чаще всего является передозировка парацетамола.

Лечение

Сначала отменяется препарат, проявляющий гепатотоксические свойства. Обнаружить из-за какого лекарства произошло расстройство сложно, особенно при комплексной терапии, при этом отмена лечения может угрожать жизни пациента.

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты.

Одна из целей лечения - поддержание гомеостаза клеток повреждённого органа, повышение устойчивости печени к химическим воздействиям . Предназначенные для этого препараты относят к группе гепатопротекторов по следующим свойствам:

• Полное всасывание.
• Уменьшение воспаления.
• Устранение высокоактивных метаболитов.
• Стимуляция регенерации печени.
• Нетоксичность.
• Увеличение циркуляции желчи.

Такими свойствами обладают: Легалон, Карсил, Гепабене, Силегон, Силибор, Лепротек. Препараты из списка содержат силимарины из плодов расторопши пятнистой. Они повышают ферментативную активность клеток, снижают уровень токсичных метаболитов. Силимарин - мощный антиоксидант, поэтому в его функции входит связывание свободных радикалов. Приём оказывает противовоспалительное действие, повышается уровень регенерации клеток, тормозится абсорбция токсинов.

Урсофалк, Урсосан - содержат урсодеоксихолевую кислоту. Она нетоксична, растворима в воде, то есть легко выводится из организма. Обладает мембраностабилизирующими свойствами. Способствует выводу токсичных веществ из печени.

В тяжёлых случаях лечение проводится стационарно, продолжительность составляет 3-4 недели или несколько месяцев, в зависимости от состояния больного.

Для цитирования: Топчий Н.В., Топорков А.С. Гепатотоксичность – наиболее вероятные причины и возможности оптимальной коррекции Гептралом // РМЖ. 2013. №5. С. 249

