THEOPHYLLINE (Theophyllinum)

Synonymer: Aqualin, Asmafil, Lanofylline, Optifillin, Oralfillin, Teolix, Teocin, Theophene, etc.

Farmakologisk effekt. Teofyllin påvirker ulike kroppsfunksjoner. Det har en stimulerende effekt på sentralnervesystemet, men mindre uttalt enn koffein; øker den kontraktile aktiviteten til myokardiet (hjertemuskelen). Utvider perifere, koronare (hjerte-) og nyrekar noe, har en moderat vanndrivende (diuretisk) effekt, hemmer blodplateaggregering (hindrer å klebe sammen), og hemmer frigjøring av allergimediatorer fra mastceller. Spesielt viktig er teofyllins evne til å ha en bronkodilaterende effekt. I virkningsmekanismen til teofyllin spiller hemming av fosfodiesterase og akkumulering av syklisk 3"-5"-adenosinmonofosfat i vev en viss rolle. Akkumulering av cAMP i cellene hemmer forbindelsen mellom myosin og aktin, som reduserer den kontraktile aktiviteten til glatt muskulatur (muskler i blodkar og indre organer) og fremmer spesielt avslapning av bronkiene og lindring av bronkospasmer (innsnevring av lumen i bronkiene). Teofyllins evne til å hemme transporten av kalsiumioner gjennom de "langsomme" kanalene til cellemembraner fører også til muskelavslapping. Av spesiell betydning i den molekylære virkningsmekanismen til teofyllin er dets nylig oppdagede evne til å blokkere adenosin (purin) reseptorer.

Indikasjoner for bruk. Teofyllin brukes hovedsakelig som en bronkodilatator (dilaterer lumen i bronkiene) og også som et moderat aktivt kardiotonisk (øker kraften til hjertekontraksjoner) og vanndrivende (vanndrivende) middel for overbelastning av hjerte- og nyreopprinnelse. Noen ganger foreskrevet sammen med andre antispasmodiske og bronkodilatatorer.

Administrasjonsmåte og dose. Ta 0,1-0,2 g oralt (voksne) 2-4 ganger om dagen etter måltider. Den beste effekten observeres ofte når du tar stoffet i form av rektale (for administrering i endetarmen) stikkpiller, siden teofyllin i liten grad er utsatt for metabolisme (omdannelse) i leveren under denne administreringsveien. Voksne administreres 1 suppositorium rektalt (inn i endetarmen) 1-2 ganger daglig. Varigheten av bruken av teofyllin avhenger av arten, sykdomsforløpet og den terapeutiske effekten. Barn 2-4 år er foreskrevet 0,01-0,04 g, 5-6 år - 0,04-0,06 g, 7-9 år - 0,05-0,075 g, 10-14 år - 0,05 - 0,1 g per dose. Barn under 2 år er ikke foreskrevet. Høyere doser for voksne oralt og rektalt: enkelt - 0,4 g, daglig - 1,2 g.

Bivirkning. I noen tilfeller observeres bivirkninger: halsbrann, kvalme, oppkast, diaré, hodepine. Ved bruk av stikkpiller kan det oppstå en brennende følelse i endetarmen. Hvis stoffet tolereres dårlig, seponeres stoffet. En overdose av teofyllin kan forårsake epileptoide (konvulsive) anfall. For å forhindre slike bivirkninger anbefales det ikke å bruke teofyllin i lang tid.

Kontraindikasjoner. Teofyllin og legemidler som inneholder det er kontraindisert ved individuell intoleranse, hyperfunksjon (økt aktivitet) av skjoldbruskkjertelen, akutt hjerteinfarkt, subaortastenose (ikke-inflammatorisk sykdom i muskelvevet i hjertets venstre ventrikkel, preget av en skarp innsnevring av hulrommet), ekstrasystole (hjerterytmeforstyrrelser), epilepsi og andre krampetilstander, graviditet. Forsiktighet bør utvises ved magesår og duodenalsår.

Utgivelsesskjema. Pulver; stearinlys 0,2 g.

Lagringsforhold. Liste B. I en godt lukket beholder, beskyttet mot lys.

ANTASTMAN (Antasthman)

Et kombinert preparat som inneholder teofyllin, koffein, amidopyrin, fenacetin, efedrinhydroklorid, fenobarbital, belladonna belladonna tørrekstrakt, lobelia bladpulver.

Den farmakologiske effekten bestemmes av ingrediensene som er inkludert i sammensetningen.

Indikasjoner for bruk. For behandling og forebygging av angrep av bronkial astma.

Administrasjonsmåte og dose. For å forhindre et angrep, ta 1 tablett Antastman; om nødvendig, gjenta dosen etter 4-5 timer. Under et angrep av bronkial astma foreskrives 2 tabletter på en gang. Det anbefales ikke å ta mer enn 4 tabletter per dag.

Bivirkninger og kontraindikasjoner er de samme som for teofedrin N-tabletter.

Utgivelsesskjema. Tabletter i en pakke med 12 stykker; sammensetning av en tablett: teofyllin - 0,1 g, koffein - 0,05 g, amidopyrin - 0,2 g, fenacetin - 0,2 g, efedrinhydroklorid - 0,02 g, fenobarbital - 0,002 g, belladonna belladonna 0 bladpulver - 0,0 g 0,09 g.

Lagringsforhold.

PERFILLON (PerphyUon)

Et kombinert medikament som inneholder teofyllin, etofyllin, papaverin, atropin, fenobarbital.

Farmakologisk effekt. Den har en bronkospasmolytisk effekt (lindrer bronkospasme - en skarp innsnevring av bronkiallumen), øker tidevannsvolumet og forbedrer lungeventilasjonen. I tabletter og stikkpiller har det en beroligende (beroligende) effekt.

Indikasjoner for bruk. Bronkial astma, lungeemfysem (økt luftighet og redusert tonus i lungevevet), kronisk astmatisk bronkitt.

Administrasjonsmåte og dose. Foreskrevet intravenøst ​​sakte eller intramuskulært, 2 ml (1 ampulle), men ikke mer enn 6 ml per dag. Legemidlet kan ikke administreres subkutant. For rektal (inn i endetarmen) bruk foreskrives 1-2 stikkpiller per dag, for oral (oral) bruk - 1 tablett 3-4 ganger om dagen uten å tygge.

Bivirkning. Det samme som for komponentene som er inkludert i stoffet.

Kontraindikasjoner. Grønn stær, porfyri (forstyrrelse i porfyrinmetabolismen), prostatahypertrofi (økning i volumet av prostatakjertelen), mekanisk stenose (nedsatt åpenhet på grunn av blokkering av et fremmedlegeme) i mage-tarmkanalen, megakolon (betydelig utvidelse av deler av eller hele tykktarmen).

Utgivelsesskjema. ampuller 2 ml; stearinlys; piller. 1 ampulle inneholder: teofyllin - 25 mg, etofyllin - 85 mg, papaverin -30 mg, atropin -0,1 mg. 1 suppositorium (for voksne) inneholder: teofyllin - 57 mg, etofyllin - 191 mg, papaverin - 80 mg, atropin - 0,3 mg, fenobarbital 40 mg. 1 tablett inneholder: etofyllin - 154 mg, teofyllin - 46 mg, papaverin - 50 mg, atropin - 0,15 mg, fenobarbital - 15 mg.

Lagringsforhold. Liste B. På et tørt sted, beskyttet mot lys.

TABLETTER "TEOPHEDRINE" (Tabulettae "Teophedrinum")

Et kombinert preparat som inneholder teofyllin, teobromin, koffein, amidopyrin, fenacetin, efedrinhydroklorid, fenobarbital, belladonnaekstrakt og cytisin.

Indikasjoner for bruk. Brukt som et terapeutisk og profylaktisk middel for bronkial astma.

Administrasjonsmåte og dose. Voksne foreskrives 1/2-1 tablett (for alvorlige angrep 2 tabletter) 1 gang (og om nødvendig 2-3 ganger) daglig, barn fra 2 til 5 år - 1/4-1/2 tabletter, fra 6 til 12 år - av!/2-3/4 tabletter. For å unngå å forstyrre nattesøvnen, bør teofedrin tas om morgenen eller ettermiddagen.

Bivirkning.

Kontraindikasjoner. Glaukom, koronar (hjerte) sirkulasjonsforstyrrelser, hypertyreose (skjoldbrusk sykdom).

Utgivelsesskjema. Tabletter som inneholder 0,05 g teofyllin, teobromin og koffein; 0,2 g hver av amidopyrin og fenacetin; 0,02 g hver av efedrinhydroklorid og fenobarbital; 0,004 g tykt belladonnaekstrakt og 0,0001 g cytisin.

Lagringsforhold.

TABLETTER "TEOPHEDRIN N" (Tabulettae "TeophedrinumN")

Farmakologisk effekt. Kombinert medikament. Den har en bronkodilatator (dilaterer bronkiene), anti-inflammatorisk effekt. Stimulerer sentralnervesystemet, hjerteaktivitet, og har M-antikolinerg aktivitet.

Indikasjoner for bruk. For forebygging og behandling av bronkial astma, bronkitt (betennelse i bronkiene) med en astmatisk komponent.

Administrasjonsmåte og dose. Voksne foreskrives 1/2-1 tablett en gang daglig. For alvorlige angrep - 2 tabletter 1 gang om dagen, og om nødvendig - 2 tabletter 2-3 ganger om dagen.

Bivirkning. Nervøs agitasjon, søvnforstyrrelser, skjelving av lemmer, urinretensjon, nedsatt appetitt, oppkast, økt svette.

Kontraindikasjoner. Glaukom (økt intraokulært trykk), hjertesvikt, hypertyreose (skjoldbruskkjertelsykdom), søvnforstyrrelser, arteriell hypertensjon (økt blodtrykk), åreforkalkning, overfølsomhet overfor komponentene i legemidlet.

Utgivelsesskjema. Tabletter i en pakke med 10 stk. Sammensetning av 1 tablett: teofyllin - 0,05 g; teobromin - 0,05 g; koffein - 0,05 g; aminofenazin - 0,2 g; fenacetin - 0,2 g; efedrinhydroklorid - 0,02 g; fenobarbital - 0,02 g - 0,02 g ekstrakt - 0,02 g - 0,02 g ekstrakt. 0,0001 g.

Lagringsforhold. Liste B. På et tørt sted, beskyttet mot lys.

TRISOLVIN

Farmakologisk effekt. Et kombinasjonsmedisin som inneholder vannfritt teofyllin, ambroksol og guaifenesin. Den har en mukolytisk (tynnere sputum), slimløsende og bronkodilaterende effekt (slapper av bronkiene).

Ambroxol, som er en del av trisolvin, har en sekretomotorisk og sekretolytisk effekt på kjertlene i bronkial slimhinne, øker dannelsen av slimet sekresjon (utslipp) i dem, aktiverer hydrolytiske enzymer, noe som fører til en reduksjon i viskositeten til sputum, øker bevegelsene til flimmerhårene til det cilierte epitelet i bronkiene, og bidrar til å øke transporten av sputum.

Guafenesin, som er en del av trisolvin, er et mukolytisk middel som bidrar til å gjøre sputum flytende og letter separasjonen.

Teofyllin har en bronkodilaterende effekt ved å hemme fosfodiesterase og redusere glatt muskeltonus.

Indikasjoner for bruk. Forverring av kronisk bronkitt; bronkitt astma; sykdommer i luftveiene, der dannelsen av tyktflytende, vanskelig å separere sputum oppstår; akutt trakeobronkitt (inflammatorisk sykdom i luftrøret og bronkiene).

Administrasjonsmåte og dose. Voksne blir vanligvis foreskrevet 15-30 ml (1-2 ss) sirup 3 ganger om dagen. Barn i alderen 1 til 3 år foreskrives vanligvis 2,5 ml (1/2 teskje) sirup 3-4 ganger daglig. Det anbefales ikke å foreskrive trisolvin samtidig med andre medisiner som inneholder teofyllin.

Bivirkning. Smerter i epigastrium (området av magen som ligger rett under konvergensen av kystbuene og brystbenet), kvalme, oppkast, allergiske reaksjoner: hudutslett, urticaria, angioødem.

Kontraindikasjoner. Overfølsomhet overfor komponentene i legemidlet. Ikke foreskrevet for barn under 1 år. Forsiktighet er nødvendig ved forskrivning av stoffet til pasienter med magesår eller duodenalsår, alvorlige sykdommer i det kardiovaskulære systemet, alvorlig hypoksi, hypertyreose (skjoldbruskkjertelsykdom), leversykdommer, samt under graviditet og amming.

Utgivelsesskjema. Sirup i flasker på 60 og 120 ml. 5 ml sirup inneholder: 0,05 g vannfri teofyllin, 0,015 g ambroxol, 0,015 g guaifenesin.

Lagringsforhold. Liste B. På et kjølig, tørt sted.

FRANOL

Et kombinert medikament som inneholder teofyllin, efedrin, fenobarbital.

Farmakologisk effekt. Slapper av musklene i bronkiene. Eliminerer bronkospasme (skarp innsnevring av lumen i bronkiene) og har en beroligende (beroligende) effekt.

Indikasjoner for bruk. Bronkial astma, kronisk bronkitt, emfysem (økt luftighet og redusert tonus i lungevevet).

Administrasjonsmåte og dose. Foreskriv 1 tablett 3 ganger om dagen, i alvorlige tilfeller - 2 tabletter 3 ganger om dagen.

Bivirkning.Økt eksitabilitet, søvnløshet.

Kontraindikasjoner. Alvorlig hypertensjon (høyt blodtrykk), tyreotoksikose (skjoldbruskkjertelsykdom), diabetes og glaukom.

Utgivelsesskjema. Tabletter som inneholder 120 mg teofyllin, 11 mg efedrin, 8 mg fenobarbital, i en pakke med 20 stk.

Lagringsforhold. Liste B. På et tørt sted, beskyttet mot lys.

Euphylline (Euphyuinum)

Synonymer: Aminofyllin, Aminokardol, Ammofyllin, Diafyllin, Genofyllin, Metafyllin, Neofyllin, Novofyllin, Syntofyllin, Teofyllin, Teofyllin etylendiamin, etc. Et kombinert medikament som inneholder teofyllin og etylendiamin.

Farmakologisk effekt. Effekten av aminofyllin skyldes først og fremst innholdet av teofyllin i det. Etylendiamin forbedrer krampeløsende (lindrer spasmer) aktivitet og fremmer oppløsningen av stoffet. Virkningsmekanismen til aminofyllin er i utgangspunktet lik virkningsmekanismen til teofyllin. Viktige trekk ved aminofyllin er dets løselighet i vann og muligheten for parenteral (intravenøs eller intramuskulær) administrering. I likhet med teofyllin avslapper aminofyllin musklene i bronkiene, reduserer motstanden i blodårene, utvider koronarkarene (hjerte-)karene, senker trykket i lungearteriesystemet, øker nyreblodstrømmen og har en vanndrivende (vanndrivende) effekt assosiert primært med en reduksjon i tubulær reabsorpsjon (reabsorpsjon av vann i nyretubuli), forårsaker en økning i urinutskillelse av vann og elektrolytter, spesielt natrium- og klorioner. Legemidlet hemmer kraftig blodplateaggregering (kleber sammen).

