Ārstniecības augu hepatotoksiskā iedarbība. Hepatotoksiska iedarbība Preparāti, kuru pamatā ir žultsskābes

NPL kā potenciāli hepatotoksiskas zāles

Kā redzams no 2. tabulas datiem, lielākā daļa zāļu ar augstu hepatotoksicitātes attīstības potenciālu tiek izmantotas dzīvības glābšanas indikācijām specializētās slimnīcās, kas nozīmē, ka ir iespējams kontrolēt aknu darbību laika gaitā. No kopējās zāļu masas daži NPL īpaši izceļas. Tie ir noteikti diezgan plaši. Turklāt lielāko daļu šīs grupas zāļu var iegādāties aptiekās bez receptes. Rezultātā pacienti var izmantot zāles, kas viņiem patīk, tik bieži, cik viņi uzskata par vajadzīgu, pat ja nav pārliecinošu iemeslu. Daudzi pacienti tos iesaka saviem draugiem un ģimenei, priekšplānā izvirzot zāļu efektivitāti, nevis drošību. Ārstējošajiem ārstiem jābūt īpaši uzmanīgiem, izvēloties NPL šādos gadījumos:

• reimatoloģiskiem un neiroloģiskiem pacientiem (risks palielinās paralēli lietošanas ilgumam);


• ortopēdiskā un zobārstniecības prakse (augstas sāpju intensitātes, kombinētā vai lielu devu terapija);
• pacienti, kuri pārmērīgi lieto alkoholu (paredzams palielināts aknu mazspējas attīstības risks);
• multimorbid pacienti (zāļu mijiedarbības risks);
• sirds un asinsvadu slimības anamnēzē (nepieciešams ņemt vērā paralēlu aspirīna lietošanu mazās devās; ierobežota koksibu 2. klases medikamentu lietošana paaugstināta miokarda infarkta riska dēļ).

Šajā pārskatā mēs apskatīsim vietējā tirgū pieejamās zāles no NPL grupas3, kurām ir raksturīgs vislielākais hepatotoksisku reakciju attīstības potenciāls (3. tabula). Sulindaks (Clinoril). Mūsdienu klīniskajā praksē to lieto diezgan reti, galvenokārt lielā hepatotoksisko reakciju riska dēļ. Sulindaks konkurētspējīgi kavē žults sāļu transportēšanu kanālos, kas kalpo par pamatu holestātisku aknu bojājumu attīstībai.

Paracetamols (Acetaminofēns). Saskaņā ar statistiku, šīs zāles ir viens no līderiem hepatotoksicitātes un nefrotoksicitātes gadījumu skaitā. Amerikas Savienotajās Valstīs vien paracetamola lietošana ir saistīta ar 1600 akūtas aknu mazspējas epizodēm gadā. Lielākā daļa no tām ir saistītas ar pārdozēšanu, ilgstošu nekontrolētu lietošanu un mijiedarbību ar alkoholu, un pēdējā gadījumā zibens aknu mazspējas gadījumi nav nekas neparasts, ja to lieto devās, kas mazākas par 4 g dienā.

Jāatzīmē, ka paracetamols ir visbīstamākais, ja to lieto cilvēkiem ar alkoholismu, jo ir augsta citohroma P450 sistēmas aktivitāte un hepatocītu nukleofīlie proteīni, kas izraisa toksisku metabolītu veidošanos. Tajā pašā laikā, ja to lieto bērniem, zāles ir praktiski drošas, pateicoties preferenciālai metabolismam ar glikuronizāciju, kas neizraisa toksisku metabolītu veidošanos.