Печень обеспечивает энергетические и пластические потребности организма, а также в значительной степени выполняет дезинтоксикационную функцию. На основании клинико-лабораторно-морфологических признаков выделяют следующие виды повреждений печени:
- митохондриальные поражения - развитие фиброза, иногда с выраженной пролиферацией желчных протоков. Обычно провоцируются лекарственными средствами (ЛС), парентеральным питанием;
- фиброз - развивается при большинстве лекарственно-индуцированных повреждений печени (ЛИПП). Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов;
- нарушение синтеза белка - белковая дистрофия гепатоцитов с вытекающими из этого функциональными, морфологическими и лабораторными последствиями. Развивается вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсическими примесями, алкоголь, ЛС, вирусные, микробные, интоксикационные воздействия;
- веноокклюзивная болезнь - развивается вследствие токсического действия некоторых растений (например, валерианы), входящих в состав пищевых добавок и продуктов, лечебных чаев, китайских препаратов, в том числе общеукрепляющих, снимающих стресс, используемых при бессоннице;
- холестаз гепатоканаликулярный - развивается под влиянием многих токсических, токсико-аллергических, токсико-иммунных воздействий: вирусных, алкогольных, лекарственных, пищевых, растительных, в том числе входящих в пищевые добавки, лечебные чаи и др.;
- повреждения печени, связанные с гипервитаминозами (в частности А). Морфологически это выражается в гиперплазии клеток Ито с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают ЛС, например группа антигипертензивных препаратов, реализующих свой эффект через цитохром Р450-11Д6, характеризующийся выраженным полиморфизмом. Особое место в этой группе занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, способные вызвать гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов;
- непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит, опосредованное через отек, «воспалительную» инфильтрацию, гипоксию, аллергию, идиосинкразию. При этом биохимическое исследование крови фиксирует повышение уровня трансаминаз;
- индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из перечисленных механизмов .
Общепризнанной наиболее частой причиной гепатотоксичности является алкоголь. Алкогольная болезнь печени (АБП) включает в себя несколько вариантов повреждения паренхимы вследствие систематического злоупотребления алкоголем: стеатоз, алкогольный гепатит (АГ) и цирроз печени (ЦП). К основным факторам, предрасполагающим к развитию АБП, относятся количество употребляемого алкоголя, пол, генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя, нутритивный статус. При употреблении алкоголя в течение нескольких дней существует вероятность развития стеатоза печени - состояния, при котором в гепатоцитах накапливаются макровезикулярные включения триглицеридов. Как правило, заболевание клинически себя не проявляет, часто бывает случайной диагностической находкой. Значительно более тяжелой формой является АГ, манифестация которого обычно происходит после очередного алкогольного эксцесса. ЦП является терминальной стадией АБП.
Диагностика тяжелых форм АБП основана на уточнении анамнестических данных, указывающих на злоупотребление алкоголем, выявлении клинико-лабораторных признаков печеночной недостаточности, исключении прочих заболеваний печени. Доза алкоголя рассчитывается при помощи формулы Widmark: об.% × 0,8 = количество алкоголя в граммах на 100 мл напитка. Гепатотоксичными принято считать дозы алкоголя 40-80 г/сут. в пересчете на чистый этанол . Доказано, что на чувствительность к токсическому действию этанола и выраженность повреждения печени влияют такие факторы, как количество и длительность употребления алкоголя, тип употребляемых спиртных напитков, пол, этническая принадлежность и генетический полиморфизм ферментов, особенно алкогольдегидрогеназы, ацетальдегиддегидрогеназы и цитохрома Р 450. Жировая инфильтрация печени развивается приблизительно у 90% лиц, употребляющих около 60 г этанола в сутки . Кроме того, ожирение, синдром перегрузки железом, инфицирование вирусами гепатитов признаны факторами, ассоциированными с более тяжелым течением АБП . В исследованиях было показано, что даже в случае соблюдения абстиненции в 5-15% случаев наблюдается прогрессирование фиброза с последующей трансформацией в ЦП . Также было установлено, что при продолжении такими пациентами приема алкоголя в дозе более 40 г/сут. риск прогрессирования в ЦП возрастает до 30% . Нередко пациенты тщательно скрывают факт злоупотребления алкоголем. В подобной ситуации многие авторы рекомендуют при сборе анамнеза применять специальные анкеты-опросники, такие как CAGE, МAST (Michigan Alcoholism Screening Test) и AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) . В свою очередь распространенность гепатита С у лиц, страдающих алкогольной зависимостью, достаточно велика и составляет более 25%. .
При объективном осмотре пациента с АБП обнаруживаются стигмы длительного злоупотребления алкоголем: контрактура Дюпюитрена, увеличение околоушных слюнных желез, признаки феминизации. Кроме того, физикальное обследование позволяет обнаружить расширение вен передней брюшной стенки, телеангиэктазии, отеки, асцит, увеличенную и часто болезненную при пальпации печень . К характерным лабораторным признакам АГ относится повышение уровня сывороточных трансаминаз. Как правило, уровень аспартатаминотрансферазы (АCТ) более чем в 2 раза превышает норму, но редко бывает >300 ЕД/мл, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) несколько ниже (индекс де Ритиса >2); имеют место лейкоцитоз, гипокоагуляция, гипоальбуминемия и гипербилирубинемия . В круг дифференциального диагноза при необходимости включаются: неалкогольный стеатогепатит, ЛИПП, острые вирусные гепатиты, болезнь Вильсона, аутоиммунные заболевания печени, недостаточность α1-антитрипсина. Для исключения указанных заболеваний пациентам показано исследование вирусных маркеров, уровня аутоантител и показателей обмена меди. В ряде случаев, когда результаты лабораторных тестов сомнительны, встает вопрос о проведении биопсии печени, что связано с высоким риском осложнений у пациентов с гипокоагуляцией и асцитом .
В организме человека этанол окисляется до ацетальдегида при участии фермента алкогольдегидрогеназы и далее при участии ацетальдегиддегидрогеназы до ацетата. В обеих реакциях в качестве кофермента выступает никотинамиддинуклеотид (НАД), восстанавливаясь до НАДН. Меньшая часть этанола окисляется до ацетальдегида в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума системой микросомального этанолового окисления (МЭОС). Ацетальдегид способствует перекисному окислению липидов (ПОЛ), нарушению электронно-транспортной цепи в митохондриях, подавлению репарации ДНК и стимуляции синтеза коллагена. Усиленное ПОЛ приводит к прямому повреждению плазматических и интрацеллюлярных мембран из-за снижения содержания в них фосфатидилхолина. Следствием этого являются повышение проницаемости мембран и нарушение мембранного транспорта и функций рецепторов .
Гепатотоксичность нередко наблюдается в качестве довольно опасного побочного эффекта применения ЛС. Для врача ЛИПП являются сложной клинической проблемой в связи с широким спектром клинико-морфологических вариантов и отсутствием разработанных четких принципов терапии кроме отмены ЛС . Предположительно частота развития ЛИПП составляет 6-3,9 на 100 тыс. пациентов . Согласно мировой статистике, в структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП составляют от 0,7 до 20% . В настоящее время прием ЛС является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени в развитых странах . Несмотря на то, что из-за повреждающего действия на печень многие ЛС были изъяты из применения или имеют значительные ограничения к использованию, в современных литературных источниках описано более 1000 препаратов, вызывающих гепатотоксичность .
В группу гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию ЛИПП более чем у 40% пациентов, входят антибиотики (например, тетрациклинового ряда), противогрибковые препараты, противотуберкулезные средства, слабительные, амиодарон, метатрексат, стероиды, эстрогены, тамоксифен, нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен), противосудорожные, анестетики, психотропные, антидепрессанты . Гепатотоксичность является характерным осложнением высокоактивной антиретровирусной терапии с использованием ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека. Риск ее повышается при одновременном инфицировании вирусами гепатита В и С. Высокой гепатотоксичностью обладают и многие противоопухолевые средства. Гепатотоксические эффекты являются одной из главных причин снижения доз химиотерапевтических препаратов и отсроченных циклов химиотерапии - оба этих фактора ухудшают результаты лечения .
Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая ЛС, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика ЛС включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция ЛС или его метаболитов с мочой или желчью. В гладкой эндоплазматической сети гепатоцита с участием монооксигеназ, цитохром-С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит гидроксилирование или окисление ЛС с образованием токсических метаболитов (I фаза) . Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно - конъюгация их со многими эндогенными молекулами - глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение их токсичности (II фаза). Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков-переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (III фаза). Нарушение кинетики ЛС на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений, в первую очередь печени . При метаболизме ЛС образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкратического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов:
1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в течение нескольких дней от начала терапии;
2) иммуноопосредованные идиосинкратические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема ЛС в обычных терапевтических дозах.
Большинство ЛС вызывают идиосинкратические эффекты . К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относятся: наличие заболеваний печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазия (употребление одновременно трех и более ЛС, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, снижение массы тела, беременность, строгое вегетарианство, парентеральное питание, загрязнение окружающей среды тяжелыми металлами и диоксинами, а также неконтролируемое использование средств бытовой химии . Таким образом, гепатотоксичность может встречаться намного чаще, чем это предполагается врачом, особенно первичного звена здравоохранения.
Установлено, что печеночные клетки повреждаются преимущественно не столько самим ЛС, сколько его метаболитами, образование и спектр которых генетически детерминированы. Генетическая вариабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежат в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкратическим реакциям и объясняют тот факт, что определенное ЛС у разных пациентов может вызывать различные ЛИПП. При ЛИПП в патологический процесс обычно вовлекаются гепатоциты, холангиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что обусловливает формирование большого разнообразия клинико-морфологических вариантов поражений печени . При ЛИПП патология гепатоцитов проявляется в трех патоморфологических вариантах: некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки при отсутствии ее структурных нарушений. Некрозы гепатоцитов могут быть связаны с прямым токсическим или иммуноопосредованными эффектом ЛС. Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием с участием энзиматической системы цитохрома Р450 большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих ПОЛ в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, нарушением жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Данный механизм цитолиза гепатоцитов лежит в основе большинства острых и хронических лекарственных гепатитов, включая и стеатогепатиты (СГ) .
Иммуноиндуцированная гепатотоксичность обусловлена способностью лекарственных метаболитов приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов с дальнейшей активизацией на наружных клеточных мембранах Т-клеток и продукцией аутоантител. Последние связываются с фиксированными на клеточных мембранах гепатоцитов аутоантигенами, и образованные иммунные комплексы являются пусковым механизмом аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций. Иммуноопосредованные острые гепатиты встречаются редко, однако они часто трансформируются в хронические гепатиты и ЦП. ЛС и их метаболиты могут ингибировать митохондриальное β-окисление и/или дыхательные цепи с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом в условиях лактацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и происходит накопление в клетке триглицеридов (ТГ). Клинически у больных формируется неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) с наличием стеатоза (функциональные пробы печени не изменены) или СГ (повышение уровня аминотрансфераз, возможны и другие отклонения). ЛС и их метаболиты способны нарушать функции ферментов и транспортных белков без существенного органического повреждения гепатоцита. В результате формируется картина печеночно-клеточной дисфункции при отсутствии некрозов. Типичными проявлениями данной патологии являются конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия или изолированная конъюгированная гипербилирубинемия, а также повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), обусловленное индукцией энзимов цитохрома Р450, при отсутствии других изменений в функциональных пробах печени. В основе формирования холестаза лежит блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение билиарного полюса гепатоцита, а также холангиоцитов внутри- и внедольковых желчных протоков метаболитами ЛС. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Лекарственно-индуцированный холестаз может быть самостоятельным процессом или одним из синдромов других ЛИПП. В результате раздражения стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами или вследствие некрозов гепатоцитов, что сопровождается накоплением компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и капилляризацией синусоидов, формируется септальный фиброз и ЦП. Другие ЛИПП, включая поражения сосудов печени, гранулематозный гепатит, доброкачественные опухоли, встречаются редко, и механизмы их развития изучены недостаточно .
Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого ЛС или альтернативных средств при исключении других причин, и в первую очередь вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, цитомегаловирусный, Эпштейна-Барра и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли ЛС в поражении печени учитываются следующие параметры :
1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксичности составляет от 5 до 90 дней (предположительно), 90 и более дней (определенно).
2. Скорость снижения нарушенных функций после отмены ЛС на 50% в течение 8 дней (очень предположительно), если повышенный уровень печеночных ферментов снижается в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней для холестатического поражения печени (предположительно).
3. Исключение других причин заболеваний печени.
4. Развитие аналогичных поражений печени (повышение уровня ферментов по крайней мере в 2 раза) при повторном введении ЛС, если это допустимо.
Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом ЛС при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия. Клинические проявления ЛИПП, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия или наличия слабовыраженной диспепсии (тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт) с незначительными изменениями результатов лабораторных тестов до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и в некоторых случаях развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут развиваться системные иммуноопосредованные гиперчувствительные реакции с появлением сыпи, лимфоаденопатии, эозинофилии. При использовании гепатотоксичных дозозависимых ЛС патологические эффекты развиваются в течение нескольких дней или недель от начала их приема и зависят от механизма влияния ЛС на печень. В свою очередь продолжительность латентного времени при использовании ЛС, оказывающих иммуноопосредованные эффекты, составляет несколько недель или месяцев.
Значимая роль в диагностике типа ЛИПП принадлежит оценке биохимических проб печени с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности. Маркером цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина с преобладанием конъюгированных фракций. При этом выделяются: низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до 2-х норм и нормальным сывороточным билирубином; умеренная - с уровнем АЛТ, АСТ до 5 норм и нормальным сывороточным билирубином; высокая активность - с содержанием АЛТ, АСТ свыше 5 норм с повышенным или нормальным уровнем сывороточного билирубина. Более 30 лет назад H. Zimmerman показал, что развитие желтухи при лекарственно-индуцированном гепатоцеллюлярном повреждении является чрезвычайно опасным признаком, увеличивающим вероятность летального исхода на 10%. С этого времени в качестве индикатора тяжелого лекарственного поражения печени был введен термин «Hy’s Rule» или «Hy’s law», который используется для обозначения ситуации, когда при использовании ЛС отмечается более чем трехкратное повышение уровня АЛТ в сочетании с двукратным и более повышением уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции (холестаза) или синдрома Жильбера . В зависимости от ведущего механизма некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенетические варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:
- некрозы гепатоцитов без холестаза и аутоиммунных нарушений, обусловленные усилением ПОЛ. Биохимические маркеры: повышение в сыворотке крови АЛТ, АСТ с нормальным содержанием щелочной фосфатазы (ЩФ), ГГТП, гамма-глобулинов;
- некрозы гепатоцитов с интралобулярным холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АС, ГГТП, возможно ЩФ, но не более двух норм;
- некрозы гепатоцитов с экстралобулярным (дуктулярным) холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТП, а также ЩФ в два и более раз;
- некрозы гепатоцитов аутоиммунного генеза. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, гамма-глобулинов в полтора и более раз, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), иммуноглобулинов.
Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением, не превышающим двухкратный уровень содержания ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно повышение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в два и более раза. Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.
При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени и нередко - уровня альбуминов. Общие критерии гепатотоксичности представлены в таблице 1. В таблице 2 представлены факторы, предрасполагающие к лекарственной гепатотоксичности.
Элиминация токсического фактора является важным моментом в ликвидации гепатотоксичности. Абстиненция является первоочередной и одной из основных терапевтических мер при любой форме АБП. Лечение ЛИПП сводится к отмене всех ЛС за исключением тех, которые нужны по жизненным показаниям. В качестве патогенетической терапии гепатотоксичности используются гепатопротекторы, подбор которых производится с учетом ведущего механизма развития заболевания . Патологические процессы в печени, при которых используются гепатопротекторы: некрозы и жировая инфильтрация гепатоцитов, холестаз интра- и экстралобулярный, фиброз. Основные гепатопротекторы, используемые в лечении как АБП, так и ЛИПП: урсодеоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды, силимарин, компоненты гепатоцеллюлярных метаболических циклов: α-липоевая кислота, адеметионин. При наличии высокой степени активности гепатита, а также иммуноопосредованных реакций используются глюкокортикостероиды .
Согласно результатам ряда работ , с точки зрения доказательной медицины к числу наиболее эффективных препаратов для коррекции гепатотоксичности относится аденозилметионин (S-аденозил-L-метионина). Аденозилметионин - природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина под воздействием фермента метионинаденозилтрансферазы. Это природный антиоксидант и антидепрессант, образующийся в печени в количестве до 8 г/сут. и присутствующий во всех тканях и жидкостях организма, в наибольшей концентрации - в местах образования и потребления, т.е. в печени и мозге. Снижение биосинтеза печеночного аденозилметионина характерно для всех форм хронического повреждения печени. Впервые он был описан в Италии Г.Л. Кантони в 1952 г. На Российском фармацевтическом рынке впервые аденозилметионин появился под названием Гептрал.
В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях доказана эффективность аденозилметионина (Гептрала) как гепатопротектора, о чем врачи хорошо знают и поэтому применяют его именно в таком качестве. Выделяют 7 эффектов аденозилметионина: детоксикационный, антиоксидантный, холеретический, холекинетический, антидепрессивный, нейропротективный, регенерирующий . Большинство заболеваний печени сопровождается снижением активности этого энзима, что закономерно влечет за собой нарушения продукции аденозилметионина и хода биологических реакций . В печени аденозилметионин выступает в качестве необходимого структурного элемента в трех важных биохимических процессах: трансметилирование, транссульфирование и аминопропилирование. F. Hirata и соавт. продемонстрировали важность метилирования для обеспечения функции и целостности мембран гепатоцитов . Аденозилметионин (Гептрал) - это основной эндогенный донор метильной группы в биологических реакциях трансметилирования . Он участвует в синтезе нуклеиновых кислот и белка, играет основную роль в синтезе полиаминов и является источником цистеина, необходимого для образования глутатиона - основного эндогенного гепатопротектора .
Глутатион выполняет ряд существенных функций, включая нейтрализацию свободных кислородных радикалов, обмен тиосульфида, хранение и перенос цистеина, конъюгацию и нейтрализацию реактивных метаболитов при биотрансформации ксенобиотиков . Недостаточное содержание глутатиона приводит к повышению восприимчивости к окислительному стрессу. В печеночных клетках недостаток его вызывает также инактивацию адеметионинсинтетазы, что служит причиной дальнейшего истощения глутатиона в печени . Кроме того, аденозилметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наряду с глутатионом таурин играет важную роль в детоксицирующей функции печени . В экспериментальных исследованиях продемонстрирована эффективность использования аденозилметионина (Гептрала) в лечении поражения печени, вызванного тетрахлоридом углерода, D-галактозамином, ацетоаминофеном, алкоголем и др. . В клинических исследованиях применение аденозилметионина (Гептрала) позволяло отложить трансплантацию печени и увеличить выживаемость у больных с алкогольным поражением печени . Кроме того, Гептрал дает благоприятный эффект при внутрипеченочном холестазе, развивающемся у беременных, и хроническом неалкогольном поражении печени. Установлено, что аденозилметионин также оказывает влияние на обмен оксида азота, уменьшая выработку индуцибельной NO-синтазы, и на цитокиновый баланс, сдвигая его в сторону противовоспалительных цитокинов. Как дополнительный положительный эффект можно отметить антидепрессивное действие аденозилметионина (Гептрала) .
Эффективность аденозилметионина (Гептрала) при лечении 220 больных с заболеваниями печени, подтвержденными биопсией, была доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Критериями включения были по меньшей мере двукратное повышение уровней общего и конъюгированного билирубина, активности ЩФ в сыворотке крови. Была доказана эффективность Гептрала в дозе 1600 мг в отношении клинико-лабораторных проявлений холестаза по сравнению с плацебо. Продемонстрирована также способность аденозилметионина (Гептрала) снижать литогенные свойства желчи по данным оценки индекса насыщения желчи холестерином . Также было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, в которое были включены 123 пациента с алкогольным ЦП, разделенные на 2 группы, в течение 2 лет принимавшие 1200 мг аденозилметионина (Гептрала) или плацебо. Смертность и необходимость в трансплантации печени к концу лечения в основной группе составила 16% против 30% в группе плацебо (p=0,077), а у пациентов с тяжелым ЦП класса С по Child-Pugh (Чайлд-Пью) показатель составил 12% против 29% (p=0,025) .
Ряд проведенных работ показал высокую эффективность аденозилметионина (Гептрала) в лечении и профилактике лекарственной гепатотоксичности. Причем особую значимость имеют работы по коррекции ЛИПП при лечении онкологических больных, когда отмена препарата, вызвавшего лекарственную гепатотоксичность, значительно ухудшает эффективность лечения основного заболевания и, как следствие, прогноз жизни . В отечественном открытом клинико-биохимическом исследовании, проведенном в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, наблюдались 44 больных гемобластозами с печеночно-клеточной недостаточностью в результате лекарственной гепатотоксичности. В схемы лечения был включен аденозилметионин (Гептрал) в дозе 400-800 мг внутривенно либо внутримышечно или по 400-800 мг перорально 2 раза/сут. до устойчивой нормализации функционального состояния печени. Продолжительность курса лечения составила не менее 30 дней с продлением курса при необходимости. Пациентам с факторами риска гепатотоксичности Гептрал назначали на весь период химиотерапии. В период восстановления гемопоэза в отсутствие осложнений отмечены тенденция к снижению уровней маркеров синдромов холестаза и цитолиза (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин), нормализация уровня малонового диальдегида до исходных значений. Клиническое состояние пациентов начинало улучшаться к 8-14-му дню лечения и характеризовалось нормализацией ритма сна или значительным уменьшением дневной сонливости, улучшением памяти, общего самочувствия, ослаблением астенического синдрома и признаков депрессии, повышением антидиспепсического эффекта. У 50% больных нормализовались показатели психометрических тестов, у остальных пациентов - улучшились . Было отмечено, что протективное действие аденозилметионина (Гептрала) позволяет сократить число вынужденных изменений протоколов полихимиотерапии (ПХТ), связанных с поражением печени, у большинства больных .
Полученный эффект позволил данному коллективу авторов продолжить исследование в группе из 60 больных с увеличением дозы Гептрала до 800-1600 мг внутривенно или внутримышечно либо перорально в суточной дозе 800/1200-1600 мг. Назначение аденозилметионина (Гептрала) способствовало нормализации редоксного статуса со снижением уровней оксида азота, супероксиддисмутазы, малонового диальдегида и повышением значений глутатиона и глутатион-S-трансферазы. На этом фоне отмечено достоверное снижение уровней маркеров цитолиза и холестаза . В продолжение изучения эффективности применения Гептрала для профилактики и лечения гепатотоксичности у онкологических больных в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН было проведено клиническое наблюдение по применению препарата в группе из 19 пациентов с различными злокачественными опухолями и нормальным исходным уровнем трансаминаз при лечении гепатотоксичности, индуцированной химиотерапией. Применение Гептрала в дозировке 400 мг 2 раза/сут. в течение 4 нед. у пациентов с I степенью гепатотоксичности на фоне ПХТ позволило полностью устранить проявления цитолиза у 83,3% пациентов без изменения схем ПХТ. Продление курса терапии еще на 2 нед. обеспечивало нормализацию сывороточных трансаминаз у 100% пациентов данной группы. Использование Гептрала в дозе 400 мг 2 раза/сут. стабилизировало уровень АЛТ и АСТ у больных со II степенью гепатотоксичности, удерживая уровень трансаминаз на нижней границе в данной группе. Это позволило пациентам получать ПХТ в полном объеме и в запланированные сроки. Для нормализации сывороточных трансаминаз у пациентов со II степенью гепатотоксичности курса терапии Гептралом был продлен до 2-4 мес. без отклонений от режима ПХТ. Гептрал при приеме внутрь по 400 мг 2 раза/сут. не вызывал побочных реакций и хорошо переносился больными. Таким образом, Гептрал был рекомендован в качестве сопроводительной терапии при лечении гепатотоксичности, возникшей в процессе проведения цитостатической ПХТ .
Доказательной является также серия работ, проведенных итальянскими исследователями, посвященная профилактике и коррекции лекарственной гепатотоксичности у онкологических больных. D. Santini и соавт. в 2003 г. опубликовали результаты открытого исследования, которое проводилось среди онкологической популяции пациентов пожилого возраста (медиана возраста составила 63 года). В исследование включали больных со злокачественными опухолями и впервые развившейся на фоне ПХТ гепатотоксичностью; в качестве критерия гепатотоксичности рассматривалось повышение трансаминаз в пределах 2,5-4 норм. Пациентам назначался аденозилметионин в дозе 400 мг 2 раза/сут. во время и в интервале между курсами химиотерапии. В ходе исследования было выявлено снижение активности трансаминаз и ферментов холестаза более чем на 30% у каждого из пациентов, независимо от наличия или отсутствия метастатического поражения печени. В результате лечения снижение дозы химиопрепаратов потребовалось только одному больному, а отсрочка последующих курсов - только трем пациентам. При этом побочных эффектов аденозилметионина на фоне лечения отмечено не было. Защитный эффект сохранялся на протяжении последующих курсов химиотерапии, значительно снижая частоту переноса курсов или снижения дозы химиотерапевтических препаратов в связи с повышенным уровнем трансаминаз .
В другом рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании S. Nei и соавт. оценивали эффективность Гептрала для профилактики лекарственного гепатита, индуцированного иммуносупрессором циклоспорином. В исследование были включены пациенты с тяжелым экссудативным псориазом, которые были разделены на две равные группы. Пациенты первой группы дополнительно к основному лечению циклоспорином получали аденозилметионин (Гептрал) в дозе 400 мг 1 раз/сут.; пациентам второй (контрольной) группы метаболическая терапия не проводилась. В ходе исследования у половины пациентов контрольной группы было отмечено повышение трансаминаз и ЩФ, в то время как у пациентов основной группы повышения печеночных ферментов не было ни в одном случае, что позволило им успешно завершить курс лечения циклоспорином .
В 2011 г. опубликованы результаты ретроспективного исследования роли аденозилметионина в профилактике гепатотоксичности у 105 пациентов с колоректальным раком, получавших адъювантную терапию FOLFOX (фторурацил + кальция фолинат + оксалиплатин). Больные были рандомизированы в 2 группы: в группе сравнения они получали только ПХТ, в основной группе 60 пациентов в течение всего курса химиотерапии получали также аденозилметионин (Гептрал) по 400 мг 2 раза/сут. внутривенно. Гепатотоксичность регистрировалась значительно и достоверно реже в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Соответственно, в первой группе перенос курса, снижение дозы препаратов или отмена лечения имели место у 71% больных, тогда как в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), нарушения протокола лечения были отмечены только в 14% случаев. К концу лечения аденозилметионином (Гептралом) выявлено достоверное снижение таких маркеров цитолиза и холестаза, как АСТ и АЛТ, ГГТП, общий билирубин. Уровни ЩФ и ЛДГ также имели тенденцию к снижению .
Подобный дизайн исследования применялся и при наблюдении за 78 больными метастатическим колоректальным раком. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: 46 больных получали бевацизумаб + режим XELOX (оксалиплатин + капецитабин) в течение 3 нед., а 32 пациентам помимо противоопухолевого лечения внутривенно вводили аденозилметионин (Гептрал) по 400 мг 2 раза/сут. Медианы всех маркеров гепатотоксичности, кроме ЩФ, во второй группе были достоверно ниже, чем в первой. Как и в исследовании авторов , гепатотоксичность регистрировалась достоверно реже в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Изменение протокола лечения в виде переноса курса, снижения дозы, отмены химиотерапии в первой группе регистрировалось у всех 100% больных против 37,5% во второй группе .
Эффективность Гептрала также была продемонстрирована в отечественном ретроспективном многоцентровом исследовании «случай-контроль» на модели комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы (РМЖ). Проведен анализ более 4200 архивных историй болезни и 2900 амбулаторных карт больных РМЖ в 4 клиниках Москвы и Самары с 1993 по 2003 г. В исследование были включены 1643 больных, пролеченных/проконсультированных в соответствии с медико-экономическими стандартами РМЖ. Всего острая гепатотоксичность в соответствии с критериями Национального американского института по изучению рака при обязательных визитах была выявлена у 439 (26,7%) больных. Только у 158 (36,0%) пациенток из их числа в связи с выявленной во время плановых визитов гепатотоксичностью были приняты меры по ее коррекции. Полученные данные позволили сделать вывод о высокой частоте лекарственной гепатотоксичности при проведении ПХТ у онкологических больных, что требовало проведения корригирующего назначения гепатопротекторов. В ходе исследования была получена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой эффективности применения Гептрала для данных больных. Подтверждена целесообразность назначения препарата пациентам с факторами риска гепатотоксичности. Авторы определили наиболее эффективным двухэтапное назначение Гептрала: вначале внутривенное введение с последующим переходом на пероральный длительный прием .
Известно, что при АБП имеет место снижение активности фосфатидилэтаноламинметилтрансферазы. В норме фосфатидилхолин образуется из фосфатидилэтаноламина путем метилирования при участии аденозилметионина. Кроме того, у больных АБП содержание аденозилметионина в печени снижено уже на стадии стеатоза, при этом активность S-аденозилметионинсинтетазы остается нормальной . Уменьшение количества аденозилметионина коррелирует с показателями оксидативного стресса, такими как повышение уровня 4-HNE (один из токсичных альдегидов) и снижение уровня глутатиона, что ассоциировано с повреждением митохондрий. В организме аденозилметионин образуется в процессе превращения метионина при участии АТФ и фермента S-аденозилметионинсинтетазы в гомоцистеин и антиоксиданты цистеин и глутатион. В результате этих эффектов повышается элиминация из гепатоцитов свободных радикалов и других токсических метаболитов . С другой стороны, в патогенезе АГ важную роль играет транслокация липополисахаридов через кишечную стенку. Липополисахарид в комплексе с липополисахаридсвязывающим белком взаимодействует с CD14 на мембране клетки Купфера.
Основываясь на результатах экспериментальных и клинических исследований, было спланировано известное исследование J.M. Mato для оценки эффективности лечения аденозилметионином (1,2 г/сут.) у 123 пациентов с алкогольным ЦП в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании на протяжении 24 мес. У 84% больных диагноз был подтвержден гистологически. При оценке тяжести ЦП 75 пациентов отнесены к классу А по Чайлду-Пью, 40 - к классу В и 8 - к классу С. Эффективность лечения оценивалась на основании показателей выживаемости или проведения пересадки печени за период менее 2 лет. Общая смертность составила в конце исследований 16% в группе приема аденозилметионина и 30% в группе плацебо, хотя разница не была статистически достоверной. При исключении из группы с приемом аденозилметионина больных с продвинутым ЦП (класс С) показатель «общая смертность - пересадка печени» стал достоверно выше в группе плацебо по сравнению с леченными аденозилметионином (р=0,046). Эти результаты подтверждают, что длительное применение аденозилметионина может улучшить выживаемость или удлинить сроки пересадки печени у пациентов с алкогольным ЦП, особенно с компенсированной и субкомпенсированной стадиями. Таким образом, применение адеметионина у больных с АБП уменьшает повреждение печени за счет предотвращения снижения уровня эндогенного аденозилметионина и глутатиона. Оптимальным является назначение аденозилметионина пациентам c компенсированным и субкомпенсированным ЦП и более легкими формами АБП.
Лечение рекомендуется проводить длительно - от нескольких месяцев до года и более. При длительном применении аденозилметионин улучшает жизненный прогноз больных с АБП . Клинические исследования свидетельствуют о том, что использование Гептрала в лечении АБП повышает уровень глутатиона в ткани печени, а также положительно влияет на выживаемость этих пациентов (особенно при тяжелых формах болезни). У больных алкогольным ЦП классов А и В (по классификации Чайлд-Пью) применение Гептрала приводит к снижению летальности с 29 до 12% .
Лечебная тактика при АГ легкой и средней степени тяжести была определена следующим образом. Больные АГ легкой и средней степени тяжести с DF<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Важным аспектом использование Гептрала является его антидепрессивное действие, т.к. эмоциональные проблемы возникают практически у каждого злоупотребляющего алкоголем пациента с симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг. Нередко депрессия сопровождает заболевания, требующие приема ПХТ и ряда других длительно употребляемых медикаментов, что связано как с основным заболеванием, так и побочным действием некоторых ЛС . Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, 4-5% населения земного шара страдают депрессией, при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15-20%. По данным различных авторов, от 60 до 85% хронических заболеваний пищеварительной системы сопровождаются эмоциональными расстройствами разной степени выраженности. Особое место в структуре депрессий у рассматриваемой группы больных занимают маскированные (соматизированные) депрессии, в клинической картине которых на первый план выступают соматические симптомы, а психопатологические проявления остаются в тени, т. е. депрессивный аффект скрывается за разнообразными телесными ощущениями. Депрессивные состояния - как явные, так и маскированные - являются широко распространенными в гастроэнтерологии, где их частое сочетание с функциональной гастроинтестинальной патологией и хроническими диффузными заболеваниями печени существенно затрудняет лечение и снижает качество жизни больных. Основой лечения депрессии является адекватный по длительности прием антидепрессантов .
При этом антидепрессанты сами могут оказывать гепатотоксическое действие. По выраженности данного эффекта препараты можно разделить на три группы: с низким риском гепатотоксического действия (пароксетин, циталопрам, миансерин, тианептин - эти препараты могут назначаться больным с сопутствующей тяжелой патологией печени в обычных дозах); с умеренным риском (амитриптилин, тразодон, флуоксетин, моклобемид - их можно назначать пациентам с тяжелой патологией печени в уменьшенных суточных дозах); с высоким риском гепатотоксического действия (сертралин).
Гептрал сочетает свойства гепатопротектора и обладает выраженной антидепрессивной активностью; более того, он рассматривается как атипичный антидепрессант-стимулятор. Антидепрессивная активность аденозилметионина (Гептрала) известна более 20 лет, однако общая концепция, которая объясняла бы механизм антидепрессивного действия этого соединения, до сих пор не разработана. Очевидно, что он отличается от механизма действия антидепрессантов всех известных на сегодня химических групп. Аденозилметионин (Гептрал) принято относить к атипичным антидепрессантам, а его нейрофармакологические свойства связывать со стимулированием образования нейромедиаторов .
Первые наблюдения, подтверждающие эффективность аденозилметионина при депрессии, были опубликованы в 1970-х гг. Клинические исследования были выполнены в Германии, Италии, Великобритании и США. Результаты подтвердили, что при внутривенном или внутримышечном введении Гептрал значительно эффективнее плацебо. В некоторых исследованиях обнаружено, что пероральный аденозилметионин в суточной дозе 1600 мг обладает эффективностью у пациентов с депрессией . В настоящее время Гептрал используется в психиатрической практике именно как антидепрессант для лечения депрессий, алкоголизма, наркоманий и аффективных расстройств.
Метаанализ результатов 19 сравнительных клинических исследований с участием 498 больных, страдающих депрессиями разной степени тяжести, подтвердил статистически достоверное превосходство терапии Гептралом по сравнению с плацебо (на 38-60%). Гептрал статистически значимо превосходил по эффективности плацебо и при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину, отличаясь от последнего способностью прерывать рецидивы и отсутствием побочных эффектов . Практически все исследователи отмечали более быстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия Гептрала (1-я и 2-я недели соответственно) по сравнению с традиционными антидепрессантами, особенно при парентеральном применении.
В открытом многоцентровом клиническом исследовании у 195 больных с депрессией ремиссия наступила через 7-15 дней парентерального введения препарата в дозе 400 мг/сут. Наиболее отчетливо положительный эффект терапии проявлялся при соматизированной депрессии. Клинические признаки улучшения отмечались со 2-й нед. лечения, что выражалось редукцией соматизированных расстройств и собственно гипотимии. Субъективно действие Гептрала характеризуется нормализацией мышечного тонуса, повышением активности, улучшением переносимости физических нагрузок, восстановлением способности испытывать удовольствие. Препарат рекомендовано использовать в терапии непсихотических депрессий, в частности астенических. Поэтому аденозилметионин (Гептрал), особенно с учетом его соматотропного действия, относится к числу средств, предпочтительных для использования в общемедицинской практике. Препарат рекомендован для лечения депрессий в суточных дозах 400-1600 мг, однако в некоторых случаях для достижения антидепрессивного действия требуется суточная доза свыше 3000 мг. Антидепрессивные свойства придают Гептралу особое значение у лиц, страдающих алкогольной зависимостью и в связи с дисфорическими состояниями и другими аффективными расстройствами, осложняющими симптомы отмены психоактивных веществ .
Таким образом, проблема гепатотоксичности является достаточно актуальной. Основным методом лечения данной патологии является элиминация гепатотоксических агентов. Для быстрого восстановления структуры и функций печени используются гепатопротективные средства, подбор которых основан на учете основных патогенетических механизмов развития и характера морфологических изменений в печени . Во многих случаях врач сталкивается с проблемой невозможности отмены основного ЛС, вызвавшего лекарственное поражение печени. Гептрал может быть рекомендован в качестве сопроводительной терапии при лечении гепатотоксичности любой этиологии.