Indikasjoner for bruk. Eufillin brukes til bronkial astma og bronkospasmer (skarp innsnevring av lumen i bronkiene) av ulike årsaker (hovedsakelig for å lindre angrep), hypertensjon i lungesirkulasjonen (økt trykk i lungekarene), samt for hjerteastma , spesielt når angrep er ledsaget av bronkospasmer og pusteforstyrrelser i henhold til Cheyne-Stokes-typen. Det anbefales også for å lindre (lindre) cerebrale vaskulære kriser (cerebrale vaskulære kriser) av aterosklerotisk opprinnelse og forbedre cerebral sirkulasjon, redusere intrakranielt trykk og cerebralt ødem under iskemiske slag (akutt cerebrovaskulær ulykke), samt kronisk cerebrovaskulær ins. Legemidlet forbedrer nyreblodstrømmen og kan brukes hvis det er indisert.

Administrasjonsmåte og dose. Eufillin foreskrives oralt, i muskler, vener og i mikrolyser. Aminofyllinløsninger injiseres ikke under huden, da de forårsaker vevsirritasjon. Administrasjonsmåten avhenger av sakens egenskaper: ved akutte angrep av bronkial astma og slag administreres den intravenøst, i mindre alvorlige tilfeller - intramuskulært eller oralt. Voksne tar 0,15 g oralt etter måltider 1-3 ganger om dagen. Barn gis oralt med en hastighet på 7-10 mg/kg per dag i 4 oppdelte doser. Varigheten av behandlingen varierer fra flere dager til flere måneder. Voksne gis 0,12-0,24 g (5-10 ml 2,4 % løsning) sakte (over 4-6 minutter) i en vene, som er forhåndsfortynnet i 10-20 ml isotonisk natriumkloridløsning. Hvis hjertebank, svimmelhet eller kvalme oppstår, reduseres administreringshastigheten eller byttes til dryppadministrasjon, hvor 10-20 ml av en 2,4 % løsning (0,24-0,48 g) fortynnes i 100-150 ml isotonisk natriumklorid løsning; administrert med en hastighet på 30-50 dråper per minutt. Hvis det er umulig å administrere i en vene, injiseres 1 ml av en 24 % oppløsning intramuskulært. Eufillin administreres parenteralt (omgå fordøyelseskanalen) opptil 3 ganger daglig i ikke mer enn 14 dager. Barn administreres intravenøst ​​i en enkeltdose på 2-3 mg/kg. Legemidlet anbefales ikke til barn under 14 år (på grunn av mulige bivirkninger). Du kan foreskrive aminofyllin rektalt (inn i endetarmen) i form av mikroklyster. Dose for voksne 10-20 ml; for barn - mindre, i henhold til alder. Høyere doser av aminofyllin for voksne oralt, intramuskulært og rektalt: enkelt - 0,5 g, daglig - 1,5 g; inn i en vene: enkelt - 0,25 g, daglig - 0,5 g. Høyere doser for barn oralt, intramuskulært og rektalt: enkelt - 7 mg/kg, daglig - 15 mg/kg; intravenøst: enkeltdose - 3 mg/kg.

Bivirkning. Dyspeptiske lidelser (fordøyelsessykdommer), med intravenøs administrasjon, svimmelhet, hypotensjon (lavt blodtrykk), hodepine, hjertebank, kramper, ved rektal bruk, irritasjon av slimhinnen i endetarmen.

Kontraindikasjoner. Bruk av aminofyllin, spesielt intravenøst, er kontraindisert i tilfeller av sterkt lavt blodtrykk, paroksysmal takykardi, ekstrasystole og epilepsi. Legemidlet skal heller ikke brukes ved hjertesvikt, spesielt forbundet med hjerteinfarkt, når det er koronar insuffisiens (inkonsistens av blodstrømmen gjennom hjertearteriene med hjertets behov for oksygen) og hjerterytmeforstyrrelser.

Utgivelsesskjema. Pulver; tabletter på 0,15 g i en pakke med 30 stykker; ampuller med 10 ml 2,4 % oppløsning og 1 ml 24 % oppløsning i pakker med 10 stykker.

Lagringsforhold. Liste B. På et sted beskyttet mot lys.

Eufillin er også inkludert i stoffet trisolvin. Teofyllin er også inkludert i kombinasjonsmedisinene koritrat, teoasthalin, teoasthalin forte, teoasthalin SR.

KAPITTEL 16. MEDISINER SOM PÅVIRKER BRONKIELL PASSABILITET

Bronkodilatatorer er delt inn i følgende grupper i henhold til deres virkningsmekanisme.

Adrenoreseptorstimulerende midler:

- α- og β-adrenerge sentralstimulerende midler - epinefrin (se kapittel 11);

- β 1 - og β 2 -adrenerge stimulerende midler (ikke-selektive) - isoprenalin, orciprenalin;

- β 2 -selektive korttidsvirkende (salbutamol, terbutalin, fenoterol) og langtidsvirkende (formoterol, salmeterol, indacaterol) adrenerge agonister;

Sympatomimetika (efedrin).

M-antikolinergika:

Korttidsvirkende (ipratropiumbromid, Troventol);

Langtidsvirkende (tiotropiumbromid).

Fosfodiesterase (PDE)-blokkere - uspesifikke PDE-blokkere av type III-IV (teofyllin) og spesifikke PDE-blokkere av type IV (roflumilast og cilomilast).

Kombinerte korttidsvirkende legemidler - berodual (ipratropiumbromid + fenoterol) og combivent (ipratropiumbromid + salbutamol).

16.1. β - ADDRENOSTIMULATORER

Bronkodilatatoreffekten av legemidler fra denne gruppen realiseres gjennom stimulering av β 2 -adrenerge reseptorer, noe som fører til aktivering av adenylatcyklase, en økning i dannelsen av cAMP, som stimulerer funksjonen til kalsiumpumpen. Som et resultat avtar konsentrasjonen av Ca 2 + i SMC og bronkialmusklene slapper av.

Klassifisering

Det er vanlig å dele inn:

Ikke-selektive β 1 - og β 2 -adrenerge sentralstimulerende midler - isoproterenol (medikamentet brukes for tiden ikke som bronkodilatator) og orciprenalin;

Selektive β 2 -agonister:

Korttidsvirkende (salbutamol, terbutalin, fenoterol);

Langtidsvirkende (salmeterol, formoterol, indacaterol). β 2 -adrenerge reseptorer er transmembrane reseptorer assosiert med regulatoriske G-proteiner. Strukturen til β 1 - og β 2 -adrenerge reseptorer er 48,9 % homolog. Legemidler som stimulerer β 2 -adrenerge reseptorer er i varierende grad i stand til å stimulere β 2 - og β 3 -adrenerge reseptorer. Moderne legemidler av denne gruppen er svært selektive for β 2-subtypen av adrenerge reseptorer. Når det foreskrives ved inhalasjon, er konsentrasjonen av β 2 -adrenerge stimulerende midler i blodet små; uønskede interaksjoner av disse stoffene med myokardiske β 1 -adrenerge reseptorer er kun relevante ved bruk av høye doser av disse stoffene. Intens stimulering av β-adrenerge reseptorer (hyppig inntak av β 2 -adrenerge stimulerende midler) fører til hemming av signaloverføring (reseptordesensibilisering), internalisering av reseptorer (reduksjon i antall reseptorer på overflaten av cellemembranen), og deretter til opphør av syntesen av nye reseptorer ("ned"-regulering). Desensibilisering forårsaker en reduksjon i responsen på bruk av adrenerge sentralstimulerende midler (med 38-40 % etter 2 ukers bruk av formoterol og med 54 % etter en tilsvarende salmeterolkur). Like etter opphør av stimulering av β 2 -adrenerge reseptorer skjer det imidlertid en relativt rask (flere timer) gjenoppretting av aktiviteten deres. Men ved nedregulering kan gjenoppretting av normal tetthet av reseptorer på celleoverflaten kreve flere dager for syntese av nye β-adrenerge reseptorer. Administrering av GCS muliggjør en raskere (innen en time) gjenoppretting av β-adrenerg reseptoraktivitet.

Aktivering av β 2 -adrenerge reseptorer i luftveiene forårsaker avslapning av bronkialmusklene; blokkerer frigjøringen av leukotriener, interleukiner og TNF-a av mastceller og eosinofiler; forhindrer degranulering av mastceller og eosinofiler, og stopper frigjøringen av histamin; reduserer permeabiliteten til blodkar; hemmer slimsekresjon og forbedrer mucociliær clearance; undertrykker hosterefleksen; stimulerer funksjonen til åndedrettsmusklene.

Dermed har β 2 -agonister, i tillegg til bronkodilatatoreffekten, også anti-inflammatorisk aktivitet. Når β 2 -adrenerge sentralstimulerende midler foreskrives sammen med inhalerte kortikosteroider og antileukotriene legemidler, utfyller og forsterker de den antiinflammatoriske effekten av sistnevnte, brukt som grunnleggende legemidler for behandling av pasienter med bronkial astma.

Selektiviteten til den β 2 -adrenerge stimulerende effekten av legemidler bestemmes av forholdet mellom doser der de har en bronkodilaterende og hjertestimulerende effekt (tabell 16-1).

Tabell 16-1. Selektivitet av virkning av β-agonister

* Funnet i fettvev, deres stimulering er ledsaget av en lipolytisk effekt.

**Aktivitet er tatt som 1.

Ved inhalering av avmålte aerosoler og tørre pulvere av β 2 -adrenerge sentralstimulerende midler gjennom ulike enheter (for eksempel turbuhaler, diskhaler), utvikles bronkodilatatoreffekten av legemidler (spesielt korttidsvirkende) raskt (tabell 16-2).

Tabell 16-2. Tidspunkt for utvikling av bronkodilatatoreffekten av inhalerte β 2 -adrenerge sentralstimulerende midler

* Pulver til inhalasjon 0,2 og 0,4 mg/dose (målt dose inhalator). **Terbutalin er tilgjengelig i tablettform.

Farmakodynamikkβ 2 - adrenerge sentralstimulerende midler

Generelle karakteristika for de viktigste β2-adrenerge agonistene er gitt i tabell. 16-3. Formoterol er en full β 2 -adrenerg reseptoragonist: etter administrering øker konsentrasjonen av cAMP i cellene mer enn 4 ganger. Partielle agonister (salbutamol, salmeterol) øker konsentrasjonen av cAMP bare 2-2,5 ganger og er dårligere enn full agonister når det gjelder alvorlighetsgraden av bronkodilatatoren

effekt. Sistnevnte omstendighet har imidlertid ikke signifikant klinisk betydning. Imidlertid har kliniske studier vist at en full β2-adrenerg reseptoragonist (formoterol) kan være effektiv hos pasienter som ikke responderer på behandling med salbutamol.

β 2 -Adrenerge sentralstimulerende midler med raskt innsettende virkning (salbutamol, fenoterol) er hydrofile legemidler, på grunn av hvilke de er aktivt distribuert i interstitialvæsken og veldig raskt stimulerer reseptorene. Formoterol, et medikament med middels lipofilisitet, er også godt fordelt i interstitialvæsken, men en betydelig andel av det akkumuleres mellom lagene av cellemembraner, og danner et depot som konsumeres når konsentrasjonen av ekstracellulær formoterol avtar. Dette sikrer en lengre (12 timers) effekt av legemidlet, i motsetning til salbutamol og fenoterol, hvis virkning varer i 3-5 timer.

Det mest lipofile β 2 -adrenerge stimulerende middelet, salmeterol, absorberes raskt fra celleoverflaten og er praktisk talt fraværende fra interstitialvæsken. Når salmeterol går inn i cellemembraner og fordeles langs disse, når den sakte den aktive siden og aktiverer β 2 -adrenerge reseptorer uten å forlate cellene. I dette tilfellet reduseres virkningen av stoffet med omtrent 30 minutter.

Tabell 16-3. Sammenlignende egenskaper for de viktigste β-agonistene

Salmeterol binder seg til den β 2 -adrenerge reseptoren i ca. 12 timer. Dette forklares med at medikamentmolekylet er ganske langt.

fester seg til det inaktive området av reseptoren. Ved å være tett bundet til reseptoren, er salmeterolmolekylet mobilt, på grunn av hvilket det gjentatte ganger aktiverer reseptoren i de øyeblikkene når den aktive saligenindelen av molekylet er i den aktive regionen av reseptoren. In vitro i eksperimenter på isolerte bronkier kan salmeterol (i motsetning til formoterol) fungere som en antagonist av andre β 2 -adrenerge stimulanter, men det er fortsatt ikke klart om dette faktum har klinisk betydning.

Indacaterol maleate (R-enantiomer) er en ny langtidsvirkende inhalert β2-adrenerg agonist som brukes én gang daglig for behandling av pasienter med astma og KOLS. Indacaterol, som formoterol, har moderat selektivitet for β 2 -adrenerge reseptorer sammenlignet med β 1 -adrenerge reseptorer. Det viser svært lav egenaktivitet ved β2-adrenerge reseptorer og mye større funksjonell selektivitet, som har blitt vist in vitro når man sammenligner effektene på luftrøret (β 2) og atrium (β 1) hos marsvin. Indacaterol har begrenset selektivitet for β 3-reseptoren hos mennesker og fungerer som en full agonist. Som med formoterol og salbutamol, forblir den funksjonelle betydningen av fullstendigheten av agonisten uklar. Studier på den isolerte luftrøret til et marsvin avslørte et raskt innsettende virkning av indacaterol (i dette ligner det salbutamol og formoterol) og en langvarig bronkodilaterende effekt (mer enn 8 timer). Hos ikke-bedøvede marsvin var virkningsvarigheten av indakaterol signifikant lengre enn for salmeterol og formoterol ved bruk av ekvipotensiale bronkodilatatordoser. Forebygging av bronkokonstriksjon ble observert opp til 24, 12, 4 timer for henholdsvis indakaterol, salmeterol og formoterol. Hos rhesus-aper var bruk av indacaterol assosiert med en signifikant reduksjon i forekomsten av systemiske bivirkninger sammenlignet med bruk av ekvipotente bronkodilatatordoser av formoterol og salmeterol.

Farmakokinetikk

Ved inhalering ved hjelp av en avmålt aerosol kommer ca. 7 % av dosen av β 2 -adrenerg stimulerende middel direkte inn i lungene. Ytterligere 3-6 % havner i alveolene, og 77 % av dosen havner i orofaryngeal-regionen. Det inhalerte stoffet fra strupehodet og øvre tredjedel av luftrøret trenger inn i blodet i halsvenen, og deretter inn i høyre ventrikkel, etterfulgt av inn i lungene. Derfor bør den høye biotilgjengeligheten av β 2 -agonister tas i betraktning, siden en betydelig del av dosen, for eksempel opptil 28 % ved inhalering av salbuta-

går visstnok inn i den systemiske sirkulasjonen. Maksimal konsentrasjon av salbutamol i plasma etter inhalasjon, avhengig av type inhalator, varierer fra 2,5 til 8,5 ng/l, som er sammenlignbar med konsentrasjonsnivået etter intravenøs administrering av legemidlet. Når de administreres parenteralt, er β 2 -agonister i stand til å nå alle nivåer i luftveiene og har en bronkodilaterende effekt. Denne faktoren blir viktigere i tilfeller av alvorlig bronkial obstruksjon. Ved inhalert administrering av β 2 -agonister nås maksimale konsentrasjoner raskt, de registreres i svært lave verdier. Som regel er det ingen sammenheng mellom nivået av medikamentkonsentrasjon og varigheten av bronkodilatatoreffekten. For eksempel er den biologiske halveringstiden, vurdert ved forsvinningen av økt hjertefrekvens etter en IV bolusadministrasjon av salbutamol, 15 minutter, og bronkodilatatoreffekten varer mer enn 3 timer, og i fravær av stoffet i plasma. Maksimal konsentrasjon i blodserumet etter inhalering av indacaterol oppnås mellom 15 og 30 minutter i individuelle profiler, og bronkodilatatoreffekten fortsetter i 24 timer Ved gjentatt administrering av indacaterol manifesteres akkumuleringsevnen til legemidlet. På den 7. dagen økte dens maksimale konsentrasjon med 1,5 ganger. β 2 -adrenerge stimulerende midler binder seg til plasmaproteiner på forskjellige måter: terbutalin med 14-25 %, salbutamol med 30 %, formoterol med 61-64 % ved lave konsentrasjoner (fra 0,1 til 100 ng/ml) og ved 31-38 % når økende konsentrasjon fra 5 til 500 ng/ml. Salmeterol er sterkt bundet til plasmaproteiner - i gjennomsnitt 96 %, inkludert binding til albumin og α 1 -glykoproteiner. Indacaterol ble bundet til plasmaproteiner med 90,6-96,2 %, uavhengig av medikamentkonsentrasjonsnivået.