Nimesulīds (Nise, Nimulid, Nimesil). Šīm zālēm, kas pieder pie preferenciālo ciklooksigenāzes-2 (COX-2) inhibitoru grupas, ir nepieciešams īpašs pārklājums. Savulaik lielas cerības tika liktas uz zālēm no COX-2 inhibitoru klases, kuru darbībai būtu jāattiecas tikai uz iekaisuma vietu, kas lielā mērā attaisnojās. Selektīvo NPL lietošana faktiski samazināja blakusparādību risku, galvenokārt nevēlamu ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu. Taču drīz vien daudzos klīniskos pētījumos atklājās, ka ļoti selektīvi COX-2 inhibitori (koksibi) var izraisīt nopietnas kardiovaskulāras komplikācijas, pēc kurām lielākā daļa no tiem tika steigā izņemti no tirgus (rofekoksibs, valdekoksibs, lumirakoksibs), bet pārējie. , noteiktas klīniskas aizdomas (piemēram, Arcoxia). Pēc skaļā stāsta ar “cietajiem” koksibiem ārstu un pacientu interese pārgāja uz “mīkstajiem” COX-2 inhibitoriem - nimesulīdu un oksikāmiem (Movalis), kas ir sevi pierādījuši sirds drošības ziņā.

Nimesulīdam ir izteikta pretiekaisuma un pretsāpju iedarbība, ko nosaka ne tikai COX inhibīcija, bet arī citokīnu ražošanas samazināšanās. Nimesulīda pretdrudža iedarbība atšķiras no citu COX inhibitoru iedarbības. To nosaka ne tikai prostaglandīnu sintēzes samazināšanās, bet arī neitrofilu aktivācijas inhibīcija, tostarp to adhēzijas izraisītā. Turklāt nimesulīds samazina brīvo radikāļu veidošanos un lizosomu enzīmu aktivāciju.

Izstrādāts ASV, bet tur nekad nereģistrēts kā zāles, nimesulīds ieguva lielu popularitāti Eiropā. Šis apstāklis ​​ir izskaidrojams ar tā augsto efektivitāti sāpju kontrolē pat sarežģītiem pacientiem, tostarp tiem, kas guvuši traumas, ar smagu osteoartrītu un zobu sāpēm. Tajā pašā laikā, lietojot nimesulīdu, kuņģa-zarnu trakta gļotādas erozīvu un čūlainu bojājumu rašanās risks šķita pat mazāks nekā tad, ja tika izmantoti tādi ļoti selektīvi COX-2 inhibitori kā celekoksibs un rofekoksibs. Sakarā ar to, ka daudzi ārsti (īpaši ortopēdi, ķirurgi un zobārsti) Itālijā un Portugālē sāka izrakstīt nimesulīdu gandrīz visiem pacientiem ar stiprām sāpēm, 21. gadsimta sākumā šajās valstīs nimesulīds ieguva pirmo vietu starp NPL. .

Tomēr pakāpeniski attieksme pret nimesulīdu Eiropas valstīs sāka mainīties, un iemesls tam bija ziņojumi par hepatotoksisku reakciju attīstību, tostarp zibenīgu aknu mazspēju, ņemot vērā tā lietošanu. Tajā pašā laikā hepatotoksiskās reakcijas, kas saistītas ar nimesulīda lietošanu, ir īpaši smagas un dažos gadījumos ir letālas, pat ja tiek ārstētas ar īpaši efektīvām metodēm, piemēram, molekulārās adsorbcijas un recirkulācijas sistēmu (MARS).

Acīmredzot no visiem vietējā tirgū esošajiem NPL nimesulīds ir hepatotoksiskākais medikaments. Saskaņā ar Somijā veiktu pētījumu, nimesulīda blakusparādības radās simts reizes biežāk nekā citiem NPL. Spānijā ir ziņots par aptuveni desmit hepatotoksicitātes gadījumiem uz katriem miljoniem pārdoto nimesulīda paciņu. Aknu bojājumi, lietojot nimesulīdu, parasti attīstās 1–4 mēnešus pēc lietošanas sākuma, taču rodas arī hepatotoksiskas reakcijas, kas aizkavējas līdz 8–14 mēnešiem. Akūtu aknu mazspēju var pavadīt smaga hemolītiskā anēmija, kā arī nieru mazspēja.