Литература
1. Абдурахманов Д.Т., Моисеев С.В. Лекарственные поражения печени // Фарматека. - 2011.- № 17.- С. 67-73.
2. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2002. - Т. 12, № 4. - С. 21-25.
3. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени. - РМЖ.- 2001. - Т. 9, № 2. - С. 61-64.
4. Буеверов А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2001.-№3.
5. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени. Учебно-методическое пособие. - М.: Институт усовершенствования врачей. ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», 2010. - 64 с.
6. Выборных Д.Э., Кикта С.В. Лечение депрессий в гастроэнтерологической практике // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2010.- № 6 .- С. 21-28.
7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. - М.: Литтера, 2007. - С. 85-118.
8. Игнатова Т.М. Лекарственные поражения печени // Клин. фармакология и терапия (прил. Гепатологический форум). - 2008.- № 2. - С. 2-8.
9. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В. Пути метаболизма и применения Гептрала при хронических заболеваниях печени // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. - 2002. - № 2. - C. 62-65.
10. Казюлин А.Н. и др. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и возможности ее коррекции // Фарматека. - 2012. - № 8.- С. 1-7.
11. Ковтун А.В и др. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение // Лечащий врач. Гастроэнтерология. - 2011. - № 2. - С. 2-7.
12. Ларионова В. Б. и др. Возможности коррекции нарушений печеночного метаболизма при химиотерапии онкогематологических больных // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 5. - С. 1-7.
13. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Перспективы применения гептрала при гемобластозах // Фарматека. - 2012. - № 20 (253).- спецвыпуск «Онкология».
14. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Лечащий врач. - 2008.- № 3.
15. Моисеев С.В. Лекарственная гепатотоксичность // Клин. фармакология и терапия. - 2005. - Т. 14, № 1. - С. 10-14.
16. Подымова С.Д. Адеметионин: фармакологические эффекты и клиническое применение препарата // РМЖ. - 2010.- Т.18, № 13.- С. 800-804.
17. Сиволап Ю.П. Гепатопротекторы в наркологической практике // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - Вып.2, № 5.- С. 49-50.
18. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Эффективность Гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией // Фарматека. - 2010.- № 6.- С. 1-5.
19. Топорков А.С. Алгоритм диагностики и лечения токсических и алкогольных поражений печени // РМЖ.- 2004.- Т.12, №7 (207). - С. 445-446.
20. Хобейш М.М. Гептрал в терапии псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009.- № 3.
21. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Т.Апросиной, Н.А.Мухина. -М: Гэотар Медицина, 1999.- С. 864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severs drug-induced liver disease // Hepatology. 2005. Vol. 42. P. 481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et al. Specific loss of the high-molecularweight form of S-adenosyl-L-methionine synthetase in human liver cirrhosis // Hepatol. 1988. Vol. 8. P. 1530-1534.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. et al. For the DILIN Study Group. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States // Gastroenterology. 2008. Vol. 135. P. 1924-1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Histological changes in human liver biopsies from chronic alcoholics // Acta Pathol. Microbiol. Scand. A. 1972. Vol. 80. P. 557-565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Williams R., Tredger J.M. Evidence that S-adenosylmethionine and N-acetylcysteine reduce injury from sequential cold and warm ischaemia in the isolated perfused rat liver // Transplantation. 1994. Vol. 57. P. 1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. et al. Hepatotoxicity of chemotherapy // Semin. Oncol. 2006. Vol. 33(1). P. 50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study // Gastroenterol. 1990. Vol. 99(1). P. 211-215.
29. Frezza M., Terpin M. The use of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of cholestatic disorders. A meta - analysis of clinical of clinical trials // Drug Invest. 1992. Vol. 4(4). P. 101-108.
30. Giudici G.A., Le Grazie С., Di Padova C. The use of ademethionine (SAMe) in the treatmen of cholestatic liver disorders: meta-analvsis of clinical trials / Мato J.M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A., ed. Methionine Metabolism: Molecular Mechanism and Clinical Implications. - Madrid CSIC Press, 1992. P. 67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Identification and properties of two methyltransferases in conversion of phosphatidylethanolamine to phosphatidylcholine // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1978. Vol. 75. P. 1718-1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. Prospective surveillance of acute serious liver disease unrelated to infectious, obstructive, or metabolic diseases: epidemiological and clinical features, and exposure to drugs // J. Hepatol. 2002. Vol. 37. P. 592-600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. et al. Hyponatremia and Mortality among Patients on the Liver-Transplant Waiting List // NEJM. 2008. Vol. 359, № 10. P. 1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. The hepatic glutathione system influences of xenobiotics // Exp. Pathol. 1990. Vol. 38. P.145-164.
35. Lieber Ch. Alcoholic liver disease: new insighs in pathogenesis lead to new treatment // J. Hepatol. 2000. Vol. 32 (suppl. 1). P. 113-128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alcoholic Hepatitis // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 2758-2769.
37. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-Adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // J. Hepatol. 1999. Vol. 30. P. 1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of depression: a review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76, № 5. P. 1158-1161.
39. Mendenhall C.L. Anabolic steroid therapy as an adjunct to diet in alcoholic hepatic steatosis // Am. J. Dig. Dis. 1968. Vol. 13. P. 783-791.
40. Mendenhall C.L. Alcoholic hepatitis // Clin. Gastroenterol. 1981. Vol. 10. P. 417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. Vol. 19, № 2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M, Falk W.E. et al. The antidepressant potential of oral S-adenosyl-l-methionine // Acta Psychiatr. Scand. 1990. Vol. 81, N 5. P. 432-436.
43.O`Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. et al. Alcoholic liver disease. AASLD practice guidelines // Hepatol. 2010. Vol. 51, N 1. P. 307-328.
44.Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Liver transplantation for acute liver failure from drug-induced liver injury in the United States // Liver Transplantation. 2004. Vol. 10. P. 1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. 5-аденозилметионин (гептрал) в лечении поражения печени, вызванного химиотерапией // Фарматека.- 2007. Онкология ASCO.- С. 1-5.
46. Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. et al. Alcohol consumption and alcoholic liver disease: evidence of a threshold level of effects of ethanol // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1993. Vol. 17. P. 1112-1117.
47. Sgro C. , Clinard F., Ouazir K. et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study // Hepatol. 2002. Vol. 36. P. 451-455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. et al. Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in men as predictors of development of cirrhosis // Lancet. 1984. Vol. 2. P. 241-244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. et al. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOXinduced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen // Exp. Opin. Drug Saf. 2011. Vol. 10(3). P. 345-349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. The role of S-adenosylmethionine in preventing oxaliplatin-induced liver toxicity: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatinbased regimen // Supp. Care Cancer. 2012. Vol. 20(1). P. 135-139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Etiology of new-onset jaundice: how often is it caused by idiosyncratic drug-induced liver injury in the United States // Am. J. Gastroenterol. 2007. Vol. 102. P. 558-562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J. // Clin. Gastroenterol. and Hepatol. Elsevie, 2005. 1191 p.