Metabolisme

β 2 -Adrenostimulanter gjennomgår presystemisk biotransformasjon i lever, vev og blodplasma under påvirkning av enzymene monoaminoksidase (MAO) og katekolamin-O-metyltransferase (COMT). Metabolitter skilles ut i urinen. Noen av dem har farmakologisk aktivitet, for eksempel salbutamoletersulfat. CYP3A4 er involvert i metabolismen av salmeterol; det gjennomgår hovedsakelig alifatisk oksidasjon med dannelse av alfa-hydroksylmetabolitter som har farmakologisk aktivitet, og bare en liten del med dannelse av O-dealkylerte derivater. Hovedmetabolitten til salmeterol er 3-4 ganger mer aktiv enn salmeterol, men virkningsvarigheten er mindre enn 20 minutter. Formoterol metaboliseres

primært ved direkte glukurering av en fenolisk eller alifatisk hydroksylgruppe eller oksidativ O-demetylering etter direkte konjugering av en fenoksyhydroksylgruppe, med den mest konsistente ruten O-demetylering, der 4 P-450 isoenzymer (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C6 og CYP2C9) er involvert. Ved terapeutiske konsentrasjonsnivåer hemmer ikke formoterol metabolismen av legemidler som metaboliseres med deltakelse av disse isoenzymene. Indacaterol metaboliseres ved direkte fenolisk O-glukurering for å danne inaktive glukuronidmetabolitter. Ytterligere metabolitter av oksidativ vei med benzenhydroksylering kan ha farmakologisk aktivitet. CYP3A4 er det viktigste P-450-isoenzymet; ansvarlig for den oksidative metabolismen av indacaterol. Basert på resultatene av enzymkinetikk og cytokrom P-450-hemmingsstudier, antydes det at indacaterol ikke vil ha en signifikant effekt på farmakokinetikken til samtidig administrerte legemidler, og at sikkerheten ved bruken ikke vil bli påvirket når det er samtidig - administrert med forbindelser som induserer eller hemmer indacaterol metabolsk enzym. Halveringstiden for legemidler varierer betydelig: for salbutamol og dets metabolitter er den 5 timer, for terbutalin i gjennomsnitt 3 timer, for salmeterol - 5,5 timer, for formoterol - 10 timer, for indacaterol - 85-117 timer Metabolske produkter β 2 - agonister skilles hovedsakelig ut av nyrene, med unntak av salmeterol, hvis metabolitter skilles ut i galle.

β-Adrenostimulanter brukes mot bronkial astma (korttidsvirkende legemidler - for å lindre eksacerbasjoner, og langtidsvirkende legemidler - for å forhindre astmaanfall, spesielt om natten), for kronisk obstruktiv bronkitt, for behandling av pasienter med nedsatt AV-ledning (isoprenalin) og orciprenalin), som kardiotoniske legemidler med kontraindikasjoner for å ta hjerteglykosider (for eksempel med kardiogent sjokk, normovolemisk form for septisk sjokk med redusert hjertevolum og høy perifer vaskulær motstand), med langvarig cerebral vasospasme, trussel om for tidlig fødsel eller spontan abort.

Doser og doseringsregimer av legemidler er presentert i tabellen. 16-2.

De vanligste bivirkningene av legemidler i denne gruppen er takykardi, tremor og hodepine. Hyppighet av forekomst

og intensiteten av bivirkninger avhenger av selektiviteten til medikamentene på reseptorer, dosen og administreringsveien. Etter inhalering av terapeutiske doser av β 2 -adrenerge stimulerende midler er bivirkninger minimale; ved bruk av ikke-selektive β 1 - og β 2 -agoniststimulerende midler utvikles takykardi og skjelving oftest (hos 30%), sjeldnere - arytmier, hypokalemi , og økt frekvens av angina-anfall. Når du tar β 2 -agonister, er det mulig å øke konsentrasjonen av frie fettsyrer. β 2 -Adrenostimulerende midler kan forårsake hyperglykemi (ved forgiftning utvikles hypoglykemi etter hyperglykemi). I alvorlige tilfeller av bronkial astma kan β2-adrenerge agonister forårsake en kraftig reduksjon i partialtrykket av oksygen i blodet (resultatet av nedsatt ventilasjons-/perfusjonsforhold). Ved bruk av β 2 -adrenerge sentralstimulerende midler er det noen ganger mulig å utvikle kvalme, oppkast, forstoppelse og ødeleggelse av det cilierte epitelet i bronkialslimhinnen.

Ved langvarig bruk av β-adrenerge sentralstimulerende midler utvikles resistens mot dem; etter en pause i å ta stoffene, gjenopprettes deres bronkodilaterende effekt.

En reduksjon i effektiviteten av adrenerge sentralstimulerende midler og, som en konsekvens, en forverring av bronkial obstruksjon er assosiert med desensibilisering av β 2 -adrenerge reseptorer og en reduksjon i deres tetthet på grunn av langvarig eksponering for agonister, så vel som med utviklingen av " rebound” syndrom, preget av alvorlig bronkospasme. Toleranse for legemidler utvikler seg ofte når de administreres via inhalasjon.

"Rebound"-syndrom er forårsaket av blokkering av β 2-adrenerge reseptorer i bronkiene av metabolske produkter og forstyrrelse av dreneringsfunksjonen til bronkialtreet på grunn av utviklingen av "lungelukking"-syndrom. En kraftig forverring av bronkial obstruksjon kan føre til utvikling av en "stille lunge" på grunn av blokkering av bronkialtreet med viskøse sekreter.

En absolutt kontraindikasjon for bruk av β-agonister er overfølsomhet for stoffet; relative kontraindikasjoner - arteriell hypertensjon, angina pectoris, hypertyreose, takyarytmier.

Narkotikahandel

Kombinasjonen av β-adrenerge sentralstimulerende midler med m-antikolinerge blokkere eller teofyllin forsterker og forlenger deres bronkodilaterende effekt. I sistnevnte tilfelle, sammen med en økning i bronkodilatatoreffekten, kan det være en økning i alvorlighetsgraden av de uønskede effektene av β2-adrenerge reseptoragonister og teofyllinmedisiner (for eksempel proarytmogene effekter). Samtidig administrering av blokkere

β-adrenerge reseptorer reduserer ikke effekten av β2-adrenerge reseptoragonister signifikant, men kan utgjøre en betydelig risiko for pasienter med bronkoobstruktivt syndrom. Overbevisende bevis for uønskede interaksjoner mellom langtidsvirkende β2-adrenerge agonister og andre legemidler eksisterer foreløpig ikke, men noen studier indikerer at slike interaksjoner kan spille en viktig klinisk rolle. Spesielt nylig, på grunn av den høye forekomsten av dødsfall i gruppen pasienter som fikk salmeterol, ble en stor multisenterstudie av dette stoffet suspendert tidlig Salmeterol multisenter astmaforskningsforsøk(SMART). Det viste seg at bruk av salmeterol øker risikoen for dødsfall knyttet til astma og andre sykdommer i bronkopulmonalsystemet betydelig, samt risikoen for livstruende hendelser for pasientene, som intubasjon og mekanisk ventilasjon. I 2006 ble de tilsvarende merknadene godkjent for salmeterol (Serevent) og kombinasjonsmedisinen salmeterol + flutikason (inhalert GCS) - Advair (registrert i vårt land under navnet Seretide). Sammendraget indikerer behovet for å bruke langtidsvirkende β 2 -adrenerge reseptoragonister salmeterol kun i kombinasjon med inhalerte kortikosteroider. Mekanismen for den uønskede effekten av salmeterol er fortsatt ikke forstått. Cytokrom P-450 isoenzym 3A4 (CYP3A4) er ansvarlig for metabolismen av salmeterol i menneskekroppen. For tiden er det praktisk talt ingen data om den genetiske polymorfismen til CYP3A4, som ikke utelukker muligheten for eksistensen av pasienter der aktiviteten til 3A4-isoenzymet er utilstrekkelig, og som en konsekvens, når salmeterol foreskrives til slike pasienter, den systemiske konsentrasjonen av dette legemidlet vil være betydelig høyere.

Mange medikamenter (azitromycin, erytromycin, klaritromycin, diltiazem, zafirlukast, zileuton, ketokonazol, omeprazol, paroksetin, fluoksetin, flukonazol, ciprofloksacin, etc.) og til og med matvarer, som grapefruktjuice, er hemmere av enzy3A4. Dette betyr at når de administreres samtidig, forårsaker disse legemidlene en mer eller mindre signifikant økning i konsentrasjonen av salmeterol og som et resultat en økt risiko for uønskede effekter.

Det er ikke noe slikt problem med formoterol. For det første har formoterol, sammenlignet med salmeterol, et bredere spekter av sikre terapeutiske konsentrasjoner: det er bevis som tyder på sikkerheten til formoterol i doser på 54 mcg og til og med 228 mcg. For det andre er fire isoenzymer i cytokromsystemet samtidig ansvarlige for metabolismen av formoterol

P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 og CYP2A6). Selv om det er kjent at noen pasienter (ca. 5-7 %) har en genetisk betinget mangel på aktiviteten til CYP2D6 og CYP2C19, er det ikke bevist at det kan føre til økte systemiske konsentrasjoner og utvikling av bivirkninger. Problemet med uønskede kombinasjoner av formoterol med andre legemidler - cytokrom P-450-hemmere er heller ikke så akutt som i tilfellet med salmeterol. I tillegg er interaksjon med cytokrom P-450-systemet den viktigste veien for formoterolmetabolisme, men langt fra den eneste.

Glukokortikoider øker følsomheten til reseptorer for β-agonister.

Valg av medikament

Korttidsvirkende β-adrenerge sentralstimulerende midler i avmålte aerosoler og i form av tørt pulver for inhalering er det foretrukne middelet for å lindre angrep av bronkial astma av enhver form. Under nattlige angrep av bronkial astma er det å foretrekke å bruke langtidsvirkende β 2 -adrenerge agonister, inkludert legemidler med langvarig frigjøring av salbutamol. For pasienter med samtidig kardiovaskulære sykdommer anbefales det å foreskrive selektive β 2 -adrenerge agonister.

Ved parenteral administrering har β 2 -adrenerge sentralstimulerende midler også en effekt på de små bronkiene, noe som er spesielt viktig ved alvorlig bronkial obstruksjon, spesielt ledsaget av vanskeligheter med å evakuere viskøse sekreter fra lumen i luftveiene og hevelse i bronkial mucosa.

For å lindre alvorlige angrep, er inhalering av en løsning av salbutamol (2,5-5 mg) ved hjelp av forstøver effektiv.

16.2. M-CHOLINOBLOCKERS

Det er fem undertyper av m-kolinerge reseptorer. For å regulere bronkial tonus er m1, m2, m3 av primær betydning.

M 1 subtype - disse reseptorene er lokalisert i de parasympatiske gangliene, deres aktivering er ledsaget av en akselerasjon av nerveimpulsoverføring.

M2-reseptorsubtypen er lokalisert i parasympatiske postganglioniske fibre. Aktivering av denne reseptorsubtypen er ledsaget av hemming av acetylkolinfrigjøring. Selektiv aktivering av denne undertypen av kolinerge reseptorer in vivo forårsaker en 80 % reduksjon i alvorlighetsgraden av bronkospasmer, induserende

forårsaket av økt aktivitet av vagusnerven. Blokkering av m 2 -reseptorer fører til en økning i nivået av bronkospasme med 5-10 ganger.

M 3-subtypen er lokalisert på overflaten av muskelcellene i bronkiene. Når disse reseptorene aktiveres, trekker muskellaget i bronkiene seg sammen.

Atropin, ipratropiumbromid og troventol blokkerer ikke-selektivt alle tre subtypene av m-kolinerge reseptorer i bronkiene. På grunn av blokkeringen av m2-reseptorer er effektiviteten av disse medisinene dessuten lavere enn den kunne vært. Tiotropiumbromid er delvis fri for denne ulempen. Det, som ipratropiumbromid, er en antagonist av alle tre undertypene av kolinerge reseptorer. Men hvis tiden T 1 / 2 for kommunikasjon med m 1 og m 3 reseptorer for tiotropium er henholdsvis 14,6 og 34,7 timer, så er denne verdien for m 2 reseptorer kun 3,6 timer Følgelig har tiotropiumbromid midlertidig selektivitet ift. m 1 - og m 3 -undertyper av kolinerge reseptorer. I tillegg tillater den høye varigheten av kommunikasjonen av dette stoffet med kolinerge reseptorer det å brukes en gang om dagen, noe som er mye mer praktisk enn å bruke ipratropiumbromid 3-4 ganger om dagen.

Hovedfarmakodynamiske effekter

Den bronkodilaterende effekten av ipratropiumbromid er 10 ganger sterkere enn atropin. Etter en enkelt inhalering av 80 mcg (2 drag) troventol eller 40 mcg (2 drag) ipratropiumbromid, begynner effekten etter 20-40 minutter, når et maksimum etter 60 minutter og varer i 5-6 timer.

I motsetning til atropin, i doser som har en bronkodilaterende effekt, trenger disse stoffene ikke inn i sentralnervesystemet, hemmer utskillelsen av spyttkjertlene i mindre grad, påvirker ikke den motoriske aktiviteten til det cilierte epitelet i luftrøret og endres ikke. blodtrykk og hjertefrekvens. Troventol har svake adrenerge blokkerings-, antihistamin- og antiserotoninegenskaper.

Når medikamentkonsentrasjonen i blodet er under 10 ng/ml, ble det ikke påvist signifikante endringer i hjertefrekvens, mens det ble notert en bronkodilaterende effekt ved en konsentrasjon på 3 ng/ml.

Den inntatte delen av aerosoler av ipratropiumbromid og troventol absorberes dårlig fra mage-tarmkanalen, så systemiske antikolinerge effekter utvikles ikke.

Farmakokinetikk av ipratropiumbromid

Etter en enkelt inhalering (2 drag på 20 mcg hver) noteres den maksimale konsentrasjonen av stoffet i blodplasmaet (mange ganger lavere enn etter oral administrering) etter 0,5-2 timer, med intravenøs,

intramuskulær og oral administrering i en dose på 10 mg - etter henholdsvis 5, 15 og 80 minutter.