Līdz šim nimesulīda lietošanas izraisīto aknu bojājumu mehānisms nav pilnībā skaidrs. Galvenie faktori, kas saistīti ar hepatotoksisku reakciju attīstību, ir pacientu vecums, kā arī dzimums (sieviete). Morfoloģiski nimesulīda izraisīts aknu bojājums izpaužas kā tilta un centrilobulāra nekroze, atsevišķos gadījumos var novērot arī holestātiskus aknu bojājumus.

2007. gada septembrī Eiropas Zāļu aģentūra (EMEA) izdeva īpašu regulu par nimesulīda hepatotoksicitāti, kurā tika uzsvērts, ka nimesulīda lietošanas laiks nedrīkst pārsniegt 15 dienas un visiem nimesulīda iepakojumiem, kuros ir vairāk nekā 30 zāļu devas, izņemts no tirgus, jo pastāv augsts aknu bojājuma risks. ASV, pateicoties FDA aktīvajai pozīcijai, kā minēts iepriekš, zāles nekad netika reģistrētas. Šim piemēram sekoja regulatori vairākās citās valstīs (Kanāda, Austrālija, Lielbritānija, Jaunzēlande).

Turklāt tika izvirzīti jautājumi par nimesulīda drošību kuņģa-zarnu traktā. Ir ziņots, ka, ilgstoši lietojot, var attīstīties vairākas tievās un resnās zarnas perforācijas. Iespējamais izskaidrojums var būt nimesulīda lokālā iedarbība uz zarnu sienām tā nepietiekamās šķīdības dēļ.

umedp.ru

Hepatocītu nekroze

Akūtu hepatocītu nekrozi ar augstu transamināžu aktivitāti asinīs var izraisīt daudzas zāles, no kurām slavenākā ir paracetamols. Iekaisums ne vienmēr ir klāt, bet parasti tas pavada nekrozi diklofenaka (NPL) un izoniazīda (prettuberkulozes zāles) izraisītos bojājumos. Ar alopurinola izraisītiem aknu bojājumiem ir iespējama granulomu veidošanās. Akūta hepatocītu nekroze ir aprakstīta arī, lietojot noteiktus augu izcelsmes līdzekļus, tostarp dubrovnik, comfrey un jin bu huan. Turklāt dažas zāles, piemēram, kokaīns un ekstazī, var izraisīt smagu akūtu hepatītu.

Zāļu izraisīta hepatocītu nekroze klīniski neatšķiras no nekrozes, ko izraisa citi cēloņi, piemēram, vīrusu infekcija vai išēmija. Tāpēc šādos gadījumos ir svarīgi iegūt pilnīgu zāļu vēsturi, īpašu uzmanību pievēršot alerģiskām reakcijām, piemēram, izsitumiem vai eozinofilijai.

Diagnoze parasti nosaka pēc zāļu lietošanas vēstures pēc tam, kad, izmantojot seroloģiskos un citus pētījumus, ir izslēgti citi iespējamie cēloņi (vīrusu infekcijas, išēmija).

Bojājuma smagums var būt dažāds - no minimālām izmaiņām līdz akūtai aknu nekrozei. Narkotikas, īpaši paracetamols, izraisa 20-50% akūtas aknu nekrozes gadījumu.

Laboratorijas pētījumi. AST un ALAT aktivitāte parasti tiek palielināta 2-30 reizes. Šie fermenti nonāk asinīs no bojāto vai mirstošo hepatocītu citoplazmas.

Agrīna perkutāna aknu biopsija var palīdzēt noteikt aknu bojājuma veidu un smagumu.