На сегодняшний день известно несколько тысяч лекарственных средств, которые имеют выраженную гепатотоксичность. Потенциальная гопатотоксичность возможна при применении любых лекарственных средств, даже при введении в терапевтических дозах, клиническое течение и прогноз которых часто непредсказуемый. Гепатотоксичность лекарственного средства иногда определяется через много лет от начала применения его в клинической практике (например, гепатотоксическое действие аспирина была установлена через 100 лет, папаверина - через 40 лет, амиодарона - через 25 лет).

Медикаментозные поражения печени - одна из самых серьезных проблем в современной гепатологии. У 2-5% больных, госпитализированных по поводу желтухи, со временем определяется медикаментозное поражение печени, от 15 до 30% случаев фульминантной печеночной недостаточности и примерно 40% случаев острого гепатита у лиц старше 40 лет связано с приемом лекарственных препаратов.

Для врача медикаментозные поражения печени являются сложной клинической проблемой в связи с тем, что спектр клинико-морфологических вариантов очень широкий, диагноз устанавливается методом исключения, не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены подозрительного лекарственного средства.

Точная информация относительно распространения медикаментозных поражений печени отсутствует. Спектр гепатотоксического действия лекарственных средств характеризуется значительной широтой: от субклинических форм, которые могут спонтанно исчезать даже в случае продолжения приема препарата, до развития фульминантного гепатита.

Облигатное прямое гепатотоксическое действие на печень имеет, вероятно, только парацетамол, бесконтрольное применение которого всегда сопровождается поражение печени, если превышается токсическая доза препарата (в среднем 10-15 гр). У детей, а также у взрослых, которые злоупотребляют алкоголем, у пациентов с заболеваниями печени гепатотоксичность парацетамола может проявится даже при применении терапевтических доз препарата.

Возможные проявления гепатотоксичности других лекарственных препаратов связаны, прежде всего, с индвидуальными особенностями внутриклеточных систем, которые принимают участие в биотрансформации определенных лекарственных средств.

При пероральном применении лекарственные средства всасываются из кишечника в кровь и по системе воротной вены поступают в печень, где происходит, в основном, их биотрансформация при первом прохождении. При этом метаболиты, которые образуются, часто являются более гепатотоксичными, чем сами препараты. Препараты, которые метаболизируются в печени при первом прохождении, рекомендуется вводить в обход системы воротной вены (парентерально, сублингвально).

Метаболизм лекарственных средств

Метаболизм лекарственных средств происходит в две фазы. Первая фаза обеспечивает метаболизм большинства лекарственных средств системой, которая локализирована, в основном, в гладкой эндоплазматической сети гепатоцита, которая представлена монооксидазами, цитохромом С-редуктазы и множественными изоферментами цитохрома Р-450. Насчитывается более 50 изоферментов цитохрома Р-450, 6 из которых принимает участие в биотрансформации примерно 90% известных лекарственных редств. В результате окисления или гидроксилирования препаратов образуются промежуточные метаболиты, которые часто имеют существенно большую гепатотоксичность, нежели сами лекарственные средства. Вторая фаза: метаболиты, которые образуются в результате реакции 1-й фазы биотрансформации, конъюгируются с эндогенными молекулами глутатиона, сульфата, глюкуронида. В результате образуются нетоксические гидрофильные образования, которые выводятся с желчью или мочой. Некоторые лекарственные средства могут подвергаться метаболизму второй фазы, минуя реакции, которые осуществляются цитохромом Р-450.

Особенности функционирования системы цитохрома Р-450 имеют решающее значение в обезвреживании многих лекарственных средств и, соответственно, в развитии медикаментозной гепатотоксичности. Можно выделить несколько основных механизмов возникновения индивидуальной непереносимости (идиосинкразии) лекарственных препаратов, связанных с особенностями функционирования цитохромов Р-450.

Генетический фактор

Каждый из множественных изоферментов Р-450 кодируется отдельным геном, полиморфизм которого может оказаться одной из причин изменения каталитической активности этих ферментов и, соответственно, изменений индивидуальной чувствительности к тем или иным лекарственным средствам.

Индукция ферментов цитохромов Р-450

Прием лекарственного средства сопровождается повышением активности специфического изофермента цитохрома Р-450, что приводит к повышению метаболизма данного лекарственного средства. Индукция отдельных изоферментов цитохромов Р-450 приводит к ускорению метаболизма препаратов и повышенного образования токсических метаболитов. Если в метаболизме двух препаратов принимает участие один и тот же изофермент Р-450, то возможна конкурентная «борьба» за один участок связывания на ферменте. «Побеждает» препарат с большей аффинностью к данному изоферменту, что приводит к замедлению биотрансформации другого препарата, и срок его действия (в том числе возможной токсичности) увеличивается.

Иммунная гепатотоксичность

Кроме непосредственного токсического действия лекарственных средств и их метаболитов на печень, возможна гепатотоксичность, которая реализуется через иммунную систему. Сами лекарственные средства или их метаболиты, которые в большинстве случаев являются низкомолекулярными соединениями, не имеют иммуногенности, но, попадая в организм, могут выступать в роли гаптенов, которые создают с высокомолекулярными клеточными белками, полисахаридами, липидами ковалентные связи. Гаптены модифицируют макромолекулы-носители, создавая высокоиммунные комплексы, которые стимулируют образование антител.

ФАКТОРЫ РИСКА МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ

При назначении лекарственных препаратов следует учитывать факторы, которые усиливают риск развития медикаментозного поражения печени, наиболее важными из которых являются хронические заболевания печени, возраст, пол, потребление алкоголя, доза лекарственного средства, генетический полиморфизм ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, взаимодействие лекарственных препаратов, трофологический статус.

Хронические заболевания печени

Хронические заболевания печени приводят к выраженному нарушению метаболизма лекарственных препаратов и снижению их элиминации, что сопровождается углублением морфологических и функциональных изменений. У пациентов с признаками печеночно-клеточной недостаточности, гипоальбуминемией, увеличением протромбинового времени, нарушением функции печени, асцитом и хронической печеночной энцефалопатией существует особенно высокий риск гепатотоксического действия лекарственных препаратов. Тяжелые поражения печени обнаруживаются при хроническом гепатите алкогольной или вирусной этиологии и циррозе печени. При внутрипеченочном холестазе замедляется выведение препаратов и их токсических метаболитов с желчью.

Возраст

Медикаментозные поражения печени наиболее часто развиваются у взрослых старше 40 лет и детей младше 3 лет. Люди пожилого возраста имеют повышенный риск медикаментозного поражения печени, преимущественно в результате нарушения первой фазы биотрансформации в гепатоциты, обусловленного возрастным снижением печеночного кровообращения и объема печени. У детей медикаментозные поражения печени встречаются реже, за исключением случаев передозировки облигатных гепатотоксических препаратов, например, парацетамола.

Пол

У женщин медикаментозные поражения печени развиваются чаще, что, возможно, связано с более высокой склонностью к поражениям печени аутоиммунного генеза. Беременность также повышает риск возникновения медикаментозного поражения печени. При холестатическом варианте медикаментозных поражений печени наблюдается одинаковое половое распределение.

Потребление алкоголя

Алкоголь существенно повышает риск медикаментозного поражения благодаря наличию в большинстве случаев фонового заболевания (стеатоз, гепатит или цирроз печени), а также в результате индукции некоторых ферментов цитохрома Р-450, который ускоряет образование гепатотоксических метаболитов. При злоупотреблении алкоголем гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также повышают степень тяжести медикаментозного поражения печени.

Доза лекарственного средства, длительность его приема и концентрация препарата в сыворотке крови

Дозозависимый токсический эффект особенно характерен для облигатных (прямых) гепатотоксических препаратов (парацетамол).

Генетический полиморфизм ферментов

Генетический полиморфизм некоторых ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, может объяснить индивидуальную повышенную чувствительность к действию некоторых лекарственных препаратов, которая приводит к ускоренному образованию гепатотоксических метаболитов.

Взаимодействие лекарственных средств

Повышенный риск медикаментозного поражения печени следует ожидать у пациентов, которые принимают несколько лекарственных средств, что может быть связано как с потенцированием токсического эффекта, так и с конкурентным ингибированием ферментов цитохрома Р-450 и повышением длительности негативного действия одного из лекарственных препаратов.

Трофологический статус

У пациентов, которые страдают ожирением, повышен риск развития гепатита при приеме галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание способствует гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.

Гепатотоксичность отдельных лекарственных средств

Чаще всего развитие медикаментозных поражений печени обусловлен приемом цитостатиков; противотуберкулезных препаратов; препаратов, которые используются в схемах химиотерапии при онкологических заболеваниях; антибиотиков; нестероидных противовоспалительных препаратов; средств, которые используются в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы; нейро- и психотропных препаратов, то есть, практически всех современных лекарственных средств.

Ниже мы детально рассмотрим отдельные действующие вещества, которые чаще всего становятся причиной медикаментозных поражений печени.

Парацетамол

Токсическая доза препарата вариабельная - в среднем 10-20 гр; у лиц, злоупотребляющих алкоголем - 5-10 гр. При приеме более 15 гр у 80% больных развивается тяжелое поражение печени.

Антибактериальные препараты

Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных и повышение трансаминаз не менее, чем в 3 раза у 10-20%; продолжение приема препарата может привести к развитию фульминантной печеночной недостаточности. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин / клавунат могут быть причиной развития внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерным является преобладание цитолиза. Эритромицин и триметоприм-сульфаметоксазол в некоторых случаях вызывают тяжелый холестатический гепатит.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Несмотря на то, что НПВС нечасто выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, очень широкое распространение их на фармацевтическом рынке обуславливает значительное абсолютное количество случаев развития гепатопатии при лечении НПВС. Практически любой препарат из группы НПВС может быть причиной поражения печени. Широкие популяционные исследования показали, что бессимптомное повышение уровней АЛТ и АСТ отмечается у 5-27% больных, которые регулярно принимают НПВС (как правило в 2-5 раз выше нормы). Клинически выраженные гепатотоксические реакции (острый медикаментозный гепатит) наблюдается нечасто: 1 случай на 10000 пациентов, которые регулярно принимают НПВС. Поражение паренхимы печени вследствие приема НПВС может возникать в разный временной промежуток: непосредственно после начала лечения, через недели или даже месяцы после его завершения, чаще в интервале 6-12 недель от начала терапии.

Наибольший вклад в развитие токсических поражений печени вносят нимесулид, бромфенак, диклофенак и сулиндак, в меньшей степени ответственны за развития поражения печени напроксен, индометацин, кеторолак, мелоксикам.

Диклофенак

Диклофенак как правило вызывает смешанный цитолетически-холестатический гепатит, в большинстве случаев на протяжении 3 месяцев лечения, в связи с чем специалисты рекомендуют проводить определение печеночных ферментов через 2-3 месяца от начала терапии. Сулиндак является причиной развития гепатита, который наблюдается преимущественно у пожилых женщин и имеет признаки холестатического или цитолитически-холестатического поражения. Ацетилсалициловая кислота при назначении в высоких дозах может вызывать умеренно выраженный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.

Эстрогены

Эстрогены нередко являются причиной изолированного биохимического синдрома холестаза, что существенно реже манифестируется клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда-Киари, аденому, фокально-нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные связи не установлены.

Никотиновая кислота

Выраженность поражения печени колеблется в широких пределах: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до фульминантной печеночной недостаточности. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 гр в сутки.

Галотан

Гепатотоксические реакции развиваются нечасто (1:10000), однако имеют важное клиническое значение, поскольку протекают в форме фульминантной печеночной недостаточности, летальность которой без трансплантации печени достигает 90%.

Фитопрепараты

Много веществ растительного происхождения, которые входят в состав пищевых добавок, БАДов и препаратов, могут в некоторых случаях вызывать гепатотоксическое действие. Учитывая то, что эти вещества не регистрируются как лекарственные средства, статистический контроль за их побочными эффектами значительно затруднен.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Медикаментозные поражения печени сопровождаются разными клиническими проявлениями, сменами лабораторных и гистологических показателей. Условно выделяют поражение печени с преимуществом цитолиза, внутрипеченочного холестаза или смешанного поражения печени (таблица).