Distribusjonsvolumet når det administreres i samme dose intravenøst ​​er 50 l, oralt - 83 l, periode, biotilgjengelighet er henholdsvis 90 % og 6 %.

T 1/2 av ipratropiumbromid varierer fra 3,2 til 3,8 timer.

Ipratropiumbromid gjennomgår biotransformasjon i leveren, 1/2 av dosen skilles ut i gallen innen 24 timer, metabolitter og en liten del av det uforandrede stoffet skilles også ut av nyrene. Legemidlet skilles ikke ut i melk.

Tiotropiumbromid er en uttalt antagonist av muskarine reseptorer. Den har en betydelig virkningsvarighet og kinetisk selektivitet for m 3 og i mindre grad m 1 subtyper av kolinerge reseptorer. Disse egenskapene gjør tiotropiumbromid til et medikament som ikke har noen analoger - et selektivt m 3 -, m 1 -langtidsvirkende antikolinergika. Hos pasienter med bronkial astma forårsaket bruk av tiotropiumbromid en betydelig forbedring av spirometriske parametere og en reduksjon i behovet for salbutamol. Hos pasienter med KOLS reduserer bruk av tiotropiumbromid alvorlighetsgraden av kortpustethet, nattsymptomer, reduserer behovet for salbutamol, reduserer antall eksaserbasjoner, forbedrer livskvaliteten og forhindrer den årlige nedgangen i spirometri.

Farmakokinetikk av tiotropiumbromid

Når det administreres ved inhalasjon, er den absolutte biotilgjengeligheten av tiotropiumbromid 19,5 %, noe som indikerer at andelen av legemidlet som når lungene er svært biotilgjengelig. Bindingen av tiotropium til plasmaproteiner er 72 %, distribusjonsvolumet er 32 l/kg. Tiotropiumbromid trenger ikke inn i blod-hjerne-barrieren. Graden av biotransformasjon er ubetydelig; dette bekreftes av det faktum at etter intravenøs administrering av stoffet til friske frivillige, finnes 74% av det uendrede stoffet i urinen. Tiotropiumbromid spaltes ikke-enzymatisk til alkohol-N-metylskopin og ditienylglykolsyre, som ikke binder seg til muskarine reseptorer. Etter intravenøs administrering metaboliseres mindre enn 20 % av tiotropium med deltakelse av enzymer fra cytokrom P-450-systemet; denne prosessen avhenger av oksidasjonsprosesser og påfølgende konjugering med glutation for å danne ulike metabolitter. Metabolske forstyrrelser er mulig ved bruk av hemmere av cytokrom P-450-systemets isoenzymer CYP2D6 og 3A4 (kinidin, ketokonazol, gestoden). Dermed er CYP2D6 og 3A4 involvert i metabolismen av tiotro-

piya. Selv ved ultrahøye doser hemmer ikke tiotropiumbromid cytokrom P-450, 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A i humane levermikrosomer.

Hos dyr etter inhalasjon ved høy dose (1,2 mg/kg) er maksimal konsentrasjon av legemidlet i plasma 23,8 ng/ml, og konsentrasjonen 6 timer etter inhalasjon er 1,15 ng/ml.

Hos friske frivillige ble det maksimale nivået av medikamentkonsentrasjon i blodplasma registrert etter 5 minutter, og deretter sank legemiddelkonsentrasjonen raskt, og utgjorde 3 pg/ml 1 time etter inhalasjon. Den endelige halveringstiden (for plasma) er 5-6 dager.

Ved langvarig bruk av tiotropium (inhalasjon en gang daglig i en dose på 18 mcg), etableres likevektskonsentrasjonen av legemidlet i plasma etter 25 dager og er 16-19 pg/ml.

Hos eldre pasienter er en reduksjon i renal clearance av tiotropium observert (326 ml/min hos pasienter med KOLS under 58 år, opptil 163 ml/min hos pasienter med KOLS over 70 år), noe som tilsynelatende skyldes til redusert nyrefunksjon med alderen. Etter inhalasjon reduseres urinutskillelsen av tiotropium fra 14 (unge friske frivillige) til 7 % (pasienter med KOLS).

Indikasjoner for bruk og doseringsregime

Indikasjoner for bruk av m-antikolinerge legemidler er KOLS og bronkial astma.

Doseringsregime - 2-4 inhalasjoner av en aerosol av ipratropiumbromid (40-80 mcg) eller Troventol (80-160 mcg) 3-4 ganger om dagen. For å lindre et angrep av bronkial astma, kan ipratropiumbromidoppløsning for inhalering inhaleres gjennom en forstøver.

Tiotropiumbromid brukes som vedlikeholdsbehandling hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), inkludert kronisk bronkitt og emfysem (for vedvarende kortpustethet og for å forhindre eksacerbasjoner).

Tiotropiumbromid foreskrives ved inhalasjon ved bruk av HandiHaler-inhalatoren, 1 kapsel (18 mcg) per dag på samme tid. Kapslene skal ikke svelges.

Bivirkninger og kontraindikasjoner

Fra fordøyelsessystemet: munntørrhet (vanligvis mild, forsvinner ofte ved fortsatt behandling), forstoppelse. Fra luftveiene: hoste, lokal irritasjon, mulig utvikling av bronkospasme, samt når du tar andre inhalasjonsmidler.

Fra det kardiovaskulære systemet: takykardi; i isolerte tilfeller - supraventrikulær takykardi og atrieflimmer. Fra urinsystemet: Vansker med eller retensjon av vannlating (hos menn med disponerende faktorer).

Allergiske reaksjoner: overfølsomhetsreaksjoner, inkludert isolerte tilfeller av angioødem. Annet: tåkesyn, akutt glaukom (assosiert med antikolinerge effekter).

De fleste av de ovennevnte bivirkningene kan være assosiert med den antikolinerge effekten av legemidlene.

16.3. FOSFODIESTERASEHEMMERE

Av de 11 isoformene av fosfodiesterase-enzymet som for tiden er identifisert, er funksjonen til PDE-type III og IV av større betydning i bronkialtreet, og manifestasjonen av dominerende bronkodilatator (type III), anti-inflammatorisk (type IV) eller kombinasjoner av bronkodilatator. og anti-inflammatoriske effekter (III og IV typer PDE). Klassifiseringen av PDE-hemmere er basert på deres evne til å hemme ulike typer enzymer: ikke-selektive blokkerer PDE-type III-IV, og selektive blokkerer PDE-type IV. Ikke-selektive hemmere av fosfodiesterase type III-IV inkluderer teofyllin. Virkningsmekanismen er assosiert med blokkering av PDE type III-V i de glatte musklene i luftveiene, forårsaker bronkodilatasjon, hemming av blodplateaggregering og vasodilatasjon (reduksjon i trykket i lungearterien). En reduksjon i aktiviteten til type IV PDE hemmer frigjøringen av inflammatoriske mediatorer fra mastceller, eosinofiler og T-lymfocytter.

IKKE-SELKIVE FOSFODIESTERASEBLOKKERE

Virkningsmekanisme og viktigste farmakodynamiske effekter

Metylxanthines forårsaker en økning i konsentrasjonen av sykliske nukleotider i myofibriller på grunn av blokkering av fosfodiesterase type III-V enzymer i bronkiale SMC. Syklisk 3,5-AMP (cAMP) stimulerer "kalsiumpumpen", reduserer konsentrasjonen av intracellulær Ca 2 +, og som et resultat utvikles bronkodilatasjon. Legemidler i denne gruppen hemmer også frigjøring av inflammatoriske mediatorer fra mastceller, monocytter, eosinofiler og nøytrofiler (inneholder fosfodiesterase type IV), hemmer blodplateaggregering (inneholder fosfodiesterase type III og IV).

Teofyllin blokkerer også adenosinreseptorer (A 1, A 2, P 1), eliminerer adenosin-indusert sammentrekning av SMC-er i luftveiene, øker frigjøringen av histamin fra lungeceller og hemmer frigjøringen av katekolaminer fra nerveender. Legemidlet hemmer aktiviteten til prostaglandiner og tumornekrosefaktor-a, øker aktiviteten til enzymet histondeacetylase og øker dermed effektiviteten til GCS. Takket være denne mekanismen har teofyllin ikke bare en doseavhengig bronkodilatatoreffekt, men også en svak anti-inflammatorisk effekt. I eksperimenter in vitro Det er fastslått at stoffet eliminerer effekten av adenosin selv ved en konsentrasjon på 10-30 mcg/ml.

Teofyllin forårsaker et bredt spekter av farmakologiske effekter.

Forbedring av bronkial åpenhet på grunn av lindring av bronkospasme, stabilisering av mastcellemembraner, hemming av frigjøring av mediatorer av anafylaktiske reaksjoner, stimulering av mucociliær clearance.

Svak vanndrivende effekt på grunn av økt renal blodstrøm og redusert tubulær reabsorpsjon av Na+.

Økt koronar blodstrøm på grunn av utvidelse av koronarkarene.

En økning i styrken og frekvensen av hjertekontraksjoner assosiert med en refleksreaksjon på en reduksjon i perifer motstand og direkte stimulering av myokard.

En reduksjon i trykk i lungesirkulasjonen på grunn av utvidelse av arterioler og venuler og en reduksjon i pulmonal vaskulær motstand.

Spenning av respirasjonssenteret, økt kontraktilitet av respirasjonsmusklene, spesielt mellomgulvet.

Styrking av lungeventilasjon ved tilstander med hypokalemi og pusteforstyrrelser av Cheyne-Stokes-typen.

Utvidelse av de ekstrahepatiske gallegangene.

På grunn av det faktum at stoffet samtidig utvider karene i den systemiske sirkulasjonen og begeistrer det vasomotoriske senteret av medulla oblongata, er dets effekt på blodtrykket variabel.

Farmakokinetikk

Fordelene med stoffet er betydelig begrenset av det faktum at teofyllin har et veldig smalt spekter av terapeutiske konsentrasjoner (fra 10 til 15-20 mcg/ml); I tillegg påvirkes farmakokinetikken til teofyllin i forskjellige retninger av et stort antall forskjellige faktorer. Derfor er det trygt å bruke

teofyllin er kun mulig med individuell dosevalg og krever terapeutisk overvåking av legemiddelkonsentrasjonen i blodet.

Teofyllin er dårlig løselig i vann, noe som gjør parenteral bruk vanskelig. Jakten på stoffer som øker løseligheten førte til dannelsen av aminofyllin, som inneholder teofyllin (80 %) og etylendiamin (20 %). Oral teofyllin med forlenget frigivelse, som Teopek, Theotard og Spophylline, har også blitt utbredt.

Når det tas oralt, absorberes aminofyllin godt, konsentrasjonen i blodplasma avhenger av dosen og funksjonstilstanden til leveren (tabell 16-4).

Tabell 16-4. Teofyllinkonsentrasjon i blodserum avhengig av dose og administrasjonsmåte

Teofyllin er en svak base, når det tas oralt absorberes det relativt raskt og nesten fullstendig fra mage-tarmkanalen, og når omtrent samme konsentrasjoner i plasma som ved intravenøs administrering av enkle former for teofyllin (i kombinasjon med etylendiamin i forholdet 80:20 ) brukes til lindring av akutt alvorlig bronkospasme. I dette tilfellet kan det terapeutiske nivået oppnås på 30 minutter ved å foreskrive en passende metningsdose med en hastighet på 5,6 mg/kg av pasientens kroppsvekt; Vedlikeholdsdosen beregnes i samsvar med clearance av legemidlet - 0,5 mg/(kg) med normale glomerulære filtrasjonsverdier. Metabolismen av teofyllin har betydelig individuell variasjon: 85-90% av dosen metaboliseres i leveren med deltakelse av mikrosomale oksidasjonsenzymer (cytokrom P-450 isoenzym - 1A2) og xantinoksidaser; 65 % av den administrerte dosen av teofyllin er bundet til blodplasmaproteiner; med levercirrhose er dette tallet 29-37%. Nyrene skiller ut 90 % av dosen i form av metabolitter og 10 % uendret. Hovedmetabolittene til teofyllin er 1,3-dimetylurinsyre (44,3 %), 3-metylxantin (12,9 %) og 1-metylurinsyre (24 %). Ved demetylering dannes 3-metylxantin, og ved oksidasjon dannes urinsyre. Av metabolittene har 3-metylxantin farmakologisk aktivitet

(30-50 % effektivitet av teofyllin). Ved lever- og nyresvikt er teofyllinakkumulering i kroppen mulig. Den totale clearance av stoffet hos voksne som ikke røyker tobakk er 0,65 ml/kg/min, hos barn 4-17 år - 1,4 ml/kg/min, 1-4 år - 1,7 ml/kg/min (tabell) 16-5).

Tabell 16-5. Faktorer som påvirker teofyllin T

Konsentrasjonen av teofyllin i sputum og spytt tilsvarer konsentrasjonen av den frie fraksjonen i blodplasma. Distribusjonsvolumet er 0,5 l/kg (0,3-0,7 l/kg), det øker med cirrhose i leveren, så vel som hos eldre pasienter.

Teofyllin har en liten bredde av terapeutisk virkning. Den optimale terapeutiske effekten (anti-inflammatorisk og bronkodilatator) oppnås når konsentrasjonen av stoffet i blodserumet er innenfor området 5-20 mcg/ml. Når konsentrasjonen av teofyllin øker med 1 μg/ml, observeres en økning i forsert ekspirasjonsvolum på 1 s (FEV 1) med 2,5 % i forhold til den initiale. Når 1 mg/kg teofyllin administreres, er konsentrasjonen i blodserumet 2 μg/ml, ved konsentrasjoner over 20 μg/ml øker sannsynligheten for bivirkninger.

Teofyllin trenger inn i placentabarrieren og finnes i blodet til fosteret i samme konsentrasjon som i blodet til den gravide kvinnen; stoffet går over i morsmelk. I spytt er konsentrasjonen av teofyllin 50-70% av innholdet i blodplasma.

Inntak av vandig-alkoholholdige løsninger av aminofyllin oralt øker absorpsjonen av teofyllin, mens konsentrasjonen i blodserumet og den terapeutiske effekten er nær ved intravenøs administrering.

administrert. Teofyllin absorberes delvis, sakte og inkonsekvent fra rektale stikkpiller. Ved intravenøs administrering av aminofyllin synker konsentrasjonen av teofyllin i blodet til 5 μg/l på slutten av 1 time, etter 7 timer er stoffet fraværende i blodet. Ved inntak av langtidsvirkende teofyllinpreparater påvises det i blodserumet etter 2 timer, C max noteres innen 4-8 timer, og etter 12 timer er teofyllinkonsentrasjonen 20-30 % av maksimum.

Indikasjoner for bruk og doseringsregime

Indikasjoner for bruk av teofyllin er bronkial astma, KOLS, pulmonal hypertensjon, luftveislidelser (Cheyne-Stokes syndrom), migrene, cerebrovaskulære ulykker.

Eufillin (intravenøst) er det foretrukne stoffet for lindring av akutt alvorlig bronkial obstruksjon.

Dersom pasienten ikke har tatt teofyllin, gis aminofyllin i sjokk (5,6 mg/kg i 30 minutter) og vedlikeholdsdoser (0,9 mg/kg i 3,5 timer) intravenøst.

Hvis pasienten tok teofyllin, bør dosen av aminofyllin reduseres med 50 % eller mer.