• Oglekļa tetrahlorīds un tādas zāles kā paracetamols un halotāns izraisa centrilobulāro nekrozi.
• Aspirīns un citi NPL, tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, nikotīnskābe, klofibrāts, gemfibrozils, oksacilīns, zāles, kas satur sulfonamīdu grupu, rifampicīns, ketokonazols, fluorocitozīns, zidovudīns, izoniazīds, takrīns, trazodons, kalcija antagonisti, beta-blokatori un beta-blokatori. aknu parenhīma, tāpat kā ar vīrusu hepatītu.
• cValproiskābe, amiodarons, tetraciklīns (ar intravenozu ievadīšanu) var izraisīt smalku tauku pilienu nogulsnēšanos hepatocītos un izraisīt aknu mazspēju.

Ārstēšana. Nekavējoties pārtrauciet zāļu lietošanu, kas izraisīja aknu bojājumus, un sāciet simptomātisku ārstēšanu. Lielākā daļa pacientu atveseļojas dažu nedēļu vai mēnešu laikā. Tomēr akūtas aknu nekrozes gadījumā mirstība joprojām ir augsta.

Steatoze

Lietojot tetraciklīnus un valproskābi, var veidoties smalka tauku pilienu uzkrāšanās hepatocītos, ko izraisa tiešs β-oksidācijas pārkāpums mitohondrijās. Lietojot tamoksifēnu un amiodaronu, ir aprakstīta liela tauku pilienu uzkrāšanās hepatocītos. Asinsvadu/sinusoidālie bojājumi Dažas zāles, piemēram, onkoloģijā lietotie alkilētāji, var bojāt asinsvadu endotēliju, attīstot vēnu aizplūšanu no aknām. Ilgstoša A vitamīna uzņemšana pārmērīgās devās dažkārt ir saistīta ar sinusoidālu bojājumu un lokālu fibrozi, kas var izraisīt portāla hipertensiju.

Aknu fibroze

Aknu bojājumi, ko izraisa lielākā daļa zāļu, ir atgriezeniski. Fibroze attīstās ļoti reti. Tomēr metotreksāts papildus tā spējai izraisīt akūtu aknu bojājumu sākotnējās terapijas stadijās, lietojot, var izraisīt cirozi. Faktori, kas palielina zāļu izraisītas aknu fibrozes attīstības risku, ir jau esoša aknu slimība un pārmērīga alkohola lietošana.

Zāļu izraisīta holestāze

Izolētu holestāzi (t.i., traucēta žults aizplūšana, ja nav aknu bojājumu) var izraisīt estrogēni [kas bieži tika novērots agrāk, kad kontracepcijai tika lietotas lielas estrogēnu devas (50 mg/dienā). Hroniskas aknu patoloģijas gadījumā var izmantot mūsdienīgas perorālās kontracepcijas un hormonu aizstājterapijas zāles.

Tādas zāles kā hlorpromazīns un dažas antibiotikas var izraisīt holestātisku hepatītu, kam raksturīgs iekaisums un žults kapilāru bojājumi. Starp antibiotikām FPP izmaiņas bieži izraisa amoksiklavs. Anaboliskie steroīdi, ko lieto kultūristi, var izraisīt arī holestātisku hepatītu. Dažas zāles, piemēram, NPL un COX-2 inhibitori, var izraisīt holestāzi kombinācijā ar akūtu aknu parenhīmas bojājumu.

Zāļu izraisīta holestāze attīstās, ja tiek traucēta hepatocītu žults sekrēcija. Tas var būt balstīts uz izmaiņām hepatocītu membrānu fizikālajās un ķīmiskajās īpašībās, piemēram, estrogēnu un C17 alkilētu testosterona atvasinājumu ietekmē. Turklāt zāles vai to metabolīti var izraisīt holestāzi, iedarbojoties uz hepatocītu citoskeletu, inhibējot N +,K + -ATPāzes šūnu membrānās vai imūnās reakcijas ar hepatocītu vai mazu žultsvadu bojājumiem. Holestāzi visbiežāk izraisa fenotiazīni, tricikliskie antidepresanti, eritromicīns, karbamazepīns, ciproheptadīns, tolbutamīds, kaptoprils, fenitoīns, TMP/SMX, sulfasalazīns un lipīdu līmeni pazeminošas zāles.