Для ориентировочной диагностики этих форм используют простые биохимические маркеры: повышение активности АЛТ в 3 раза и более в сравнении с нормой, которое характеризуется наличием синдрома цитолиза, связанного с разрушением гепатоцитов; повышением активности щелочной фосфотазы более, чем в 2 раза, что отображает возникновение внутрипеченочного холестаза. Клинические проявления этих форм поражения печени могут колебаться в широких пределах: от бессимптомного течения заболевания до тяжелой фульминантной печеночной недостаточностью. Сложность диагностики медикаментозных поражений печени заключается еще в том, что один и тот же препарат может вызывать один и тот же препарат может вызывать разные клинико-морфологические проявления. Часто встречаются поражение печени, которые проявляются в виде холестаза, стеатоза печени, стеатогепатита, острого гепатита и хронического медикаментозного гепатита. Последний в отдельных случаях может трансформироваться в цирроз печени.

Диагностика медикаментозных поражений печени требует тщательного клинико-лабораторного, а иногда и морфологического исключения других заболеваний печени, включая вирусные гепатиты, алкогольный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона-Коновалова и др. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

С этой целью необходимо определение маркеров вирусных гепатитов, иногда - антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуры и антимитохондриальных антител. В некоторых случаях целесообразно исследования сывороточного железа, церулоплазмина, α1-антитрипсина. Для исключения обструкции внепеченочных желчных протоков проводится УЗД печени и билиарной системы, КТ, при необходимости - эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ). В тяжелых случаях, особенно при развитии фульминантного гепатита, могут понадобиться пункционная биопсия и гистологическое исследование ткани печени. Наиболее типичными морфологическими признаками медикаментозного поражения печени являются гранулемы, значительные примеси эозиновилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участками некроза и непораженной паренхимой, хотя, специфические гистологические признаки, патогномоническими для медикаментозного поражения печени, отсутствуют.

Для диагностики возможного медикаментозного поражения печени важно уточнить, какие препараты больной принимал на протяжении последних 3-6 месяцев.

Специфические диагностические тесты медикаментозных поражений печени на сегодняшний день отсутствуют. Предлагается несколько критериев, которые позволяют уточнить диагноз и подтвердить его медикаментозный характер:

Хронология появления осложнений;
- регресс клинической симптоматики после отмены лечения;
- рецидив осложнений после повторного введения препарата;
- отсутствие другой возможной этиологии;
- результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Очень важным является оценка временного фактора - времени между возникновением клинических проявлений, а также началом и прекращением приема препарата с подозреваемой гепатотоксичностью, поскольку для каждого из них существует свой латентный период. Например, гепатотоксическое действие после приема ацетаминофена или ядовитых грибов проявляется на протяжение 48 часов, в то время как иммунологически косвенные реакции могут иметь латентный период от нескольких недель до нескольких месяцев. Холестаз, обусловленный приемом амоксициллина / клавуната, как правило развивается через 1-2 недели после завершения приема. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень тяжело оценить. Регресс клинических признаков осложнений после отмены лечения - достаточно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (больше месяца), при этом учитывается нормализация уровня печеночных трансаминаз. При повторном применении препарата, который ранее уже вызывал гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного препарата.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактика медикаментозных поражений печени заключается в рациональной медикаментозной терапии с обязательным учетом аллергологического и медикаментозного анамнеза пациента. Перед началом применения гепатотоксических лекарственных средств необходимо исследовать функциональное состояние печени. Тщательный мониторинг показан на протяжение всего периода применения потенциально гепатотоксических средств. В некоторых случаях предупредить поражения печени можно путем коррекции доз лекарственных средств. В определенной степени избежать медикаментозного поражения печени позволяет выбор правильной лекарственной формы того или иного препарата. Медикаментозные поражения печени чаще возникают при пероральном применении, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма лекарственных веществ в ней. Поэтому назначение, например, ректальных форм лекарственных средств в ряде случаев имеет преимущества перед назначением пероральных форм, поскольку позволяет снизить риск побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, нагрузки на печень и при этом гарантировать поступление полной дозы препарата без зависимости от приема еды и сопутствующей терапии.

В 2007 году V.J. Navarro был разработан алгоритм распознавания и предотвращения развития гепатотоксичности в клинической практике, который включает в себя следующие шаги:

Шаг 1. Не игнорировать симптомы

В случае использования препарата даже незначительные симптомы, такие как тошнота, анорексия, утомляемость, недомогание и дискомфорт в правом квадранте живота; зуд и желтуха должны навести на мысль о возможной гепатотоксичности. Пациента необходимо обследовать на наличие поражения печени и отклонения функциональных проб.

Шаг 2. Тщательно изучить анамнез

Установить детальный анамнез использования назначенных и неназначенных (тех, которые продаются без рецепта) фито- и других препаратов с указанием времени начала приема и их количества.

Шаг 3. Отмена приема препарата

Отменить прием препарата, который, вероятнее всего является причиной гепатотоксичности, особенно в случаях возникновения симптомов или отклонений в функциональных тестах.

Шаг 4. Обратить внимание на следующую закономерность

Желтуха, как проявление медикаментозного поражения печени, свидетельствует про серьезное и потенциально фатальное поражение печени, что требует срочной консультации специалиста в этой области. Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, который требует срочной госпитализации для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухе разного происхождения.

Методы профилактики гепатотоксических реакций

К методам профилактики гепатотоксических реакций можно отнести следующие мероприятия:

Идентификация гепатотоксичности в предрегистрационных исследованиях новых лекарственных средств, а также на этапе клинического примения;
- контроль нежелательных реакций со стороны печени у больных группы риска (контроль активности АЛТ и АСТ ежемесячно в первые 6 месяцев и своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб);
- одновременное назначение препаратов обладающих гепатопротекторным действием при использовании средств с доказанной гепатотоксичностью.

Гепатотоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим

путем, вызывать структурно-функциональные нарушения печени.

Известен широкий круг веществ, обладающих гепатотоксичностью. К их числу относятся природные

соединения, продуцируемые растениями, грибами, микроорганизмами, минералы, продукты химической и

фармацевтической промышленности, отходы этих видов производственной деятельности (таблица 1).

Однако, из числа представленных, лишь некоторые, к неблагоприятному действию которых порог

чувствительности печени существенно ниже, чем других органов и систем, условно могут быть названы

гепатотоксикантами.

Таблица 1. Вещества, обладающие гепатотоксичностью

1. Производственные токсиканты

Алифатические углеводолроды: гептан;

Алкоголи: алиловый спирт, этиловый спирт, этиленхлоргидрин, гептиловый спирт, этиленгликоль и его

производные;

Эфиры и эпоксисоединения: диоксан, эпихлоргидрин, этиленоксид, тиоловый эфир;

Ацетаты: метил-ацетат, этил-ацетат, пропил-ацетат, изопропил-ацетат, бутил-ацетат, амил-ацетат,

этилсалициллат;

Алифатические галогенированные углеводороды: четырёххлористый углерод, хлороформ,

дибромхлорпропан, дихлорэтан, дибромэтан, этилендибромид, этилендихлорид, метилбромид,

метилхлорид, пропиленхлорид, тетрахлорэтан, тетрахлорэтилен, трихлорэтан, винилхлорид;

Карбоновые кислоты и их ангидриды: фталиевый ангидрид;

Алифатические амины: этаноламин, этилендиамин;

Цианиды и нитрилы: ацетонитрил, акрилонитрил;

Ароматические углеводороды: бензол, дифенил, нафтален, стирол, толуол, ксилол;

Фенол и его производные: фенол, крезол;

Ароматические галогенированные углеводороды: бензилхлорид, хлорированные дифенилы,

хлорированный бензол, хлорированные нафталины, полихлорированные бифенилы, полибромированные

бифенилы;

Ароматические амины: 2-ацетаминофлюоран, 3,3-дихлорбензидин, 4-диметиламиноазобензол, 4,4-

метиленбис(2-хлоранилин);

Нитросоединения: динитробензол, динитротолуол, динитрофенол, нитробензол, нитропарафины,

нитрофенол, пикриновая кислота, нитрометан, тринитротолуол, 2-нитропропан;

Другие нитросоединения: диметилнитрозамин, диметилформамид, этилндиамин, гидразин и его

производные, пиридин, диметилацетамид;

Различные органические соединения: -пропиолактон, сероуглерод, диметилсульфат, меркаптаны,

тетраметилтиурам дисульфид;

Галогены: бром;

Металлы: мышьяк, берилий, висмут, бор, кадмий, хром, медь, германий, железо, никель, фосфин,

фосфор, пирогаллол, селен, таллий, олово;

Пестициды: дипиридилы (паракват, дикват), ДДТ.

2. Природные соединения:

Растительного происхождения: альбитоцин, циказин, иктерогенин, сафрол, танниновая кислота;

Микотоксины: афлатоксины, охратоксины, рубратоксины, стеригматоцистины, аманитин, фаллоидин и

Бактериальные токсины: экзотоксины группы клостридиум, гемолитического стрептококка, этионины.

3. Медикаментозные средства:

Антибиотики: хлорамфеникол, рифампицин, тетрациклин, нитрофураны, сульфониламидные

препараты и др.;

Фунгициды: гризеофульвин, амфотерицин, 5-флюороцитозин и др.;

Протозооциды: эметин, метронидазол и др.;

Противотуберкулёзные средства: циклосерин, изониазид, рифампицин, р-аминосаллициловая

Противовирусные средства: циторабин, видарабин;

Эндокринные препараты: антитиреоидные средства, стероидные препараты;

Анестетики: галотан, метоксифлюран, эфиры, хлороформ, циклопропан;

Психотропные препараты: фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны, бензодиазепины, ингибиторы

МАО, трициклические антидепрессанты;

Антиконвульсанты: фенитоин, фенобарбитал, метадион;

Анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства: ацетаминофен, салициллаты,

индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенилбутазон;

Сердечно-сосудистые средства: антикоагулянты, хинидин, прокаинамид, веропамил, нифедипин,

метилдофа, каптоприл, диуретики, антиангинальные средства и др.;

Противоопухолевые препараты.

Разные: колхицин, аллопуринол, циметидин, дисульфирам, витамин А, БАЛ, пеницилламин и др.

Высокая чувствительность печени к химическим соединениям определяется несколькими

обстоятельствами. Во-первых, вещества, проникающие в организм через желудочно-кишечный тракт,

прежде всего, поступают именно в печень; таким образом, это первый орган, стоящий на пути ксенобиотика,

резорбировавшегося во внутренние среды организма. Во-вторых, печень - основной орган, ответственный

за метаболизм чужеродных веществ. Поскольку это нередко сопряжено с образованием высоко реакционно-

способных промежуточных продуктов и инициацией свободно-радикальных процессов (см. разделы

"Метаболизм ксенобиотиков", "Механизм цитотоксического действия"), в ходе метаболизма весьма

вероятно повреждение органа.

В настоящее время благодаря проведению гигиенических мероприятий и существенному оздоровлению

условий труда на производствах, случаи острых токсических поражений печени редки. Однако не редкость

случаи подострого и хронического гепатотоксического действия. Изменения со стороны органа, у лиц,

подвергшихся воздействию токсиканта, могут быть трудно диагностируемы. Рутинные методы

исследования порой оказываются недостаточно чувствительными, чтобы выявить неблагоприятный эффект

от длительного приёма лекарственного средства или действия производственного токсиканта. В таких

случаях патологию можно выявить только с помощью специальных методов диагностики. Вот почему

нередко гепатотокическое действие может развиваться постепенно в течение нескольких месяцев, и даже

лет, при этом оставаясь нераспознанным.

1. Анатомо-физиологияческие особенности печени

Благодаря строению и функциям, печень чрезвычайно чувствительна к действию токсикантов.

Функциональной единицей печени является ацинус. Область вокруг портальной триады (печеночная

артерия, воротная вена, желчный ход) называется перипортальной зоной (1 зона). Области, окружающие

терминальную (центральную) вену, обозначаются как центролобулярная или периферическая зона (111

зона). Между 1 и 111 зонами располагается промежуточная (11) зона. Такое зонное описание ацинуса

базируется на микрофизиологических особенностях органа.

1 зона - основная функциональная область печени. В крови, притекающей к данному отделу ацинуса,

наивысшая концентрация кислорода, питательных веществ, гормонов и ксенобиотиков, метаболизируемых

печенью. Здесь определяется высокая напряжённость процессов синтеза белка и гликогена. В клетках 1

зоны содержится наибольшее количество митохондрий, а следовательно и энзимов цикла Кребса.

Центролобулярная (111) зона характеризуется низкой активностью белок- и гликогенсинтезирующих

процессов. Однако в гепатоцитах этой зоны наивысшее в организме содержание ферментов,

метаболизирующих ксенобиотики. В высокой концентрации в гепатоцитах 111 зоны определяются такие

энзиматические ассоциации, как НАДФН-цитохромредуктазный комплекс. Упомянутые ферменты и

ферментные комплексы локализуются на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума печеночных

клеток. Индукторы метаболизма ксенобиотиков одновременно увеличивают массу гладкого

эндоплазматического ретикулума и гепатоцитов 111 зоны. В клетках этого отдела печени, в основном,

синтезируются жиры и депонируется гликоген.

Метаболизм ксенобиотиков в гепатоцитах рассмотрен ранее (см. выше).

2. Патологические состояния, формирующиеся при действии гепатотоксикантов

Патологические состояния печени химической этиологии можно отнести к одному из двух классов:

цитотоксические и холестатические. Независимо от действующего фактора формируется ограниченное

количество патологических реакций, среди которых важнейшие: стеатоз, некроз, холестаз, фиброз (цирроз),

канцерогенез. Цитотоксические повреждения печени проявляются некрозом, стеатозом, канцерогенезом.

Холестатические - нарушением секреции желчи, развитием желтухи. Как правило, токсические гепатопатии

носят смешанный характер.

2.1. Стеатоз

Стеатоз, или жировое перерождение печени, - это состояние, характеризующееся избыточным

накоплением жира в гепатоцитах. Одновременно отмечается снижение содержания в плазме крови липидов

и липопротеидов. Стеатоз часто является самым ранним проявлением токсического повреждения органа.