Orale teofyllinpreparater med forlenget frigivelse (tabletter eller kapsler som inneholder mikroinnkapslet teofyllin i doser på 100, 200 og 300 mg) er de foretrukne legemidlene for behandling av pasienter med nattlige angrep av bronkial obstruksjon, så vel som for langtidsbehandling av alvorlig luftveisobstruksjon og pulmonal hypertensjon.

For kronisk luftveisobstruksjon begynner behandlingen med små doser, og øker dem gradvis (i fravær av bivirkninger) til ønsket resultat er oppnådd. For eksempel, på dag 1-3 av behandlingen, er 200-400 mg/dag foreskrevet, på dager 4-6 - 400-600 mg/dag, på dager 7-9 - 600-800 mg/dag og høyere (ikke mer enn 1000-1200 mcg/dag).

■ Om nødvendig bestemmes konsentrasjonen av teofyllin i blodserumet 4 timer etter neste dose (forutsatt at doseringsregimet ikke er endret i løpet av de siste 3 dagene).

Bivirkninger og kontraindikasjoner

Bivirkning. Arten og alvorlighetsgraden av bivirkningene og toksiske effekter av teofyllin avhenger av konsentrasjonen i blodplasmaet. Ved en konsentrasjon på 15-20 mcg/ml ligner bivirkningene av teofyllin på koffein: forbigående kvalme, hjertebank, skjelving, hodepine, svimmelhet og søvnforstyrrelser. Disse effektene

du er mer sannsynlig å utvikle i de tidlige stadiene av teofyllinbruk; Ved langvarig bruk utvikles motstand mot dem. Ved en konsentrasjon på 20-35 mcg/ml, alvorlig takykardi, takyarytmi, pulmonal hyperventilering, forverring av magesår og duodenalsår (på grunn av økt magesekresjon), søvnløshet, angst, agitasjon, hodepine, kvalme og oppkast (pga. triggersonen eller oppkastsenteret og lokal irriterende effekt på mageslimhinnen), krampeanfall. Ved konsentrasjoner over 35 mcg/ml utvikles symptomer på hjernehypoksi, sløvhet, kramper, hjertearytmier og kardiopulmonal svikt.

Kontraindikasjoner- alvorlig arteriell hypotensjon, paroksysmal takykardi, hyppig ventrikulær ekstrasystol, akutt hjerteinfarkt, utbredt aterosklerose, anfallshistorie.

Narkotikahandel

Teofyllin er farmasøytisk uforenlig med kalsiumsalter, alkaloider og dibazol; inaktiverer benzylpenicillin natriumsalt; danner hygroskopiske forbindelser med amidopyrin, anestesin, difenhydramin, nikotinsyre og askorbinsyre.

Den farmakokinetiske interaksjonen er spesielt uttalt når teofyllin kombineres med inhibitorer og indusere av mikrosomal oksidasjon (vedlegg 3).

Mange legemidler som påvirker aktiviteten til cytokrom P-450 isoenzymer har en betydelig effekt på clearance av teofyllin, og modifiserer dets levermetabolisme. For eksempel reduserer allopurinol i en dose på 600 mg/dag clearance med 25 %, erytromycin med 5. administreringsdag reduseres med 25 %, oleandomycin med 50 %, hormonelle prevensjonsmidler med gjennomsnittlig 30 % og cimetidin med 40 %. Effekten av cimetidin vises 24 timer etter start av administrering og forsvinner bare 3 dager etter seponering; rifampicin og difenin kan øke kreatininclearance med 50-75 %; zafirlukast er en hemmer av aktiviteten til cytokrom P-450 isoenzymene CYP2C9 og CYP3A4. Når det administreres samtidig med legemidler som er substrater for dette isoenzymet, er således en rekke uønskede interaksjoner mulig. Spesielt når det er foreskrevet med teofyllin, øker konsentrasjonen av teofyllin i blodplasma og risikoen for bivirkninger øker. Teofyllin forårsaker på sin side en reduksjon i zafirlukastkonsentrasjonen med 30 %. Zileuton hemmer CYP3A4-isoenzymet og kan øke konsentrasjonen av legemidler som metaboliseres av dette isoenzymet.

Fluorokinoloner forlenger halveringstiden til teofyllin: ciprofloksacin > norfloksacin > ofloksacin > sparfloksacin. På denne bakgrunn kan konsentrasjonen av teofyllin i blodet øke 4 ganger med alle påfølgende konsekvenser.

Isoprenalin når det administreres parenteralt øker den systemiske clearance av teofyllin, og det øker igjen den totale clearance av litiumpreparater. Når teofyllin og pyridoksin kombineres, synker innholdet av sistnevnte i blodet.

Teofyllin potenserer effekten av diuretika (øker glomerulær filtrasjon og reduserer tubulær reabsorpsjon av Na+), potenserer bronkodilatatoreffekten til β-adrenerge stimulerende midler. Efedrin øker toksisiteten til teofyllin.

IKKE-SELKIVE FOSFODIESTERASE TYPE IV BLOKKERE

Spesifikke hemmere av fosfodiesterase type IV (PDE-4) øker den intracellulære konsentrasjonen av cAMP, forårsaker avslapning av bronkial glatt muskulatur, blokkerer PDE-4 på inflammatoriske celler og har derved en anti-inflammatorisk effekt og vasodilatasjon.

For tiden er fire PDE-4 isoenzymer identifisert: PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C og PDE-4D. Forskning har vist at PDE4B-blokkering er ansvarlig for de antiinflammatoriske effektene, og PDE4D-blokkering forårsaker kvalme, som er en av de tre uønskede effektene av PDE4 (kvalme, diaré og magesmerter). Eksistensen av forskjeller i selektiviteten til blokaden av PDE-isoenzymer er vist: cilomilast har 10 ganger større selektivitet i forhold til blokaden av PDE-4D, derfor har roflumilast bedre toleranse enn cilomilast (tabell 16-6). Fordelen med legemidlene er at de kan tas oralt.

Tabell 16-6. Sammenlignende effektivitet av PDE-4-hemmere

Farmakokinetikk

PDE-4-hemmere absorberes raskt fra tarmen; biotilgjengeligheten etter oral administrering av roflumilast i en dose på 500 mcg er 79 %. Etter intravenøs administrering av 150 mcg roflumilast ble dens raske distribusjon og langsiktig eliminering fra terminalkammeret avslørt (T1/2 ca. 15 timer). Derfor er distribusjonsvolumet av stoffet stort - 2,94 l/kg, og de gjennomsnittlige clearance-verdiene er 0,14 l/(kgh). Roflumilast har lineær farmakokinetikk når det brukes i doser på 250-1000 mcg. Den har en høy binding til plasmaproteiner, lik 98,9%, og dens aktive metabolitt er litt lavere - 96,6%. Legemidlet metaboliseres i leveren med deltakelse av cytokrom P-450, dets isoenzymer CYP1A2, CYP3A4/5; hovedmetabolitten er N-oksid. Roflumilast har farmakologisk aktivitet: Konsentrasjonsplatået påvises 4 timer etter intravenøs administrering, når et maksimum innen 8. time og avtar deretter sakte fra T 1 / 2 = 25 timer Kjønnsforskjeller i de farmakokinetiske parametrene til PDE-4 ble identifisert. For eksempel hadde kvinner en lavere clearance av roflumilast og dets metabolitt, AUC var 19 % høyere enn hos menn. Utskillelse av roflumilast og dets N-oksid skjedde gjennom nyrene (70 % i urin og opptil 20 % i feces), og forbindelsene ble påvist i urin i mindre enn 0,1 % av tilfellene, siden begge av dem metaboliseres maksimalt i lever.

I eksperimenter in vitro interaksjonen mellom disse stoffene og leverenzymer fra cytokrom P-450-familien, som er involvert i metabolismen av de fleste medisiner som brukes i praktisk medisin, ble etablert. Potensialet for legemiddelinteraksjoner med ulike legemidler brukt hos pasienter med KOLS eller astma ble også vurdert i en gruppe friske forsøkspersoner. Det var ingen statistisk eller klinisk signifikante interaksjoner av roflumilast med legemidler som salbutamol, budesonid, formoterol, midazolam (CYP3A4-substrat), teofyllin (CYP1A2-substrat), digoksin (P-glykoproteinsubstrat), montelukast, warfarin (CYP2A6 og CYP2C), Maalox .

16.4. ALGORITME FOR UTVALG AV BRONKODILATORISKE GENERELT

For å lindre sjeldne angrep av bronkospasme av enhver opprinnelse, foreskrives vanligvis inhalering av korttidsvirkende β-adrenerge stimulanter.

For å lindre og forhindre bronkospasmeanfall brukes kombinerte bronkodilatatorer i

halasjoner, for eksempel ipratropiumbromid + fenoterol (Berodual 50 mcg + Atrovent 20 mcg i én aerosoldose), fenoterol + kromoglycinsyre (Ditek, Berotec 50 mcg + Intal 20 mcg i én aerosoldose). Den bronkodilaterende effekten av Berodual etter en enkelt inhalering begynner etter 15 minutter, når et maksimum etter 1-2 timer og varer 6 timer (Diteka - opptil 5-

Når anfallene blir hyppigere (1-2 per uke) eller når det oppstår nattlige anfall av åndenød, selv sjeldne (1-2 ganger i måneden), foreskrives langtidsvirkende β2-adrenerge agonister eller langtidsvirkende teofyllinpreparater. I fremtiden vil korttidsvirkende β 2 -adrenerge agonister kun brukes til å lindre astmaanfall i enhver alvorlighetsgrad av bronkial astma, og langtidsvirkende β 2 -adrenerge agonister og teofyllinpreparater (som monoterapi, og oftere i kombinasjon, for eksempel , med inhalerte glukokortikoider, kromoglysinsyre) - for forebyggende behandling.

For å lindre alvorlige anfall av bronkial astma og status asthmaticus, brukes β2-adrenerge sentralstimulerende midler (salbutamol, fenoterol), ipratropiumbromid + fenoterol gjennom forstøvere.

Intravenøs administrering av aminofyllin kan brukes til å lindre alvorlige og langvarige astmaanfall (status asthmaticus).

En M-antikolinerg blokker eller dens kombinasjon med et β 2 -adrenerg stimulerende middel (for eksempel ipratropiumbromid + fenoterol) i form av inhalasjon fra en doseringsbeholder eller løsning gjennom en forstøver brukes oftere ved kronisk obstruktiv lungesykdom. Ved denne sykdommen er det også mulig å bruke langtidsvirkende β 2 -adrenerge agonister og teofyllinpreparater.

16.5. INTERAKSJONER MED BRONKOLYTISKE GENERELT

Betydningen av den farmakodynamiske interaksjonen mellomβ 2- langtidsvirkende adrenerge sentralstimulerende midler og inhalerte glukokortikosteroider

Kombinerte legemidler for inhalasjon, som inneholder kortikosteroider og langtidsvirkende β 2 -agonister, har dukket opp i medisinsk praksis relativt nylig. Til tross for sin korte varighet har de klart å innta en sentral plass i farmakoterapien av astma og er blant de mest lovende medikamentene for å optimalisere behandlingen av pasienter med KOLS.

En metaanalyse av en rekke studier har vist at hos pasienter med dårlig symptomkontroll fremmer tillegg av salmeterol til behandling med både lave og høye doser kortikosteroider en større økning i lungefunksjonen og en reduksjon i alvorlighetsgraden av symptomene enn en dobling. dosen av kortikosteroider. Lignende data ble oppnådd ved bruk av formoterol, som gjør det mulig å redusere dosen av inhalerte kortikosteroider med mer enn 60%. Bruken av kombinerte legemidler har andre fordeler. Når GCS og β 2 -agonister foreskrives i form av én inhalasjon fra én inhalator, er stoffene mer effektive enn når de foreskrives separat, siden begge stoffene når de samme områdene av bronkial slimhinne, på grunn av dette kan de bedre samhandle med hver annen. Når GCS og β 2 -agonister foreskrives separat, faller ikke alltid områdene der medikamentabsorpsjon skjer sammen. I tillegg gir kombinasjonsmedisiner bedre pasienttilslutning til behandlingen, og bruken er billigere enn å bruke to legemidler hver for seg.

Sammenlignet med β 2 -agonister har GCS betydelig større anti-inflammatorisk aktivitet, men påvirker ikke bronkial tonus direkte. På den annen side øker GCS ikke bare sensitiviteten, men også antallet β 2 -adrenerge reseptorer i bronkiene, og forsterker derved den bronkodilaterende effekten av endogene katekolaminer og β 2 -adrenerge stimulanter. Bruken av GCS forhindrer utvikling av desensibilisering og "nedregulering" (internalisering og ødeleggelse) av β 2-reseptorer, som oppstår ved gjentatt bruk av β 2 adrenerge stimulerende midler. De antiinflammatoriske effektene av β 2 -agonister sammenlignet med effekten av GCS bør betraktes som ubetydelige. Imidlertid fører bruken av disse stoffene til bronkoobstruktivt syndrom til en betydelig raskere forbedring av bronkial åpenhet på grunn av en direkte effekt på det muskulære laget av bronkiene. En forbedring av spirometri observeres i løpet av noen få minutter (1-5 minutter) etter administrering av β 2 -agonister (med unntak av salmeterol, hvis effekt inntrer sakte - 30 minutter etter inhalering, derfor brukes det ikke som en midler til redningsmedisin eller brukes etter behov), mens den positive effekten av GCS bare observeres på slutten av den første behandlingsdag. Effektene av langtidsvirkende β 2 -adrenerge agonister og kortikosteroider hos pasienter med bronkoobstruktive sykdommer utfyller hverandre. Kombinerte legemidler, sammenlignet med inhalerte kortikosteroider, har en raskere virkning og en mer uttalt bronkodilaterende effekt. Sammenlignet med β 2 -agonister er disse

Legemidlet er preget av en betydelig mer uttalt antiinflammatorisk effekt. I tillegg øker bruken av kombinerte legemidler antallet og følsomheten til β 2 -adrenerge reseptorer.

Indikasjoner for bruk av kombinerte inhalasjonsmedisiner som inneholder β 2 -adrenerge agonister og kortikosteroider er bronkial astma og KOLS. Funksjoner ved bruk av kombinerte legemidler avhenger av egenskapene til β 2 -adrenerge stimulanter inkludert i sammensetningen deres.

Ved bronkial astma kan kombinasjonsbehandling forbedre lungefunksjonen betydelig, redusere antall nattlige symptomer, redusere behovet for korttidsvirkende β2-agonister og antall eksaserbasjoner. Disse dataene lar oss anbefale kombinasjonsbehandling for alle pasienter med vedvarende astma, alt fra mild til alvorlig vedvarende astma.

Medisiner som inneholder salmeterol skal kun brukes som grunnleggende terapi (1 eller 2 doser per dag). Hvis det under behandlingen er behov for å øke dosen av GCS, bør pasienten foreskrives et legemiddel som inneholder en større dose av GCS. Det er ikke nødvendig å øke dosen av GCS på grunn av hyppigere (mer enn 2 ganger daglig) administrering av legemidler på grunn av mulig risiko for overdosering av salmeterol.