Diagnoze. Zāļu izraisītas holestāzes klīniskās un laboratoriskās pazīmes var atgādināt intra- un ekstrahepatisku žults ceļu obstrukciju, septisku holangītu vai akūtu holecistītu.

1. Klīniskā aina. Raksturīgs drudzis, sāpes, jutīgums, palpējot vēdera augšējo daļu (īpaši labajā hipohondrijā), dzelte un nieze. Tiešā bilirubīna līmenis var ievērojami palielināties (līdz 34-513 µmol/l). Iespējami arī izsitumi un citas alerģisku reakciju izpausmes.
2. Diagnostika. Lielākajai daļai pacientu tiek veikta ultraskaņa, lai izslēgtu žultsvadu aizsprostojumu. Sarežģītos gadījumos var būt nepieciešama endoskopiska retrogrāda holangiopankreatogrāfija, perkutāna transhepatiskā holangiogrāfija vai CT.
3. Aknu biopsija. Norāde uz to ir nespēja noteikt diagnozi, izmantojot iepriekš aprakstītās metodes. Parasti tiek konstatēta holestāze, dažreiz ar iekaisuma pazīmēm. Var būt mazo žults ceļu iekaisums, iekaisīga portāla trakta infiltrācija un neliela hepatocītu nekroze.

Ārstēšana ir simptomātiska. Ir svarīgi nekavējoties pārtraukt hepatotoksisko zāļu lietošanu.

Jaukts aknu bojājums

Pacientiem mēreni palielinās seruma aminotransferāžu un sārmainās fosfatāzes aktivitāte, kā arī bilirubīna līmenis. Lielākoties tās ir paaugstinātas jutības pret zālēm izpausmes, kas rodas tikai dažiem cilvēkiem, kuriem ir nosliece uz tām.

Fenitoīns. Aknu bojājumu klīniskā aina atgādina infekciozo mononukleozi. Temperatūra paaugstinās, limfmezgli palielinās, aknas ir sāpīgas palpējot. Aknu biopsija atklāj limfocītu infiltrāciju portāla traktos un hepatocītu fokālo nekrozi.

Kvinidigs, allopurinols, nitrofurantoīns, diltiazems un daudzas citas zāles izraisa granulomatozu iekaisumu ar daļēju hepatocītu nekrozi.

Detalizēts saraksts hepatotoksiskās zāles un to ietekmes uz aknām aprakstu var atrast Lūisa rakstā.

Amiodarons

Trīs zāles, ko lieto sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai – amiodarons, perheksilīns un dietifēns – nesen tika atklāts, ka izraisa aknu bojājumus, kas atgādina alkohola hepatītu.

Patoģenēze. 20-40% pacientu amiodarons izraisa nogulsnes ādā un radzenē, tirotoksikozi vai hipotireozi, plaušu infiltrātus un intersticiālu pneimosklerozi, neiropātiju, hepatomegāliju ar paaugstinātu seruma aminotransferāžu aktivitāti. Aknu biopsijā histoloģiskais attēls atgādina alkohola hepatītu. Iespējama žultsvadu izplatīšanās, fibroze un aknu ciroze. Elektronu mikroskopija atklāj fosfolipīdus sekundārajās lizosomās. Ir pierādīts, ka amiodarons uzkrājas skābos enzīmus saturošās lizosomās, kur tas darbojas kā konkurējošs lizosomu fosfolipāžu inhibitors. Tā rezultātā fosfolipīdi netiek iznīcināti, bet uzkrājas hepatocītu lizosomās. Saistība starp fosfolipidozi un tādu stāvokļu attīstību, kas atgādina alkohola hepatītu un cirozi, vēl nav skaidras.