Механизм инициации стеатоза при интоксикациях различными гепатотоксикантами различен. Накопление

жира может быть следствием либо нарушения процессов катаболизма липидов, либо избыточного

поступления свободных жирных кислот в печень, либо повреждения механизмов выделения триглицеридов

в плазму крови. Триглицериды секретируются в кровь в связанной с белками форме - липопротеинов

(липопротеины низкой плотности - ЛНП). Можно выделить несколько основных механизмов повреждающего

действия токсикантов на обмен липидов в гепатоцитах:

Нарушение синтеза белка в клетках печени;

Нарушение процессов конъюгации триглицеридов с белками и образования липопротеинов (ЛНП);

Повреждение механизмов транспорта липопротеинов через клеточные мембраны;

Угнетение синтеза фосфолипидов;

Нарушение процессов -окисления жирных кислот в митохондриях;

Нарушение процессов биоэнергетики в клетках, необходимых для осуществления синтеза белка и

фосфолипидов.

Нередко в основе действия токсикантов на процесс лежит несколько механизмов. Значение факта

накопления жира в гепатоцитах для развития последующей патологии печени пока не ясно.

2.2 Некроз

Некроз - это дегенеративный процесс, приводящий к клеточной гибели. Некротические изменения,

развивающиеся под действием токсикантов, могут затрагивать лишь отдельные участки печени (фокальный

некроз) либо всю массу органа (тотальный некроз). Гибель клеток сопровождается повреждением

плазматических мембран; ей предшествует ряд морфологических изменений гепатоцитов: отек цитоплазмы,

дилятация цитоплазматического ретикулума, набухание митохондрий с разрывом крист, деградация

полисом, разрушение органел и ядра клетки, стеатоз.

Биохимические изменения, предшествующие гибели клетки включают: инициацию свободно-

радикальных процессов, связывание токсикантов или их метаболитов с белками, нуклеиновыми кислотами

и ненасыщенными жирными кислотами мембран клеток, нарушение пластических и биоэнергетических

процессов, резкое повышение содержания в клетке свободного кальция.

Полагают, что фатальным, необратимым этапом развития гепатоцеллюлярного некроза является

нарушение гомеостаза внутриклеточного Са+2. Повышение концентрации кальция в цитоплазме клетки

вторично __________приводит к повреждению клеточных мембран и органел (митохондрий, эндоплазматического

ретикулума, лизосом), денатурации структурных протеинов, инактивации энзимов. Интимный механизм,

приводящий к нарушению клеточного метаболизма Са+2 до конца неясен (см. раздел "Механизмы

цитотоксичности").

Гибель клеток может являться следствием реализации регулируемых биологических механизмов

(контролируемая клеточная смерть - апоптоз) - физиологического "противовеса" процессу непрерывного

клеточного деления. Хотя апоптоз - нормальный процесс, он может быть существенно усилен при действии

ряда экзогенных факторов, таких как, оксидативный стресс, аноксия, ионизирующее излучение, токсиканты.

Имеются морфологические критерии (световая и электронная микроскопия), позволяющие отличить

некроз от апоптоза. Однако в действии токсикантов, как правило, практически не возможно четко

определить какой из процессов, некроз или активированный апоптоз лежит в основе гибели клетки. По

большей части, при интоксикациях, прослеживаются признаки обоих процессов.

Угнетение апоптоза может приводить к накоплению в органе постоянно размножающихся клеток.

Например, клональная экспансия малигнизировавшихся клеток и последующий рост опухоли, могут быть

следствием угнетения апоптоза.

Наиболее изученными токсикантами, вызывающими стеатоз и некроз гепатоцитов, являются

четырёххлористый углерод, хлороформ, бромбензол, фосфор, афлатоксины, диметилнитрозамин,

пуромицин, алкалоиды пирролизидинового ряда, бериллий.

2.3. Холестаз

Холестаз проявляется нарушением процесса желчевыведения, усилением проницаемости стенки

желчевыводящих каналов, дисфункцией микроворсинок эпителия жёлчных ходов, обеспечивающих ток

желчи. Воспаление или закупорка желчных ходов также приводят к задержке желчи в печени, что в свою

очередь сопровождается развитием желтухи.

Среди веществ, вызывающих холестаз - известные лекарстывенные препараты: тиоридазин,

амитриптилин, диазепам, эстрадиол, сулфаниламиды, а также промышленные токсиканты: 4,4-

диаминодифенилметан, анилин и др.

2.4. Фиброз (цирроз)

Фиброз - конечный результат хронически протекающих патологических процессов, развивающихся в

печени при воздействии токсикантов. В поврежденном органе появляются коллагеновые тяжи,

разрушающие нормальную структуру органа, нарушающие внутрипеченочный кровоток, желчеотделение.

Клинически это проявляется синдромом портальной гипертензии. Механизм явления не ясен. Наиболее

часто цирроз развивается при алкоголизме и хронической интоксикации галогенированными

углеводородами (CCl4, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др.).

2.5. Канцерогенез

Канцерогенез наблюдается при действии целого ряда природных и промышленных токсикантов. Для

большинства веществ механизм канцерогенного действия не установлен (см. раздел "Химический

канцерогенез"). Многие гепатотоксиканты выступают в роли инициаторов опухолевого роста, вызывая

структурные повреждения молекул ДНК. Перечень гепатоканцерогенов представлен в таблице 2.

Таблица 2. Гепатоканцерогены

А. Гепатоканцерогены человека

доказано предполагаемые

Винилхлорид

Диоксид тория

Четыреххлористый углерод

Хлороформ

Диэльдрин

Гептахлор

Полигалогенированные бифенилы

Трихлорэтилен

Б. Гепатоканцерогены животных

ВЕЩЕСТВО ВИД ЖИВОТНОГО

1. Азокрасителт и их предшественники:

Аминоазобензол

4-диметиламиноазобензол

О-аминоазотолуол

крыси, мыши

2. 2-ацетаминофлюорен крысы, мыши, хомяки, кролики, собаки, кошки

3. Нитроароматические соединенмия:

Ароматические гидраксиламины

4-нитрохинолон-1-оксид

4. Нитрозамины крысы

5. Диалкил- и арилалкилгидразины крысы

6. Этилкарбаматы мыши

7. Тиосоединения:

Тиомочевина

Тиоацетамид

8. Алкилгалогены:

Четыреххлористый углерод

Хлороформ

мыши, крысы, хомяки

Иодоформ

Бензилхлорид

9. Ароматические соединения:

1,1,1-трихлоро-2,2-бис

(р-хлорфенил)этан

1,1-дихлор-2,2-бис

(р-хлорфенил)этан

10. Токсины:

Афлатоксины

3. Морфологические формы токсического повреждения печени

Основные формы токсического повреждения печени представлены в таблице 3. Повреждения могут

быть острыми и хроническими. Как указывалось ранее, они проявляются цитотоксическим и

холестатическим эффектами. Цитотоксические повреждения, как правило, манифистируются стеатозом и

некрозом печеночных клеток. Холестатические повреждения сопровождаются гепатоканаликулярной или

каналикулярной желтухой. Хронические формы поражения печени проявляются хроническим активным

гепатитом, стеатозом, фосфолипидозом, циррозом, вено-акклюзионным состоянием, неоплазмой.

Таблица 3. Морфологические типы заболеваний печени, вызываемых химическими веществами

ТИП ПРИМЕР

Фокальный некроз ацетаминофен, четыреххлористый углерод

Неспецифический гепатит аспирин, оксацилин

Повреждения, подобные вирусному

гепатиту

изониозид, метилдофа

Хронический активный гепатит

метилдофа, пропилтиоурацил,

сульфониламиды,папверин,

клометацин

Холестаз:

Гепатоканаликулярный

Каналикулярный

эритромицин, органические соединения мышьяка,

эстрогены, анаболические гормоны

Жировое перерождение

этанол, кортикостероиды, четыреххлористый углерод

тетрациклин

Сосудистые повреждения:

Тромбоз печеночных вен

Нецирротическая портальная

гипертензия

контрацептивные средства, принимаемые per os

винилхлорид

Цирроз этанол, метатрексат

Новообразования:

Фокальная нодулярная гиперплазия

Карцинома

Ангиосаркома

контрацептивные средства, андрогены

контрацептивные средства

контрацептивные средства, винилхлорид, анаболические

стероиды

винилхлорид, мыщьяк, сульфат меди

4. Краткая характеристика гепатотоксикантов

Zimmerman в 1978 г предложил относить вещества, вызывающие поражение печени к одной из двух

групп: (1) облигатные гепатотоксиканты и (2) повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов

(идиосинкратические).

Облигатные гепатотоксиканты вызывают дозо-зависимый эффект, как правило, воспроизводимый в

опытах на экспериментальных животных. Идиосинкратические гепатопатии развиваются у лиц с особой

чувствительностью к определенным веществам. Этот вид патологии не воспроизводится в эксперименте и

не носит дозо-зависимый характер.

В основе прямого цитотоксического действия веществ обеих групп на печень лежат следующие

механизмы:

Повреждение механизмов транспорта веществ через мембраны гепатоцитов и клеточных органелл;

Повреждение механизмов биоэнергетики в клетках печени;

Дизагрегация рибосом и эндоплазматического ретикулума;

Нарушение нуклеинового обмена в ядрах клеток;

Блок или задержка выделения из гепатоцитов естественных метаболитов.

Механизмы опосредованного действия токсикантов на печень чрезвычайно редки. В качестве примера

можно привести эффекты некоторых металлов, которые первоначально повреждают почки, что приводит к

накоплению в крови таких веществ как мочевина, аммиак и т.д. Эти вещества, действуя на печень,

вызывают её повреждение.

Наименее изученным механизмом гепатотоксичности является стимуляция аутоиммунных процессов,

развивающихся вследствие взаимодействия токсиканта с нативными макромолекулами клеток печени

(главным образом белками). Одним из примеров подобного механизма считают повреждение печени

этанолом при хроническом алкоголизме.

4.1. Облигатные гепатотоксиканты

Повреждение печени может быть следствием действия на орган токсикантов или продуктов их

метаболизма.

Некоторые токсиканты в процессе метаболизма инициируют в гепатоцитах генерацию свободных

радикалов, активных форм кислорода. Эти продукты вызывают перекисное окисление липидов, физико-

химическую деструкцию белков, нуклеиновых кислот, нарушают внутриклеточный гомеостаз кальция. В

итоге - функциональные нарушения, проявляющиеся стеатозом, некроз клеток печени. К числу веществ,

реализующих таким образом токсическое действие, относятся, в частности, четырёххлористый углерод,

другие галогенированные углеводороды, паракват.

В условиях эксперимента показано, что сероуглерод вызывает жировое перерождение гепатоцитов,

кровоизлияния в ткань органа у лабораторных животных. Отмечается также увеличение печени, угнетение

активности энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. Наиболее изученными

гепатотоксикантами на сегодняшний день являются четырёххлористый углерод и хлороформ. Следствием

поражения этими веществами являются стеатоз и некроз клеток печени 111 зоны ацинуса

(центролобулярный некроз). Аналогичным действием на орган обладают некоторые другие хлорированные

углеводороды: трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др. При изучении биоптатов печени отравленных

выявляются эозинофильная инфильтрация перипортальных отделов печени, холестаз. При электронной

микроскопии пораженных гепатоцитов выявляются пролиферация пероксисом, гладкого

эндоплазматического ретикулума. При повторных воздействиях указанных веществ в высоких дозах

возможно развитие цирроза. Контакт с малыми количествами токсикантов не вызывает повреждений

Большинство гепатотоксикантов вызывают повреждение печени путём прямого взаимодействия со

структурами клеток. В основе действия лежит образование химических связей между токсикантом или

продуктами его метаболизма с макромолекулами, сопровождающееся нарушением их физиологических

свойств. Характер образующихся связей может быть различным. Такие вещества, как ацетаминофен,

бромбензол и др., образуют ковалентные связи с субстратом, фаллоидин, аманитин связываются

нековалентно. Повреждение печени, вызываемое этими веществами, проявляется цитотоксическим

(стеатоз, некроз) и холестатическим (желтуха) эффектами.

Этанол можно рассматривать как прямой гепатотоксикант. Хроническая интоксикация спиртом

сопровождается жировым перерождением печени, нарушением метаболических процессов в органе.

Вещество может вызвать и некроз гепатоцитов либо благодаря действию образующегося в ходе его

метаболизма ацетальдегида, либо - энергетическому дефициту вследствие резкого усиления потребления

клетками печени кислорода. Этанол, являясь индуктором микросомальных ферментов, при длительном

приёме потенцирует гепатотоксическое действие токсикантов, подвергающихся в печени биоактивации,

усиливая процесс их метаболизма, например, хлорированных углеводородов, ацетаминофена и др.

Холестатические гепатотоксиканты, повреждая желчные ходы, избирательно нарушая механизмы

экскреции желчи, угнетают захват гепатоцитами из плазмы крови веществ, подлежащих выведению.

4,4-диаминодифенилметан (отвердитель пластмасс), случайно попав в муку, стал причиной, в своё

время, в Англии целой эпидемии холестатических желтух. Аналогичные поражения отмечались в Испании.

Они были вызваны анилином, контаминировавшим рапсовое масло. Поражение желчных ходов вызывает

паракват. В эксперименте на лабораторных животных показана способность некоторых микотоксинов,

например спиродесмина, вызывать повреждение желчных ходов. Чувствительность к этим веществам у

различных людей варьирует в широких пределах, однако эффект носит дозо-зависимый характер.

Механизм действия холестатиков практически неизвестен.

4.2. Идиосинкратические гепатотоксиканты

У небольшой части людей вещества, не проявляющие свойства гепатотоксикантов в эксперименте, тем

не менее вызывают поражения печени. В основе явления лежат генетически детерминированные

особенности метаболизма ксенобиотиков и иные причины повышенной чувствительности организма к

веществу, например, аллергизация.

Аллергические гепатопатии развиваются спустя несколько (1 - 5) недель после воздействия и при

повторном контакте с веществом. Как правило, им сопутствуют другие признаки аллергического процесса,

как функциональные (лихорадка, сыпь, эозинофилия), так и морфологические (воспалительный

эозинофильный инфильтрат в печени). Диагностическим признаком аллергической гепатопатии является

развитие процесса в ответ на введение минимальных доз вещества или его метаболитов. Если процесс не

развивается, делают вывод, что в основе идиосинкразии лежит аберрация метаболических превращений

ксенобиотика. Так, показано, что в основе гиперчувствительности отдельных лиц к фенитоину лежит дефект

ферментативной системы, превращающей его активный метаболит (ареноксид) в неактивную

дигидродиольную форму. Изменённый метаболизм ксенобиотика может приводить к образованию

промежуточных продуктов, обладающих прямой гепатотоксичностью либо свойствами гаптена (вторичная

аллергизация).