Legemidler som inneholder formoterol kan brukes som legemidler for grunnleggende terapi og (om nødvendig) for å lindre astmasymptomer (på grunn av den raske innsettende bronkodilatatoreffekten, og sistnevnte er doseavhengig). Derfor, i motsetning til legemidler som inneholder salmeterol, kan kombinasjonsmedisiner av inhalerte kortikosteroider og formoterol foreskrives oftere enn 2 ganger daglig, og en økning i dosen av kortikosteroider vil bli ledsaget av en økning i dosen av formoterol, noe som sikrer en økning i både de antiinflammatoriske og bronkodilaterende effektene av dette stoffet.

Bruk av en kombinasjon av GCS og langtidsvirkende β 2 -adrenerge agonister er indisert for noen pasienter med KOLS som responderer på et prøveforløp med oral GCS med bedring.

Det er ingen spesifikke kontraindikasjoner for bruk av kombinerte legemidler. I noen tilfeller er en kontraindikasjon for forskrivning av kombinerte legemidler individuell intoleranse mot stoffene som er inkludert i sammensetningen. Bivirkningene tilsvarer de av komponentene som er inkludert.

Interaksjonβ 2-adrenerge sentralstimulerende midler og m-antikolinergika

Interaksjonen mellom β 2 -agonister og m-antikolinergika er et annet eksempel på en farmakodynamisk interaksjon,

har positiv klinisk betydning og ligger til grunn for en rasjonell kombinasjon av legemidler som brukes til behandling av alvorlige astmaforverringer og som akuttbehandling hos pasienter med KOLS. I vårt land er ett kombinert medikament tilgjengelig som inneholder β 2 - et hurtig og korttidsvirkende adrenergstimulerende middel fenoterol og det m-antikolinerge ipratropiumbromid.

En metaanalyse av en rekke kliniske studier av pasienter med forverring av astma viste at administrering av ipratropiumbromid i kombinasjon med korttidsvirkende β 2 -agonister har en positiv effekt på lungefunksjonen og reduserer risikoen for sykehusinnleggelse av pasienten betydelig. . Selv om antikolinergika ikke har fordeler med å kontrollere symptomene på sykdommen under langtidsbehandling av bronkial astma, er det indikasjoner på at toleranse ikke utvikles for dem ved langtidsadministrasjon i en periode på mer enn 3 måneder, mens det kan oppstå ganske raskt med kortvirkende β2-agonister, raskt. Dette faktum er imidlertid ikke av vesentlig betydning i klinikken, siden pasienter ikke tar dem isolert, men i obligatorisk kombinasjon med GCS. Kombinasjonen av β 2 -agonister med ipratropiumbromid gir en rask innsettende og langvarig bronkodilatatoreffekt enn begge medikamentene alene, reduserer risikoen for sykehusinnleggelse under forverring av bronkial astma, og har også fordeler i forhold til forskrivning av andre bronkodilatatorer, som teofyllin .

Indikasjoner for forskrivning av kombinerte inhalasjonsmedisiner som inneholder et β 2 -adrenerg stimulerende middel og et m-antikolinergika er bronkial astma og KOLS, spesielt under forverringene, hvis forstøverbehandling med bronkodilatatorer er nødvendig

med KOLS.

Uønskede effekter som oppstår ved forskrivning av kombinerte legemidler, samt kontraindikasjoner for deres bruk, skiller seg ikke fra de tilsvarende egenskapene til komponentene. Kombinerte inhalasjonsmedisiner som inneholder korttidsvirkende β 2 -agonister og m-antikolinergika anbefales ikke foreskrevet i kombinasjon med β-blokkere på grunn av gjensidig svekkelse av effekten.

Interaksjonβ 2- adrenerge sentralstimulerende midler og mastcellemembranstabilisatorer

Det er kjent at inhalering av kromoglysinsyrederivater, brukt til grunnleggende (anti-inflammatorisk) terapi, ofte provoserer hoste og refleks bronkospasme hos pasienter med bronkial astma. Denne bivirkningen er assosiert med mekanisk

nisk irritasjon av luftveiene hos pasienter med alvorlig hyperreaktivitet. For å forhindre det hos slike pasienter, umiddelbart før inhalering av dinatriumkromoglykat eller nedokromilnatrium, anbefales bruk av en inhalert β 2 -agonist. I denne forbindelse er det laget flere kombinerte inhalasjonsmedisiner som inneholder β 2 -adrenerge stimulerende midler og mastcellemembranstabilisatorer i forskjellige variasjoner: dinatriumkromoglykat + fenoterol, dinatriumkromoglykat + salbutamol, dinatriumkromoglykat + isoprenalin. I tillegg til det faktum at de forhindrer reflekshoste og bronkospasme, er kombinerte medisiner mer effektive enn hver av komponentene separat og kan brukes ikke bare for forebygging, men også for lindring av angrep av bronkial astma. Å foreskrive disse kombinerte legemidlene sammenlignet med separat bruk av komponentene deres har fordeler på grunn av større bekvemmelighet, økonomiske fordeler og pasientens etterlevelse av behandlingen.

16.6. OVERVÅKING AV EFFEKTIVITETEN OG SIKKERHETEN VED BRUK AV BRONKODILATORER

1. Vurdering av dynamikken i den kliniske tilstanden: lindring av et angrep av kvelning, utbruddet og varigheten av forbedring i ekstern respirasjonsfunksjon, sputumutslipp, reduksjon av kortpustethet; data fra fysisk undersøkelse av pasienter og lungefunksjonsprøver etter enkelt- og langtidsbruk av legemidler.

2. Korrigering av teofyllindosering basert på konsentrasjonen i blodserum. For langsiktig effektiv og sikker behandling foreskrives stoffet i en daglig dose som er nødvendig for å skape en likevektskonsentrasjon i området 5-15 mcg/ml.

3. For å velge et bronkodilaterende legemiddel riktig og evaluere dets effektivitet, utføres en farmakologisk test med et β 2 -adrenerg stimulerende middel (for å bestemme arten og graden av reversibilitet av luftveisobstruksjon). Den enkleste og mest tilgjengelige metoden er å vurdere endringen i det faste ekspirasjonsvolumet på 1 s (FEV 1) før og etter en enkelt inhalasjon av en β 2 -adrenerg stimulator.

En økning i FEV 1 med mer enn 12 % indikerer en positiv bronkodilaterende effekt av stoffet og tilstedeværelsen av en reversibel komponent (spasmer av bronkial glatt muskulatur) av bronkial obstruksjon.

En økning i FEV 1 med 20 % eller mer er en indikator på fullstendig reversibilitet av bronkial obstruksjon.

En overdreven økning i FEV 1 (30 % eller mer) indikerer alvorlig bronkial hyperreaktivitet og behovet for å foreskrive legemidler med en anti-inflammatorisk virkningsmekanisme (inhalerte glukokortikoider, kromoglicinsyre, nedokromil) eller øke dosen av inhalerte glukokortikoider.

En endring i FEV 1 med mindre enn 12 % er en indikator på irreversibel obstruksjon, årsaken til dette kan være hevelse av bronkial slimhinne, tilstedeværelse av viskøst oppspytt i lumen av bronkialtreet, eller tilstedeværelse av destruktive endringer i bronkopulmonal system. I dette tilfellet er det også nødvendig å endre behandlingstaktikken og foreskrive antiinflammatoriske (vanligvis inhalerte glukokortikoider) og mukolytiske midler.

4. For en mer detaljert vurdering av effektiviteten av bronkodilatatorer, brukes kroppspletysmografi (generell pletysmografi av kroppen, dvs. måling og registrering av endringer i volumet til en del av et organ, et organ eller hele kroppen), som muliggjør ytterligere vurdering av ventilasjonsfunksjonen til lungene.

5. Ved langtidsbehandling med bronkodilatatorer er det også nødvendig å utføre dynamisk overvåking av lungefunksjonen (RF) ved bruk av lungefunksjonstester med en farmakologisk test for enhver β 2 -adrenerg stimulerende eller m-antikolinerg blokker.

En økning i FEV 1 som nærmer seg riktig FEV 1 og en nedgang i reversibiliteten av obstruksjon (basert på økningen i FEV 1) indikerer en positiv effekt av behandlingen.

Hvis dynamikken til FEV 1 er reversert eller det ikke er respons på en medikamenttest med et β 2 -adrenerg stimulerende middel (irreversibel obstruksjon), er det nødvendig å revurdere behandlingstaktikken (som regel spørsmålet om å foreskrive eller øke dosen) av et inhalert glukokortikoid, kromoglysinsyre, nedokromil, et langtidsvirkende β 2 -agoniststimulerende middel eller teofyllin).

Det er vanskelig å vurdere effektiviteten av m-antikolinerge blokkere hos pasienter med kronisk obstruktiv bronkitt, siden de oftere diagnostiseres med irreversibel luftveisobstruksjon ved lave FEV 1-verdier. Derfor er langtidsbehandling (mange år) av pasienter med m-antikolinerge blokkere nødvendig med dynamisk overvåking av FEV 1-verdien og en farmakologisk test med et β 2 -adrenerg stimulerende middel. Bedre-

Nedgangen i det kliniske forløpet, utseendet av reversibilitet av obstruksjon og fraværet av en tendens til en progressiv reduksjon i FEV 1 (ikke mer enn 40 ml per år) indikerer en positiv effekt av legemidlene. Det samme gjelder langtidsbruk av teofyllinmedisiner eller langtidsvirkende β 2 -adrenerge agonister.

Seksuell impotens rammer stadig flere menn – spesielt for innbyggere i megabyer. Fosfodiesterase type 5-hemmere hjelper til med å takle problemet. Legemidlene som presenteres på hjemmemarkedet er etterspurt.

Hva er fosfodiesterase type 5-hemmere?

Seksuallivet er en viktig del av forholdet mellom en mann og en kvinne. Lidelsen begynner å bli et problem, og nylig til og med i relativt ung alder. Selektive fosfodiesterase type 5-hemmere kommer til unnsetning. Disse blokkerer produksjonen av det tilsvarende enzymet.

Valget av medisiner i denne gruppen er ganske bredt, men den generelle effekten som fosfodiesterasehemmere har er og. Men bare hvis det er seksuell opphisselse. For å si det enkelt, vil effekten bare være når partneren vekker lyst. Er ikke . Terapi med slike legemidler løser det fundamentalt, men virker bare symptomatisk.

Virkningsmekanismen

Hver mann velger selv måter å øke styrken på og gjenopprette mannlig styrke. Fosfodiesterasehemmere regnes som en av de mest effektive i dag, hvis virkningsmekanisme er rettet mot å blokkere enzymet fosfodiesterase type 5. Takket være denne effekten øker mengden av et annet enzym, noe som hjelper til med å slappe av de glatte musklene i penisarteriene.

De hule kroppene i penis fylles med blod og en ereksjon oppstår.

Etter utløsning går alt tilbake til "utgangspunktet". Avhengig av stoffet som er valgt, kan eksponeringstiden variere. Men etter at det er slutt, kommer symptomet tilbake.

Derfor, for neste seksuelle utnyttelse er det nødvendig å ta en ny dose. Som "ambulanse" eller "første responder" er slike medisiner ganske akseptable. Men for å eliminere årsaken til fenomenet, er det nødvendig å bruke kompleks terapi rettet mot å behandle den underliggende sykdommen.

De beste stoffene for menn

Siden vi snakker om representanter for det sterkere kjønn som i prinsippet ikke liker, mye mindre behandler seksuelle dysfunksjoner, er medisiner for engangsbruk ideelle for dem. Så vi presenterer for din oppmerksomhet de beste fosfodiesterasehemmerne. Klassifisering etter virkestoff.

Virkestoffet er sildenafil.

Indikasjoner for bruk:

• erektil dysfunksjon (fullstendig eller delvis);
• svekkelse av ereksjon, noe som fører til manglende evne til å oppnå full ereksjon;
• , som oppstår selv før kontakt eller i de første minuttene.

Du må ta det i en nøye utvalgt dosering, som bare kan gjøres av en spesialist.

Du må drikke en eller løse opp en pille under tungen (hvis det er Soft-serien) 25-30 minutter før den tiltenkte seksuelle aktiviteten. Effekten varer i 4 til 6 timer, avhengig av den første indikasjonen, individuelle egenskaper og dose av stoffet.

Det er en rekke kontraindikasjoner:

• alvorlige patologier i det kardiovaskulære systemet, forårsaker vedvarende hjerterytmeforstyrrelser;
• øyepatologier der irreversible prosesser oppstår i netthinnen;
• nyre- og leverpatologier;
• under forverring av ulcerøse og erosive sykdommer i mage-tarmkanalen;

Den daglige dosen bør ikke overstige 100 mg, og for eldre menn - 50 mg.

Blant bivirkningene er tap av fargeoppfatning spesielt vanlig (gjenopprettet etter at medisinen slutter å virke).

Maxigra

En syntetisk fosfodiesterase type 5-hemmer produsert i Polen, den er rimeligere, har høy effektivitet og kan tas fra 20 år til alderdom, som angitt i bruksanvisningen.

Kontraindikasjoner ligner på den forrige, siden hovedkomponenten er sildenafil. Men takket være tilleggskomponenter er dens aggressive effekt mindre uttalt. I alle fall bør det utvises forsiktighet (konsultasjon med lege er nødvendig).

Tabletten tas en time før en "romantisk date" (best på tom mage), effekten varer i 12 timer. Som et resultat av å ta det, forbedres kvaliteten på samleie, en sterkere ereksjon og full ejakulasjon observeres.

Medisinen påvirker ikke fruktbarheten, så det er ingen spesielle instruksjoner om å ta det når du planlegger graviditet. Det anbefales ikke å kombinere med (spesielt ved hjerteproblemer).

Sialyl

Aktivt stoff - . Hjelper en mann å styrke ereksjonen og forbedre kvaliteten og varigheten av samleie.

Effektiv tid – opptil 36 timer. Dette er den lengste perioden for å opprettholde en ereksjon for denne typen midler.

Du må ta medisinen 15 minutter før sex. Den anbefalte dosen starter fra 10 til 20 mg. I tillegg er produktet tilgjengelig i Soft-serien, i form av dragéer med fruktsmak som må løses opp under tungen. Det særegne med disse søte pillene er at de virker raskere enn tradisjonelle, noe som må tas i betraktning.

• økt hjertefrekvens;
• økt blodtrykk;
• kvalme og oppkast;
• avføringsforstyrrelser.

Kontraindikasjoner er standard, men det bemerkes at menn etter slag og hjerteinfarkt har lov til å ta minimumsdosen, men ikke tidligere enn seks måneder etter behandling.

Hovedkomponenten er vardenafil. Brukes i behandling av erektil dysfunksjon, for å øke styrken, forbedre kvaliteten og varigheten av samleie, og forsterke opplevelser under orgasme.

Tilgjengelig i doser på 5, 10, 20 og 40 mg virkestoff per tablett. Det er en Soft-serie - drageer for resorpsjon under tungen. De har en behagelig fruktig smak og virker raskere enn den vanlige tablettformen. I tillegg kan de kombineres med en liten mengde alkohol og fet mat, som er kontraindisert ved bruk av standardskjemaet.

Det klassiske inntaket er 15-30 minutter før seksuell aktivitet. Effekten varer i 4-6 timer, avhengig av dosen og kroppens egenskaper, samt graden av seksuell dysfunksjon.

Kontraindikasjoner:

• individuell intoleranse mot komponentene i stoffet;
• samtidig bruk med sterke antihypertensiva;
• lavt blodtrykk;
• alder opp til 20 år.

Personer med nedsatt nyrefunksjon, leverfunksjon, samt menn over 65 år bør begrense seg til en dose på 5 mg (ikke mer enn én gang daglig).