Необходимо отметить, что далеко не всегда, аллергическая гепатопатия развивается на фоне

отчетливых системных проявлений, Так, системные реакции не характерны для поражения такими

веществами, как аминазин, эритромицин, галотан, изониазид, вальпроевая кислота. И напротив, далеко не

всякая системная гиперергическая реакция сопровождается поражением печени (пенициллин,

прокаинамид).

Идиосинкратические поражения печени могут встречаться у лиц, работающих на химических и

фармацевтических производствах.

5. Условия воздействия гепатотоксикантов.

Вещества, обладающие свойствами гепатотоксикантов, могут действовать на человека, как в быту, так

и в производственных условиях. В быту наиболее частыми причинами интоксикации являются средства

бытовой химии (хлорированные углеводороды, соли меди, желтый фосфор), растительные яды

(микотоксины), обычные лекарственные средства, передозировка которых, либо повышенная

чувствительность, могут привести к поражению органа (ацетаминофен, салицилаты и т.д.). Отравление

ядовитыми грибами всё ещё частая причина острых токсических поражений печени. Афлатоксины, заражая

пищевые продукты, могут вызывать как острые гепатопатии, так и провоцировать развитие неоплазмы.

Особенно высокой гепатотоксичностью обладают яды, содержащиеся в бледной поганке (аманитин и

фаллоидин). Пищевое отравление этим грибом, как правило, заканчивается летальным исходом

вследствие острой печеночной недостаточности. Среди алкалоидов, содержащихся в пищевых продуктах,

наибольшей гепатотоксичностью обладают вещества из группы пирролизидина.

Целый ряд широко используемых инсектицидов из группы хлорированных ароматических

углеводородов в высоких дозах вызывают поражение печени. Патология может развиться вследствие

приёма пищи контаминированной инсектицидами, случайной или преднамеренной бытовой интоксикации.

Описаны случаи поражения печени ДДТ (пострадавший принял 6г вещества), паракватом (принято около

20г вещества). Интоксикации закончились летальным исходом. На вскрытии выявлены центролобулярный

некроз печени, деструкция внутрипеченочных желчных ходов, холестаз. Некоторые вещества упомянутой

группы (ДДТ) после воздействия длительно сохраняются в организме, вызывая вялотекущую патологию.

Наиболее частыми причинами острых гепатопатий в производственных условиях являются

интоксикации дисульфидом углерода (CS2), хлороформом, трихлорэтаном, дихлорэтаном, толуолом,

другими органическими растворителями. В целом следует отметить, что благодаря деятельности

контролирующих служб, количество острых производственных гепатопатий неуклонно уменьшается.

В ходе обследования типографских рабочих, имевших длительный контакт с толуолом, у большой

группы лиц выявлена патология печени, проявлявшаяся явлениями умеренного стеатоза и повышением

активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови.

Длительное действие смесей растворителей может стать причиной поражения печени в производственных

условиях. У обследованных рабочих, контактирующих с красителями, лаками и другими изделиями, в

состав которых входят органические растворители (смесь ароматических и алифатических углеводородов -

уайт спирит, ксилол, петролейный эфир, толуол, метилэтилкетон), выявлялось умеренное повышение

активности АЛТ и АСТ в плазме крови. При выборочной биопсии обнаружены явления умеренного стеатоза,

очаги некротических изменений, расширение портальных ходов, фиброз.

6. Факторы, влияющие на гепатотоксичность

Различные факторы влияют на гепатотоксичность, главным образом, модифицируя способность печени

метаболизировать ксенобиотики. Результат этой модификации определяется двумя обстоятельствами. Во-

первых, образуются ли в ходе биопревращения ксенобиотика токсичные продукты. Во-вторых, усиливает

или угнетает рассматриваемый фактор интенсивность метаболизма. В частности индукторы

микросомальных ферментов, активируя цитохром-Р450-зависимые оксидазы (и другие оксидазы смешанной

функции), могут способствовать усиленному образованию токсичных продуктов биоактивации

гепатотоксичных ксенобиотиков. Наиболее известный индуктор, среди постоянно используемых человеком,

Этанол. Такими же свойствами обладают производственные и экотоксиканты: 1,1,1-трихлорэтан,

синтетические стероиды, полигалогенированные ароматические углеводороды (включая ДДТ),

полигалогенированные бифенилы, ТХДД, алдрин, гексахлорбензол, линдан, хлордан и т.д.

Хронический приём алкоголя повышает токсичность четырёххлористого углерода, трихлорэтилена,

метиленхлорида, винилхлоида, ксилола, стирола, сероуглерода, магния, ртути, ряда других веществ как у

человека, так и у экспериментальных животных. Однако одновременное назначение этанола в высоких

дозах и трихлорэтилена или метиленхлорида сопровождается снижением их токсичности. Это обусловлено

тем, что ферментные системы, метаболизируя метанол, выключаются из процесса биотрансформации

токсикантов, в ходе которой происходит образование их токсичных метаболитов. Одновременное

назначение этанола с ксилолом, стиролом, толуолом повышает содержание последних в крови. Некоторые

вещества, аналогично дисульфираму, угнетают скорость метаболизма этанола (ингибиторы

альдегиддегидрогеназы). В результате в организме накапливается ацетальдегид, вызывающий сильную

головную боль, тахикардию, покраснение кожных покровов, иногда коллапс. Алкогольдегидрогеназа

угнетается амидами жирных кислот, дитиокарбаматами, карбаматами, цианамидом, нитрогликолями,

оксимами, сероуглеродом, диметилформамидом. Технические жидкости вмешиваются в метаболизм,

существенно изменяя токсикокинетические и токсикодинамические характеристики друг друга (см. раздел

"Коергизм"). Поскольку результаты взаимодействия в значительной мере определяются условиями

(соотношением доз, временным фактором), последствия интоксикации смесями веществ в каждом

конкретном случае будут различными.

Наряду с химическими, гепатотоксичность модифицируется и другими факторами. К числу таких

относятся:

1. Состояние питания: кальций, медь, железо, цинк, магний, - необходимы для реализации функций

ОСФ. Их дефицит существенно подавляет активность микросомальных ферментов. Аналогичным образом

действует дефицит витаминов (аскорбиновой кислоты, токоферола, витаминов комплекса В), голодание.

Диета с низким содержанием белка повышает токсичность многих ксенобиотиков.

2. Возраст: в тканях новорожденных метаболизм ксенобиотиков проходит с меньшей интенсивностью,

чем в тканях взрослых. Повышение токсичности многих веществ в пожилом возрасте не связано с

интенсивностью метаболизма. Решающую роль здесь играют такие явления, как снижение скорости

кровотока, нарушение механизмов экскреции ксенобиотиков и т.д.

3. Генетические факторы: ОСФ и другие энзимы, участвующие в метаболизме чужеродных веществ

существуют в нескольких изоформах, их соотношение детерминировано генетически. Отсюда значительные

различия в чувствительности индивидов к ксенобиотикам (см. выше).

4. Физическая активность, различные привычки (курение) оказывают влияние на активность ОСФ.

5. Биологический вид: закономерности, выявленные на одном виде экспериментальных животных,

далеко не всегда справедливы для человека.

7. Краткая токсикологическая характеристика отдельных гепатотоксикантов

7.1. Токсины бледной поганки

Представители группы Amanita phalloides (бледная поганка) являются причиной более 50% случаев

отравления грибами. 95% отравлений заканчивается летальным исходом. Более 40 лет назад Wielands, а

позже Faulstich (1978) установили структуру токсинов, ответственных за развитие тяжелого поражения. Ими

оказались. по крайней мере, семь гептапептидов (фаллотокисны) и восемь циклических октапептидов

(аматоксины) (рисунок 1). Последние относятся к числу наиболее токсичных из известных природных ядов.

Рисунок 1. Строение -аманитина

Аматоксины являются ингибиторами ядерной РНК-полимеразы В. Угнетая активность фермента,

токсины нарушают синтез белка в клетках на этапе транскрипции. Это в свою очередь становится причиной

многочисленных биохимических нарушений в пораженных клетках (см. выше), прекращения процесса

клеточного деления и некроза клеток. Особенно страдают активно делящиеся клетки, подвергающиеся

массивному воздействию токсинов. К числу таких, прежде всего, относятся клетки эпителия желудочно-

кишечного тракта, печени и в меньшей степени почек. Развивающиеся при интоксикации патологические

изменения включают некроз слизистой кишечника, центролобулярный некроз печени по типу "острой

желтой атрофии", некроз эпителия проксимальных отделов канальцев почек. Признаки отравления, как

правило, развиваются спустя 6 - 24 часа после потребления грибов. В скрытом периоде происходит

проникновение токсина в клетки, взаимодействие его с энзимом и блок синтеза информационной РНК.

Первыми симптомами являются тошнота, рвота и профузный холеро-подобный понос,

продолжающийся до суток. Если врач обеспечивает поддержание водно-электролитного баланса (введение

до 9 литров жидкости в сутки) возможно временное улучшение состояния. Затем появляется желтуха,

признаки острой печеночной (а иногда и почечной) недостаточности, развивается кома и смерть на 4 - 7

сутки. В случае несмертельных поражений выздоровление растягивается на три и более недели. Лечение

пострадавших симптоматическое. В последнее время показано позитивное влияние на течение

интоксикации -липоевой кислоты (тиооктановая кислота).

7.2. Дихлорэтан

Дихлорэтан (хлористый этилен, ClCH2-CH2Cl) применяется в качестве растворителя лаков, красок и т.д.

Это бесцветная, практически не растворяющаяся в воде, достаточно летучая жидкость (температура

кипения 83,70) со своеобразным запахом. Пары дихлорэтана (ДХЭ) примерно в 3,5 раза тяжелее воздуха.

Отравление может наступить при поступлении ДХЭ через дыхательные пути, желудочно-кишечный

тракт и кожные покровы. Картина тяжелой интоксикации развивается при приеме per os 20 мл и более

вещества, либо при 30-минутной ингаляции паров дихлорэтана в концентрации 200 г/м3. Предельно

допустимое содержание ДХЭ в воздухе - 1 10-2 г/м3.

Попав во внутренние среды организма, ДХЭ достаточно быстро исчезает из крови, накапливаясь в

печени и тканях, богатых липидами. Однако вещество здесь не депонируется и в течение нескольких дней

полностью исчезает из организма. В печени, почках, легких и некоторых других органах дихлорэтан

подвергается метаболическим превращениям при участии, в основном, цитохром-Р-450-зависимых оксидаз,

и глутатион-S-трансфераз. Промежуточные продукты метаболизма вещества обладают высокой

реакционной способностью. С их действием на молекулы-мишени и активацией свободно-радикальных

процессов связывают механизм действия ДХЭ на паренхиматозные органы (см. выше). Основными

конечными метаболитами токсиканта являются тиодиуксусная кислота, тионилдиуксусная кислота,

соединение хлоруксусной кислоты с цистеином.

Продолжительность скрытого периода при ингаляционных поражениях составляет 1 - 12 часов. При

приеме вещества внутрь отравление развивается бурно. Быстро появляются боли в животе и неукротимая

рвота с примесью крови, признаки наркотического (неэликтролитного) действия вещества (вплоть до комы).

Через 2 - 3 дня появляются симптомы, указывающие на повреждение печени и почек: желтуха, в крови

повышенное содержание билирубина, увеличение активности аминотрансфераз, в моче - белок,

эритроциты, цилиндры.

При исследовании в пораженных гепатоцитах отмечается повреждение клеточных органелл:

шероховатого эндоплазматического ретикулума (нарушение синтеза белка), гладкого эндоплазматического

ретикулума (нарушение детоксицирующей функции печени), митохондрий (нарушение клеточного дыхания),

лизосом (активация процессов аутолиза).

Специфических противоядий ДХЭ нет. Помимо общетерапевтических мероприятий, применяемых при

острых интоксикациях вообще, и токсических гепатопатиях в частности, рекомендуют использовать

антиоксиданты (ретинилпальмитат - 400000ЕД ежедневно в течение 4 суток; левамизол - 10 - 50 мг/кг;

токоферол) и вещества, связывающие промежуточные продукты метаболизма ДХЭ (унитиол - 5 мл 5%

раствора 2 - 4 раза в сутки, внутримышечно; ацетилцистеин - 5% раствор, до 400 мл в сутки).

8. Изучение гепатотоксичности ксенобиотиков

Гепатотоксичность вещества устанавливается в ходе классических острых, подострых и хронических

токсикологических экспериментов. Применяемые при этом тесты ни чем не отличаются от таковых,

используемых при диагностике заболеваний печени у человека, но должны учитывать особенности

токсического действия изучаемого соединения.

При этом необходимо иметь в виду, что патогенез острого и хронического поражений печени одним и

тем же токсикантом может быть различным. Поэтому выбор тестов не должен осуществляться исходя

исключительно из представлений о механизме острого токсического действия ксенобиотика.

Совершенствование методов выявления гепатотоксичности также осуществляется в эксперименте.

Наиболее часто, в качестве модельного вещества, для определения пригодности нового теста, используют

винилхлорид. Это вещество, имея пологую кривую гепатотоксичности, действуя в минимальных дозах

вызывает изолированное поражение печени.

8.1. Определение активности энзимов в плазме крови.

Повышение активности в плазме крови таких энзимов, как аланиниаминотрансферазы (АЛТ),

аспартатаминотрансферазы (АСТ), трансферазы гамма-глутаминовой кислоты (ТГГК), лактатдегидрогеназы

(ЛДГ) свидетельствует о нарушении целостности гепатоцитов и является надежным индикатором острых

поражений печени. Активность АЛТ и АСТ в большей степени отражают состояние проницаемости мембран

гепатоцитов, чем функциональное состояние органа. Повышение уровня энзимов в крови, как правило,

свидетельствует о некрозе печеночной ткани. Кроме того, уровень активности этих ферментов

определяется целым рядом дополнительных условий, в частности, характером питания, наличием

инфекционного процесса. Активность обоих ферментов может повышаться при патологии сердца,

мышечной ткани, лёгких. Более надежным свидетелем печеночной патологии является изменение

отношения АЛТ/АСТ. Увеличение коэффициента выше 1,6 обнаруживается, в частности при

центролобулярном жировом перерождении печени, наблюдаемом при интоксикациях многими веществами

(толуолом, дихлорэтаном, алкоголем и т.д.)

ТГГК - специфичный для печени энзим и чувствительный индикатор её состояния. Повышение

активности ТГГК также отмечается при отравлении самыми разными токсикантами. Однако на практике

выявляется высокий процент ложноположительных реакций.