Zidena

Udenafil er en syntetisk fosfodiesterase type 5-hemmer. Legemidlet er indisert for behandling av seksuell dysfunksjon hos menn i forskjellige aldre.

Effektiv dosering er 1 tablett (100 mg) 30-60 minutter før samleie. opprettholdes i 4-6 timer, avhengig av de første symptomene.

Kontraindikasjoner:

• ungdomsår (opptil 18 år);
• overfølsomhet overfor sammensetningen av stoffet;
• samtidig bruk med medisiner som inneholder nitrater eller nitrogengivere.

Med stor forsiktighet og etter å ha konsultert en lege, kan den brukes av menn i følgende situasjoner:

• hypotensjon eller ukontrollert hypertensjon;
• øyesykdommer med degenerative fenomener i netthinnen;
• etter bypass-operasjon, hjerneslag eller hjerteinfarkt (tidligere enn seks måneder);
• alvorlig lever- eller nyresvikt;
• blodsykdommer, spesielt med økt protrombinindeks (overdreven koagulering);
• kardiovaskulære patologier, der økt fysisk aktivitet er kontraindisert.

V.V. Rafalsky
Institutt for klinisk farmakologi, Smolensk State Medical Academy

I dag er erektil dysfunksjon (ED) en svært vanlig tilstand som er preget av en manns manglende evne til å oppnå og opprettholde en ereksjon som er tilstrekkelig til å tilfredsstille seksuell aktivitet. I følge MMAS-studien (Massachusetts Mate Aging Study) utvikler 52 % av menn over 40 år ED av ulik alvorlighetsgrad, og forekomsten av denne patologien øker med alderen og når 67 % ved fylte 70 år. Data innhentet i en stor multisenterstudie, som inkluderte en undersøkelse av 16 370 menn fra 29 land (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviours), indikerer at blant menn over 40 år (gjennomsnittsalder for respondentene 55 år), oppstår ED med en gjennomsnittlig frekvens på 10 %, med svingninger på 8-22 % avhengig av region.

Til tross for at det på slutten av 90-tallet av forrige århundre ble foreslått et stort antall metoder for behandling av ED, ble opptredenen på det farmasøytiske markedet i 1998 av stoffet sildenafil (Viagra, Pfizer), den første representanten for en ny klasse av legemidler - fosfodiesterase type 5-hemmere (PDE5 ), har på mange måter blitt en revolusjonerende prestasjon i farmakoterapien av ED. Suksessen til sildenafil, og deretter andre representanter for PDE5, er assosiert med en rekke fordeler som skiller denne gruppen medikamenter fra andre grupper av legemidler som brukes til behandling av ED: høy effektivitet, når 80-90%, god toleranse, " fysiologisk” handling, brukervennlighet , relativt lav pris osv. I 2002-03. to nye legemidler tilhørende PDE5-gruppen ble registrert - tadalafil (Cialis, Eli Lilly) og vardenafil (Levitra, Bayer). Fra dette øyeblikket står leger og pasienter overfor spørsmålet om å velge det optimale stoffet for behandling av ED. For det første skyldes valgproblemet det faktum at alle tre representanter for denne gruppen medikamenter har samme virkningsmekanisme og nesten samme pris. I tillegg er det for tiden ingen kliniske studier utført som viser signifikante forskjeller i effektiviteten eller sikkerheten til disse legemidlene.

Tradisjonelt, når du velger et bestemt medikament, er det vanlig å fokusere på følgende egenskaper: farmakodynamikk, farmakokinetikk, medikamentinteraksjoner, klinisk effekt, sikkerhet, samsvar, kostnad, doseringsform (tabell 1).

Tabell 1.

Foreløpig er de viktigste dataene ved valg av terapeutisk intervensjon fra sammenlignende randomiserte studier, systematiske oversikter og metaanalyser – hovedverktøyene i evidensbasert medisin. I løpet av den relativt korte perioden med PDE5 på markedet, har det allerede blitt utført et stort antall kliniske studier for å studere effektiviteten og sikkerheten. Tatt i betraktning at ingen tviler på effektiviteten til sildenafil, vardenafil og tadalafil sammenlignet med placebo, tillater vi oss å ikke presentere resultatene av disse studiene. For å få mer detaljert informasjon anbefales det å gjøre deg kjent med eksisterende systematiske oversikter og metaanalyser av randomiserte kontrollerte studier av sildenafil, tadalafil og vardenafil. Men selv høykvalitetsstudier eller metaanalyser som sammenligner individuelle legemidler med placebo kan ikke svare på spørsmålet om hvilke av legemidlene på markedet som er mest effektive og sikre. Svaret på et slikt spørsmål kan bare gis av resultatene av en direkte sammenligning av disse legemidlene (tabell 2).

Tabell 2.

I F. Sommer-studien, 2003, ble pasienter som ikke tidligere hadde fått behandling med PDE5, etter en 4-ukers utvaskingsperiode, tilfeldig fordelt til en av gruppene med sildenafil 50 eller 100 mg, vardenafil 10 eller 20 mg, tadalafil 10 eller 20 mg, eller placebo. Etter 6 ukers behandling med ett medikament ble pasientene byttet til et annet behandlingsregime i samsvar med studieprotokollen (crossover-studiedesign). For å vurdere effektiviteten ble skalaen International Index of Erectile Function (IIEF) brukt. Det primære effektkriteriet i studien var det såkalte IIEF-spørsmål 3 (evne til å oppnå vaginal penetrasjon) og spørsmål 4 (evne til å opprettholde ereksjon). Det ble funnet at alle legemidler forbedrer erektil funksjon sammenlignet med placebo, men det ble ikke funnet noen signifikante forskjeller mellom dem. Samtidig viste en analyse av pasientens preferanser at 18 % av forsøkspersonene foretrakk sildenafil i en dose på 100 mg (gruppe 1), 40 % tadalafil i en dose på 20 mg (gruppe 2) og 43 % vardenafil i en dose på 20 mg (gruppe 3), med sammenligning av legemidler i maksimale doser. Følgelig foretrakk 34 % av pasientene sildenafil 50 mg (gruppe 4), 19 % tadalafil 10 mg (gruppe 5) og 47 % vardenafil 10 mg (gruppe 6). Dessuten var forskjellene mellom gruppe 1 og 2, 1 og 3, 5 og 6 statistisk signifikante.

En studie av F. Govier, 2003 var også viet til å studere pasientens preferanser for terapi, den sammenlignet sildenafil i en dose på 50 mg og tadalafil i en dose på 20 mg. Studien ble utført som et multisenter, dobbeltblind, randomisert, crossover-design. Studien inkluderte 215 pasienter, som hver tok sildenafil eller tadalafil i 4 uker, etterfulgt av 4 ukers behandling med et annet medikament. Det viste seg at 73 % av pasientene foretrakk tadalafil, og 27 % foretrakk sildenafil (p.
I tillegg til studiene som er oppført ovenfor, for en sammenlignende vurdering av IPDE5, kan du bruke resultatene fra studier der ett av stoffene er foreskrevet til pasienter med tidligere ineffektivitet av ED-behandling med et annet medikament fra denne gruppen. For eksempel er dataene innhentet fra PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders) studien av interesse. I denne multisenter, dobbeltblinde studien tok 463 menn med moderat til alvorlig ED som tidligere uten hell ble behandlet med sildenafil placebo eller vardenafil 10 mg i 4 uker. Pasientene fikk muligheten til å fortsette å ta stoffet i en dose på 10 mg, eller titrere det til 5 mg eller 20 mg. Etter 12 ukers behandling førte inntak av vardenafil til en statistisk signifikant forbedring av nøkkelindikatorer for erektil funksjon, spesielt en 4 ganger økning i frekvensen av vellykket seksuell omgang sammenlignet med baseline.

En lignende åpen, randomisert, multisenterstudie med crossover-design ble utført for å evaluere effektiviteten av tadalafil hos pasienter med tidligere ineffektiv behandling med sildenafil. Det ble funnet at pasienter signifikant oftere valgte tadalafil (90,5 %) for å fortsette behandlingen enn sildenafil (9,5 %).

Frekvensen og rekkevidden av bivirkninger (ADR) er ikke mindre viktige kriterier for å velge hvilken som helst type farmakoterapi enn effektivitetsindikatorer. Denne bestemmelsen gjelder fullt ut for bruk av IPDE5. Generelt er legemidler som tilhører PDE5-gruppen ganske trygge og godt tolerert. Samtidig er det individuelle forskjeller i utviklingen av bivirkninger til enkeltlegemidler. For tiden er det umulig å foreta en statistisk sammenligning av forekomsten av bivirkninger ved bruk av visse representanter for PDE5. Forskjellene som kan sees når data fra flere studier kombineres er først og fremst kvalitative fremfor kvantitative.

Resultatene fra eksisterende kliniske studier som sammenligner ulike legemidler fra PDE5-gruppen avslører derfor ikke klare fordeler når det gjelder effektivitet og sikkerhet. På den annen side viser slike studier høyere etterlevelse (overholdelse av behandling) hos pasienter med hensyn til de nye PDE5-hemmerne - vardenafil og tadalafil sammenlignet med sildenafil. Det ble også funnet at ved bruk av PDE5 i gjennomsnittlige terapeutiske doser (henholdsvis 50, 10 og 10 mg for sildenafil, vardenafil og tadalafil), foretrekker pasienter signifikant oftere vardenafil.

Sammenlignende farmakodynamikk og farmakokinetikk av PDE5

På grunn av det faktum at kliniske studier ikke har avdekket overbevisende data om fordelene med et bestemt legemiddel, blir farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) til PDE5 det viktigste kriteriet ved valg av behandling. Den viktigste farmakodynamiske effekten av IPDE5 er den reversible hemmingen av det humane PDE5-enzymet. Jo sterkere forbindelsen er mellom stoffet og enzymet (affinitet), jo mer hemmes PDE5. Graden av medikamentets effekt på PDE5 in vitro vurderes ved å bruke IC 50-verdien - konsentrasjonen av legemidlet som tillater å hemme 50 % av PDE5-aktiviteten. Følgelig, jo lavere IC 50, desto høyere er stoffets evne til å hemme PDE5.

Tabell 3.

Ved sammenligning av farmakodynamiske parametere viste det seg at vardenafil har størst in vitro-aktivitet og selektivitet for påvirkning på PDE5. Som vist i in vitro-studier er vardenafil 9,4-67,9 ganger mer aktiv enn sildenafil når det gjelder effekten på PDE5 (tabell 3).

Når man sammenligner de farmakodynamiske egenskapene til eksisterende PDE5-hemmere, er det ekstremt viktig å ta hensyn til ikke bare aktiviteten til et bestemt medikament på PDE5, men også deres selektivitet med hensyn til andre PDE-isoenzymer. Fosfodiesteraser tilhører superfamilien av metallofosfohydrolaser som spesifikt spalter den 3',5'-cykliske fosfatresten av cAMP og/eller cGMP og omdanner den til det tilsvarende 5'-nukleotidet. PDE-er spiller en viktig rolle i å regulere det intracellulære forholdet mellom cAMP og/eller cGMP. For tiden er 11 typer PDE-isoenzymer beskrevet, som igjen er delt inn i 21 undertyper. PDE-isoenzymer spiller en viktig rolle i sammentrekningen av glatte og tverrstripete muskler, regulering av vaskulær tonus og funksjonen til endokrine og andre organer (tabell 5).

Tabell 4.

Det er åpenbart at aktiviteten til IPDE5 i forhold til PDE5 bestemmer den viktigste farmakologiske effekten av stoffet - avslapning av de glatte musklene i karene i den hule kroppen, mens aktiviteten til IPDE5 i forhold til andre isoenzymer - PDE1-PDE4 og PDE6 -PDE11, vil bestemme spekteret og alvorlighetsgraden av bivirkninger, samt toleransemedisiner. For kvantitativ vurdering brukes selektivitetsbegrepet - forholdet IC 50 for PDE 1-4, 6-11 til IC 50 for PDE5 (Figur 1).

Bilde 1.

Den relative selektiviteten til PDE5 in vitro.
Aksene viser Log10-selektivitetsverdiene til PDE5. Følgelig, jo lenger selektivitetsverdien er fra midten av grafen, jo mindre effekt har stoffet på andre PDE-isoenzymer.

På grunn av den høye selektiviteten og reversibiliteten til virkningen av PDE5-hemmere, er ikke bruken av dem ledsaget av alvorlige og klinisk signifikante bivirkninger. Men når man foreskriver dette eller det medikamentet, kan man ikke se bort fra muligheten for hemming av andre isoenzymer enn PDE5. Som det fremgår av figuren, har tadalafil og vardenafil høyere selektivitet enn sildenafil. Dessuten, på grunn av likheten i strukturen til molekylene til sildenafil og vardenafil, er det likhet i selektivitet mot forskjellige PDE-isoenzymer. Vardenafil, i mindre grad enn andre legemidler, blokkerer PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE10, PDE11 og tadalafil blokkerer på sin side PDE1, PDE 6, PDE 9.

En studie av farmakologien til PDE5 avslørte signifikante forskjeller i PK av legemidler i denne gruppen. Det ble funnet at den korteste perioden for å oppnå toppkonsentrasjon, og følgelig den korteste perioden for utvikling av effekten, ble observert for stoffet vardenafil - 0,66 timer (tabell 5). Når du bruker dette stoffet, oppsto en ereksjon innen 10-15 minutter etter bruk hos 64% av mennene. Ved bruk av sildenafil var antallet slike pasienter betydelig lavere, og utgjorde 35 %. Det er ingen data om forekomsten av ereksjon hos menn 10-15 minutter etter inntak av tadalafil. Legemidler med høyere aktivitet tillater bruk av en lavere aktiv konsentrasjon og reduserer derfor risikoen for bivirkninger, som er en viktig faktor ved langvarig bruk av legemidlet. Vardanafil oppfyller nettopp denne tilstanden, hvis konsentrasjon i blodplasmaet etter å ha tatt den gjennomsnittlige dosen av stoffet er 10 ganger lavere enn for sildenafil og tadalafil med samme kliniske effektivitet.

Tabell 5.

Den lengste perioden for å nå toppkonsentrasjon og lengste halveringstid (T 1/2) er karakteristisk for tadalafil (henholdsvis 2,0 timer og 17,5 timer). Klinisk kan disse dataene tolkes som følger: når det gjelder virkningsvarighet, er tadalafil betydelig bedre enn andre PDE5-hemmere - virkningsvarigheten er 36 timer. Spørsmålet om fordelene ved å bruke legemidler med lang T1/2 diskuteres for tiden. Dette skyldes det faktum at fordelene forbundet med den relativt høye etterlevelsen av langtidsvirkende legemidler kan oppveies av en reduksjon i sikkerheten, toleransen og risikoen for legemiddelinteraksjoner på grunn av forlenget sirkulasjon av legemidlet i pasientens kropp. Det er en oppfatning at legemidler med lang halveringstid (tadalafil) er berettiget for bruk kun i visse kategorier av pasienter (unge, uten samtidig farmakoterapi, potensielt behov for nitrater, med normal lever- og nyrefunksjon). Doseendringer, nødvendig i visse kategorier av pasienter (tabell 7) eller ved legemiddelinteraksjoner (tabell 8), er mulig dersom legemiddelfrigjøringsformer med forskjellige doser er tilgjengelige. Slike skjemaer er registrert i Russland for legemidlene sildenafil (25, 50 og 100 mg) og vardenafil (5, 10 og 20 mg). Legemidlet tadalafil presenteres på hjemmemarkedet i én form - 20 mg, noe som betydelig begrenser mulighetene for bruk.

Tabell 6.

En viktig faktor ved valg av legemiddel er interaksjon med mat og legemidler (tabell 8). Det er bevist at samtidig inntak av fet mat reduserer og forsinker absorpsjonen av sildenafil, det vil si at det reduserer biotilgjengeligheten til stoffet med 20-40%. I følge denne uttalelsen er en viktig fordel med vardenafil og tadalafil deres lave avhengighet (ingen avhengighet) av interaksjon med fet mat. Avhengigheten av hastigheten og fullstendigheten av absorpsjonen av vardenafil på fettinnholdet i maten kan representeres som følger: hvis fettinnholdet overstiger 57%, reduseres hastigheten og absorpsjonen betydelig, og hvis fettinnholdet ikke overstiger 30%, da endres ikke disse indikatorene [Vertkin, 2004].

Figur 2.

Alle nitrater har en hypotensiv effekt i en eller annen grad. Kombinert administrering av nitrater og PDE5-hemmere kan føre til potensering av den hypotensive effekten opp til utvikling av alvorlige kollaptoide tilstander. Denne synergismen forklares av farmakologisk interaksjon - økt aktivitet av endogent (IPDE5) eller eksogent (nitrat) nitrogenoksid med påfølgende vasodilatasjon. I denne forbindelse er sildenafil og vardenafil kontraindisert hos pasienter som tar nitrater. Det må huskes at sildenafil har en hemodynamisk effekt som kan sammenlignes med effekten av enkelte nitrater, og kan føre til en reduksjon i blodtrykket hos friske personer med 10 mmHg. når du tar én dose. Vardenafil har en mindre effekt på systemisk hemodynamikk. Instruksjonene for bruk av stoffet tadalafil indikerer at det er kontraindisert hos pasienter som tar noen form for nitrater. Ved akutt behov for å foreskrive nitrater, må pasienter som tidligere har fått tadalafil opprettholde et 48-timers intervall mellom siste dose tadalafil og forskrivning av nitrater. I tillegg anbefales nøye overvåking av hemodynamiske parametere. Det er åpenbart at tadalafils evne til å interagere med nitrater lenge etter administrering begrenser kategorien av pasienter som dette legemidlet anbefales å foreskrives til.

Ved samtidig forskrivning av PDE5-hemmere, som har en systemisk vasodilatorisk effekt, og antihypertensiva, som α-blokkere, er det risiko for potensering av den antihypertensive effekten. En klinisk signifikant reduksjon i blodtrykket ble etablert ved bruk av sildenafil og amlodipin. Derimot var det ingen effekt på blodtrykket fra samtidig administrering av nifedepin og vardenafil. Når du bruker a-blokkere, anbefales det å observere et 4-timers intervall etter at du har tatt dem og tatt sildenafil. I følge bruksanvisningen for legemidlet kan vardenafil ikke kombineres med a-blokkere, men kan brukes 6 timer etter inntak av dem. Med unntak av tamsulosin (0,4 mg én gang daglig), er samtidig administrering av tadalafil og a-blokkere kontraindisert. Samtidig administrering av tadalafil og doxazosin førte til en signifikant reduksjon i blodtrykket.

Konklusjon
For tiden er 3 legemidler som tilhører PDE5-gruppen registrert - sildenafil, tadalafil og vardenafil. Sammenlignende kontrollerte studier har ikke gitt pålitelige data om den høyere effektiviteten og sikkerheten til et bestemt legemiddel. Sildenafil, tadalafil og vardenafil har ikke signifikante forskjeller i kostnad. Samtidig ble det etablert signifikant høyere preferanser for vardenafil når man studerte pasientens etterlevelse av terapi med ulike PDE5. Individuelle representanter for PDE5-klassen har et sett med unike egenskaper som kan ha en betydelig innvirkning på valg av medikament. Dermed er den raskeste utviklingen av effekten etter inntak av stoffet karakteristisk for vardenafil, og den lengste effekten oppstår med tadalafil. Den største risikoen for utvikling av legemiddelinteraksjoner og behov for dosejustering på grunn av lang halveringstid forventes ved bruk av tadalafil. Legemidlet vardenafil har maksimal aktivitet in vitro; høy selektivitet for PDE-isoenzymer er karakteristisk for de nye legemidlene vardenafil og tadalafil. En av de mulige tilnærmingene til å velge IPDE5 er å velge det mest optimale stoffet for hver pasient individuelt. Hos unge pasienter uten signifikant samtidig patologi og som ikke tar andre medisiner, kan tadalafil være det foretrukne stoffet. Samtidig, i nærvær av underliggende patologi eller ineffektivitet av tidligere behandling med sildenafil, kan vardenafil være det foretrukne stoffet.

En lovende retning for komparativ evaluering av individuelle legemidler fra PDE5-gruppen kan være å gjennomføre randomiserte kontrollerte studier i stor skala ved bruk av kriterier for å vurdere effektiviteten av legemidlet ikke bare av legen, men også av pasienten. En lovende tilnærming er å utføre indirekte statistiske sammenligninger av data hentet fra metaanalyser som sammenligner forskjellige PDE5-hemmere med placebo.

Artikkelen vil snakke om PDE-5-hemmere. Det er kjent at på grunn av erektil dysfunksjon blir ikke arbeidet til andre organer og systemer forstyrret, det skader ikke helsen og livet til en mann, men en slik seksuell lidelse er svært vanskelig å oppfatte fra et psyko-emosjonelt punkt. utsikt. En mann må bekymre seg for kvaliteten på ereksjon og potens i nesten hele sitt voksne liv, selv om det ikke er noen synlige grunner til bekymring.

For tiden finnes det et stort antall naturlige rettsmidler som bidrar til å forhindre erektil lidelser, og sterke ereksjonsstimulerende midler for fullstendig dysfunksjon. De mest effektive er PDE-5-hemmere, eller fosfodiesterase type 5, som gir en mann en 100 % ereksjon, uavhengig av etiologien til lidelsen og dens alvorlighetsgrad.

Hva er årsakene til erektil dysfunksjon?

Hvis tidligere hovedårsakene til erektil dysfunksjon ble ansett for å være ulike psykologiske problemer, har nå oppfatningen endret seg. Det er nå kjent at lidelsen i 80 % av tilfellene er av organisk opprinnelse og fremstår som en komplikasjon til ulike typer somatiske sykdommer.

Viktigste organiske årsaker: hypogonadisme (dishormonale tilstander); angiopati; nevropati.

Forekomsten av patologi i hjertet og blodårene er svært høy, mer enn 50% av det sterkere kjønn med slike sykdommer har erektil dysfunksjon, men ikke alle pasienter bruker PDE-5-hemmere - en slags "gullstandard" i behandlingen av seksuelle funksjonsfeil. Hvorfor skjer dette? Dessverre, til nå, er pasienter ekstremt forsiktige med slike legemidler, til tross for at deres effektivitet allerede er bevist.

Generelle terapeutiske prinsipper

Før man velger tabletterte fosfodiesterase type 5-hemmere for behandling av reproduktive systemforstyrrelser, må hver mann bestemme de mentale og somatiske forutsetningene for slike lidelser. Følgende faktorer kan påvirke ereksjonen:

• tilstedeværelsen av samtidige systemiske patologier i kroppen;
• bruk av sterke stoffer;
• livsstil (dårlige vaner, passiv tidsfordriv, overspising);
• hyppig depresjon og stress.

Spesialisthjelp

Hvis lidelsen ikke forsvinner etter å ha eliminert slike forutsetninger for dysfunksjon, kan du først søke hjelp fra en sexolog eller psykoterapeut. Konservative behandlingsmetoder kan inkludere å korrigere ernæring, spille sport, gi opp dårlige vaner, gå ned i vekt og eliminere stressende situasjoner som fører til depresjon. Blant annet kan ereksjon gjenopprettes ved å behandle grunnsykdommen, for eksempel hormonforstyrrelser, diabetes mv.

Hva innebærer behandling?

Medisinsk behandling innebærer:

• ta tabletter sublingualt og oralt;
• injeksjoner i urinrøret eller kavernøse legemer av vasoaktive medisiner.

Bruk av alfa-1-blokkere eller PDE5-hemmere kort før samleie kan også bidra til å oppnå en stabil ereksjon.

spesielle instruksjoner

Det skal bemerkes at slike medisiner bare kan tas etter å ha konsultert en lege. Han vil bestemme dosen som er akseptabel i hvert enkelt tilfelle, siden hvis det brukes irrasjonelt, kan stoffet være ineffektivt eller forårsake bivirkninger.

Gjennomførbarhet av søknad

Bruk av PDE-5-hemmere er tilrådelig, dette er bevist av følgende fakta:

• slike legemidler representerer tilpasset førstelinjebehandling;
• bruken av slike midler fortsetter i mer enn 30 år;
• gjentatte kliniske studier har bevist sin effektivitet;
• stoffene er enkle å bruke;
• i praksis er sikkerheten til slike produkter bevist av millioner av menn.

Instruksjoner for bruk av legemidler

For tiden er de mest populære legemidlene for behandling av erektil dysfunksjon fosfodiesterase type 5-hemmere, som har verdifulle farmakokinetiske egenskaper, kjennetegnes ved klinisk effektivitet og relativt fravær av skade.

Farmasøytiske selskaper produserer et stort antall ereksjonsstimulerende midler. PDE5-hemmere inkluderer følgende legemidler.

"Sildenafil". Det er også en selektiv PDE5-hemmer, som først ble produsert i 1996. Filmdrasjerte, nesten hvite eller hvite runde tabletter, bikonvekse, med en nesten hvit eller hvit kjerne i tverrsnitt.

Den aktive komponenten er sildenafilnitrat, i en tablett - 28,09 mg, som tilsvarer 20 mg sildenafil. Hjelpekomponenter: mikrokrystallinsk cellulose, vannfritt kalsiumfosfat, kroskarmellosenatrium, magnesiumstearat.

Filmskallet inneholder talkum, hypromellose, titandioksid, polyetylenglykol 4000 (makrogol 4000).

Tabletten bør tas en time før intimt samleie; den omtrentlige daglige dosen varierer fra 50 til 100 mg. Effekten av medisinen varer i fire timer.

Fosfodiesterase type 5-hemmer medikament Vardenafil. Dette er en forbedret og ny svært selektiv inhibitor, som har bekreftet sin høye effektivitet til biologiske ekvivalenter i gjentatte kliniske studier (i form av monohydrokloridtrihydrat).

Dette stoffet tas en gang om dagen tretti minutter før intimitet, effekten varer 4-5 timer. Dosen per dag er omtrent 10-20 mg vardenafil.

Legemidlet Tadalafil er en selektiv hemmer som har blitt solgt nylig, men er svært effektiv for å gjenopprette erektil dysfunksjon. "Tadalafil" produseres for tiden i form av tabletter, der den aktive komponenten inneholder 2,5; 5; 20 og 40 mg. Som et aktivt element inkluderer stoffet "Tadalafil" et kjemisk stoff med samme navn. Preparatet inneholder følgende komponenter som hjelpestoffer: hyprolose; laktose; croscarmellose natrium; mikrokrystallinsk cellulose; magnesiumstearat; natriumlaurylsulfat; titandioksid; triacetin.

Virkningsprinsippet og strukturen er noe forskjellig fra Sildenafil, dets selektivitet er mindre enn det første legemidlet. Effektiviteten til tablettsammensetningen varer 36 timer. Legemidlet bør tas i en mengde på 10-20 mg kort før intimitet. I tillegg kan et slikt middel kombineres med alkohol og mat, noe som er en ubestridelig fordel for pasientene.

"Udenafil". En moderne reversibel selektiv inhibitor som gjør det lettere for en mann å oppnå ereksjon. Tablettene bør tas 30-90 minutter før mulig samleie, og effekten vil vare i 12 timer. Det er veldig viktig å overholde alle forholdene spesifisert i instruksjonene, siden medisiner av denne typen har kontraindikasjoner og bivirkninger.

Avanafil. Den neste representanten for gruppen av PDE-5-hemmere, som også fremmer vasodilatasjon og lar blod strømme til de intime organene lettere, noe som sikrer en 100% ereksjon. Tablettene inneholder avanafil som en aktiv ingrediens. Legemidlet inneholder også mannitol, hydroksypropylcellulose, kalsiumkarbonat, jernoksid og magnesiumstearat.

Legemidlet bør ikke tas hvis det er en allergisk reaksjon på minst en av komponentene som er oppført ovenfor. Den terapeutiske effektiviteten til stoffet er 80%; tabletten må tas 15-20 minutter før det kommende samleie. Effektiviteten til medisinen varer i seks timer, den kan kombineres med alkoholholdige drikker og mat. Den gjennomsnittlige dosen er omtrent 100 mg per dag.

Hva kan oppnås?

Det er verdt å merke seg at de fleste medisiner av denne typen for å stimulere erektil funksjon tillater vaskulær utvidelse, muskelavslapping, og takket være dette vil det være mye lettere å oppnå ereksjon.

Før du tar medisinene oppført ovenfor i form av tabletter som gjenoppretter erektil funksjon, bør hver mann konsulteres om den optimale dosen av en bestemt hemmer, siden en overdose kan forårsake betydelige bivirkninger.

Kontraindikasjoner for å ta PDE-5-hemmere

Det er kjent at legemidler med syntetiske komponenter i alle fall har en klart definert liste over kontraindikasjoner og kan forårsake en rekke bivirkninger. Det samme kan sies for PDE5-hemmere, som er kontraindisert i følgende situasjoner:

• personen ikke har nådd myndig alder;
• overfølsomhet overfor komponenter;
• parallell bruk av tabletter som inneholder organiske nitrater;
• forstyrrelser og patologier i funksjonaliteten til hjertet og blodkarene, der økt seksuell aktivitet er uakseptabel;
• tar Doxazosin og andre legemidler for ereksjon;
• tap av syn på grunn av fremre ikke-arteriell iskemisk optisk nevropati;
• kronisk nyresvikt og bruk av slike sentralstimulerende midler mer enn to ganger i uken;
• alabsorpsjon, laktasemangel eller laktoseintoleranse;
• glukose-galaktose malabsorpsjon.

Bivirkninger

De mest typiske uønskede effektene av irrasjonell bruk av fosfodiesterase type 5-hemmere er oppkast, kvalme, hodepine, synsforstyrrelser (lys persepsjon og mangel på konsentrasjon), svimmelhet, rhinitt og hevelse i nesen, kortpustethet, rødhet i ansiktet. Hvis disse symptomene oppstår, bør du oppsøke lege.

Interaksjon mellom trazodon og fosfodiesterase type 5-hemmere

Trazodon er en selektiv serotoninreopptakshemmer, den blokkerer også 5-HT2A-reseptorer og hemmer moderat serotoninreopptak.

"Trazodon" kan brukes som et separat behandlingsforløp, og i kombinasjon med andre legemidler for å bli kvitt erektil dysfunksjon, inkludert androgener og fosfodiesterase type 5-hemmere, det vil si at de kombineres med hverandre, er deres interaksjon effektiv.

hjem » Gastritt » Fosfodiesteraser. Fosfodiesterasehemmere Risiko for kardiovaskulære komplikasjoner