Уровень ЛДГ, хотя и отражает состояние печени, однако не является специфическим признаком её

поражения, так как подъём активности отмечается при заболеваниях сердца, мышц, лёгких и др.

При подострых и хронических интоксикациях активность энзимов может повышаться лишь транзиторно.

Кроме того, постепенно развивающееся уменьшение объёма печеночной паренхимы может не

сопровождаться изменением активности ферментов. Так, в терминальном периоде заболевания печени

массовая гибель гепатоцитов, сопровождающаяся ухудшением состояния экспериментального животного,

может протекать на фоне снижения активности энзимов в плазме крови. Указанные обстоятельства

заставляют с осторожностью относиться к трактовке получаемых результатов.

К числу наиболее распространённых тестов, позволяющих выявит холестатическое действие веществ,

можно отнести определение активности щелочной фосфатазы и билирубина в плазме крови (прямого и

непрямого). Однако оба теста не являются специфичными индикаторами токсического поражения органа.

Так, активность щелочной фосфатазы повышается и при патологии костной системы. Повышение

билирубина чаще сопутствует острому инфекционному поражению печени. Специфичным индикатором

повреждения желчных путей является активность 5-нуклеотидазы. Однако и этот тест не специфичен для

химической патологии.

8.2. Функциональные пробы

8.2.1. Оценка метаболической активности печени

Надежными являются методы прямого измерения активности энзимов, принимающих участие в

метаболизме ксенобиотиков, в гомогенате органа лабораторных животных, в различные сроки после

введения исследуемого вещества.

С помощью неинвазивных методов исследования информация о состоянии метаболической активности

печени может быть получена при постановке клиаренс-тестов. Эти тесты позволяют выявить острые и

подострые поражения печени. Оценке подлежит клиаренс индоцианин-зелёного, антипирина, кофеина,

фенацетина, ионных красителей, желчных пигментов. В случае поражения винилхлоридом определение

клиаренса индоцианин-зелёного и желчных кислот позволяют выявить дисфункцию печени на самых ранних

стадиях процесса. В эксперименте показана дозовая зависимость между количеством введённого

винилхлорида и понижением скорости выведения из организма индоцианин-зелёного. Весьма полезным

для установления прогноза исхода интоксикации в терминальной стадии печеночной недостаточности

является аминопириновый дыхательный тест. При участии оксидаз смешанной функции (ОСФ) аминопирин

деалкилируется, а затем отщепившийся радикал подвергается окислению. Вводя в организм животного

меченый по углероду аминопирин, а затем, измеряя в течение 2 часов количество 14СО2 в выдыхаемом

воздухе, можно в динамике, повторно количественно оценивать состояние метаболизирующей функции

Возможны и другие методы оценки состояния метаболизирующих свойств печени. Например, с этой

целью определяют скорость элиминации эндогенных веществ, таких как d-галактоза, 6-гидроксикортизол.

Определение уровня желчных кислот в плазме крови не требует при оценке экскреторных функций

введения экзогенных веществ. Результат измерения коньюгатов холиевой кислоты и холиглицина может

рассматриваться как индикатор экскреторной функции печени. Чувствительность метода близка методу

определения активности трансаминазы гамма-глутаминовой кислоты (ТГГК).

специфичными тестами функционального состояния печени. Они хорошо коррелируют с другими

показателями состояния органа. Так, уровень желчных кислот в плазме крови чувствительно реагирует на

поражения печени, вызванные спиртами, винилхлоридом.

При хроническом воздействии токсикантов, хроническая патология печени нередко сопровождается

разрастанием соединительной ткани (фиброз). По этой причине уровень билирубина и желчных кислот

достаточно хорошо отражает глубину субхронических и хронических поражений печени, в то время как

активность энзимов в плазме - острых поражений.

8.2.2. Оценка синтетической активности печени

В печени осуществляется синтез многих, циркулирующих в крови веществ. Их содержание является

косвенным показателем синтетической активности органа. Наиболее часто определяют альбумины,

протромбин, холестерол, транспортные белковые молекулы, например, трансферин. Следует отметить, что

печень имеет огромный резерв синтетических функций и вследствие этого лишь при очень существенном

дефиците массы паренхимы органа следует ожидать изменение показателей.

8.3. Структурные исследования

Функциональные исследования высоко специфичны, но, как правило, мало чувствительны при

выявлении патологии печени на ранних стадиях её развития. Методы изучения морфологии органа лишены

этих недостатков. Однако следует учитывать, что результаты морфологических исследований также не

всегда легко интерпретировать, поскольку в органе, в ответ на действие различных этиологических

факторов, развивается относительно небольшое количество типических патологических изменений.

9. Принципы выявление токсических гепатопатий у человека

Установление факта острого повреждения печени ксенобиотиком, как правило, не является сложной

задачей. Выявление скрытых форм патологии печени, связанных с подострым и хроническим действием

гепатотоксикантов порой оказывается чрезвычайно сложным.

С помощью используемых проб порой бывает сложно отличить поражения печени с асимптотическим

течением от нормы. В целом ряде случаев, выявляемые минимальные отклонения, являются следствием

некогда случившегося поражения, нарушений в диете, приёма алкоголя и т.д.

9.1. Острые гепатопатии химической этиологии.

При остром поражении некоторыми хорошо известными гепатотоксикантами (четыреххлорисиый

углерод, жёлтый фосфор, токсины бледной поганки, ацетаминофен) отчетливо прослеживаются три

периода течения интоксикации: острых гастро-интестинальных и неврологических проявлений; мнимого

благополучия; выраженного поражения печени, часто сопровождающегося поражением почек. Однако в

большинстве случаев чётко очерченные стадии в течении процесса не выявляются.

Основой диагностики гепатопатий химической этиологии является тщательно собранный анамнез. В

ходе беседы уясняются особенности профессиональной деятельности обследуемого, какими

лекарственными средствами он пользуется, с какими химическими веществами контактирует в быту, не

злоупотребляет ли алкоголем. Следует выяснить, не было ли ранее заболеваний печени, не страдает ли

больной или его родственники аллергиями, нет ли гиперчувствительности к каким либо факторам

окружающей среды. При решении экспертных вопросов следует иметь в виду, что чаще причинами

поражения печени являются факторы нехимической природы (вирусной, бактериальной, грибковой,

сбор анамнеза и выявление химического фактора, как причины патологии, требует особого внимания,

поскольку профиль выявляемых биохимических изменений, как правило, отражает лишь картину

морфологических процессов, проходящих в органе. Гепатоцеллюлярные нарушения, сопровождающиеся

некрозом ткани, напоминают вирусный гепатит, как в клиническом, так и лабораторно-диагностическом

отношении. Этот тип поражения органа проявляется недомоганием, тошнотой, рвотой, желтухой.

Биохимическими методами выявляются повышение активности в плазме крови аминотрансфераз (АСТ,

АЛТ), понижение в крови уровня плазменных факторов свертывания крови. Важными диагностическими

тестами являются определение содержания билирубина в плазме крови и протромбинового времени.

Диффузная паренхиматозная дегенерация органа с минимальным некрозом гепатоцитов,

наблюдаемая, например, при интоксикации саллицилатами, сопровождается синдромом, напоминающим

безжелтушные формы гепатита.

Холестатические поражения печени клинически манифестируются желтухой, кожным зудом. В крови

определяется умеренное повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, холестерина.

Гепатоканаликулярная и каналикулярная формы холестатической желтухи различаются морфологией

патологического процесса и биохимическими проявлениями. При гепатоканаликулярной форме

(вызывается, например, аминазином) уровень щелочной фосфатазы в плазме крове может повышаться

более чем в три раза, существенно увеличивается содержание холестерина в крови. Каналикулярная

желтуха не сопровождается выраженными изменениями биохимических показателей крови.

Лихорадка, сыпь, эозинофиллия обычно ассоциируются с поражениями печени, развивающимися

вследствие гиперчувствительности к токсиканту (идиосинкразия). Типичная реакция гиперчувствительности

к ксенобиотикам (фенитоин, сульфониламиды, аминосаллициловая кислота и т.д.) сопровождается

проявлениями, напоминающими сывороточную болезнь: лихорадкой, сыпью, лимфоаденопатией,

лимфоцитозом с появлением в крови "атипичных" форм лимфоцитов.

9.2. Подострые и хронические токсические гепатотопатии

Выявление нарушений функций печени, развивающихся вследствие длительного действия токсикантов,

особенно в начальном периоде развития патологического процесса, является сложной задачей. Особенно

трудно выявлять, индуцированные токсикантами новообразования печени. Эти задачи могут быть успешно

решены лишь в специализированных учреждениях с использованием современных методов диагностики.

9.3. Выявление гепатотоксичности в популяции лиц, контактирующих с опасными химическими

агентами.

Программы, предназначенные для обеспечения контроля лиц, контактирующих с гепатотоксикантами,

как и все скрининговые программы, должны строиться в соответствии с определёнными принципами.

Обследования следует проводить выборочно, причем под особым контролем должны находиться лица,

относящиеся к группе риска. Применяемые методы обследования должны быть надежными,

информативными и обеспечивать выявление повреждений органа до его отчётливой манифестации. Риск

для здоровья обследуемого и стоимость метода по его оценке должны быть соизмеримыми. Важнейшим

элементом программы является перманентность наблюдения. Основная цель обследования -

идентификация латентных форм патологии органа и предотвращение необратимого его поражения.

Однако, как уже указывалось, попытка применения существующих методов исследования состояния

печени для массового обследования людей сталкивается с серьёзными трудностями. Так, в отдельных

исследования показано, что у 30% рабочих химических предприятий при отсутствии симптомов

заболевания печени при обследовании с помощью биохимических методов выявляются отклонения от

нормы. В этой связи, некоторые специалисты не склонны рассматривать отклонения как достоверные, если

получаемые значения менее чем в два раза отличаются от среднестатистических. Подчас такой подход

приводит к игнорированию начальных форм поражения. Другие причины диагностических ошибок -

использование недостаточно специфичных, дающих большой процент ложноположительных ответов, либо

малочувствительных тестов, не выявляющих патологию. Вместе с тем, значение плановых массовых

обследований на производствах из года в год растёт. Увеличивается и цена допущенной ошибки. Не

выявление патологии там, где она есть, означает продолжение воздействия токсиканта, а стало быть,

потенциальную инвалидизацию сначала наиболее чувствительных, а затем и других лиц, контактирующих с

профессионально вредным фактором. Напротив, гипердиагностика может стать поводом для проведения

необоснованных, бесполезных, дорогостоящих мероприятий по санации производства, отстранения от

работы здоровых лиц, назначения сложных, а иногда и небезопасных методов углублённого обследования.

Мировая практика формулирует ряд требований к проведению рассматриваемых мероприятий,

позволяющих снизить вероятность ошибок:

1. Перед проведением анализа необходимо по возможности строго очертить понятие нормы для

обследуемой популяции. Размер обследуемой группы должен быть не менее 150 - 200 человек.

2. Для оцени состояния органа необходимо использовать одновременно несколько тестов. Значимыми

3. Исследование следует начинать с проведения высокоспецифичных проб. Вслед за

высокоспецифичными, необходимо провести высокочувствительные анализы, с тем чтобы выделить

истинные позитивные результаты. Бессистемное применение батареи тестов существенно различающихся

по чувствительности и специфичности увеличивает вероятность ложно-позитивных результатов.

4. С целью дальнейшей минимизации ложно-позитивных результатов, в выделившейся группе

возможно провести дополнительные исследования.

целесообразно оценить активность ТГГК и величину клиаренса индоцианинового зелёного. Позитивные

результаты на обоих этапах работы являются поводом для углублённого обследования лиц специалистами,

с использованием, в случае необходимости, методов изучения биоптатов. Примерный план проведения

обследования представлен в таблице 4.

Таблица 4. Примерный план проведения обследования лиц, контактирующих с потенциальными

гепатотоксикантами.

А. Первичное обследование

Цель: Выявить состояния, увеличивающие риск производственных поражений органа

1. Получение информации о перенесённых ранее заболеваниях печени. Отношение к приёму алкоголя.

2. Сбор профессионального анамнеза. Оценка возможных предшествующих воздействий

гепатотоксикантов на производстве и в быту.

3. Обследование с целью выявления манифестных форм хронической патологии печени.

4. Анализ мочи на содержание уробилиногена и желчных пигментов.

5. Определение активности АСТ и ТГГК в плазме крови.

6. Определение активности щелочной фосфатазы и содержания билирубина в плазме крови.

7. Углублённое обследование лиц, с выявленными отклонениями от нормы.

Б. Периодические обследования

Цели: Выявить повреждения печени, связанные с действием токсикантов

1. Сбор анамнеза

2. Определение активности щелочной фосфатазы и содержания желчных кислот в плазме крови

3. Определение активности ТГГК в плазме крови; оценка клиаренса индоцианианового зелёного

4. Отстранение от работы, связанной с воздействием потенциальных токсикантов, лиц, с выявленными

отклонениями исследованных показателей от нормы

5. Углублённое обследование лиц, отстраненных от работы

10. Заключение

Поражение печени по-прежнему одно из наиболее частых последствий перенесённых острых,

подострых и хронических интоксикаций. Высокая чувствительность органа к токсикантам обусловлена его

анатомо-физиологическими особенностями. Печень - основной орган, где происходит метаболизм

чужеродных соединений. Результат метаболизма - образование веществ, легко выделяющихся из

организма. Однако в ходе биопревращений часто образуются реактивные промежуточные продукты,

которые и повреждают ткань печени.

В зависимости от строения токсиканта, дозы, кратности введения, длительности воздействия формы

поражения различны. Действуя в высокой дозе, ксенобиотик может вызвать острое цитотоксическое

поражение печени. Интермитирующее, подострое, хроническое действие токсиканта сопровождается

формированием вяло текущего процесса, приводящего нередко к фиброзу, рубцовым изменениям в органе,

новообразованиям.

Выявление острых форм гепатотоксического действия возможно с помощью широко используемых

методов исследования. В большинстве случаев они оказываются достаточно информативными. Важная

задача, стоящая перед токсикологией - разработка чувствительных, специфичных тестов, позволяющих

выявлять начальные и вяло текущие, не манифестирующиеся формы токсических гепатопатий. Только

широкое внедрение в практику таких методов и их корректное использование может обеспечить

профилактику заболеваний, обусловленную профессиональным контактом с токсикантами.

Главная » Язва » Гепатотоксическое действие лекарственных трав. Гепатотоксическое действие Препараты на основе желчных кислот