Amiodarons lēnām izdalās no organisma, un tam ir liels izkliedes tilpums. Pat vairākus mēnešus pēc lietošanas pārtraukšanas zāles tiek konstatētas aknās, un to līmenis asinīs saglabājas paaugstināts. Amiodarona hepatotoksicitāte parasti nav klīniski acīmredzama. Parasti tas attīstās pēc gada pēc zāļu lietošanas, bet dažreiz tas var parādīties mēneša laikā.

Diagnoze. Par aknu bojājumiem liecina hepatomegālija, viegls aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās serumā un dažkārt paaugstināts bilirubīna līmenis. Galīgajai diagnozei var būt nepieciešama aknu biopsija ar histoloģisku izmeklēšanu un materiāla elektronu mikroskopiju.

Slimības gaita un ārstēšana. Amiodarons tiek pārtraukts un tiek nozīmēta simptomātiska ārstēšana. Hepatomegālija laika gaitā izzūd, bet aknu bojājumi var progresēt, izraisot cirozi un tās komplikācijas.

Aspirīns

Ir pierādīts, ka aspirīns un citi salicilāti var izraisīt aknu bojājumus cilvēkiem ar reimatiskām slimībām un CTD, tostarp reimatoīdo artrītu un juvenīlo reimatoīdo artrītu, reimatismu un SLE. Dažkārt cieš veseli cilvēki, kā arī pacienti ar nereimatiskām slimībām, piemēram, ortopēdiskiem traucējumiem.

Patoģenēze. Šķiet, ka svarīga loma ir zāļu līmenim asinīs (vairāk nekā 5 mg%) un ievadīšanas ilgumam (no 6 dienām līdz vairākām nedēļām). Acīmredzot aknu bojājumiem ir kumulatīvs raksturs, jo tas parādās tikai pēc daudzu dienu aspirīna lietošanas lielās terapeitiskās devās. Vienreizēja aspirīna pārdozēšana gandrīz nekad neizraisa aknu bojājumus.

Reimatiskās slimības un CTD var palielināt aknu jutību pret aspirīna toksisko iedarbību. Cēlonis var būt hipoalbuminēmija, kā rezultātā nesaistītā aspirīna līmenis asinīs ir augstāks nekā veseliem cilvēkiem; jau esoša aknu disfunkcija; un, iespējams, salicilātu metabolisma traucējumi. Aknu bojājumu pamatā šajā gadījumā ir pašu salicilātu toksicitāte, nevis pacientu individuāla to nepanesamība. Holīna salicilātam un nātrija salicilātam ir arī hepatotoksicitāte. Aknu bojājumi parasti ir viegli, akūti un atgriezeniski. Lai tas izzustu, pietiek ar aspirīna devas samazināšanu, pilnībā nepārtraucot zāļu lietošanu. Ir pamatots iemesls uzskatīt, ka aspirīns var izraisīt Reja sindromu bērniem ar vīrusu infekciju.

Klīniskā aina. Aknu bojājuma simptomi ir viegli. Lielākajai daļai pacientu tas parasti ir asimptomātisks, lai gan daži sūdzas par apetītes zudumu, sliktu dūšu un diskomfortu vēderā. Dzelte, kā likums, nenotiek.

Aknu bojājumi parasti ir viegli, bet ir ziņots par encefalopātiju, smagu koagulopātiju un letālu akūtu aknu nekrozi. Nav pierādījumu, ka aspirīns izraisītu hroniskus aknu bojājumus.

Diagnostika. Seruma aminotransferāžu aktivitāte parasti ir mēreni palielināta. Sārmainās fosfatāzes aktivitāte parasti ir normāla vai tikai nedaudz palielināta. Bilirubīna līmenis serumā palielinājās tikai 3% gadījumu.

Ārstēšana ir simptomātiska. Vairumā gadījumu zāļu lietošana nav jāpārtrauc – pietiek ar devu samazināt, lai aspirīna līmenis serumā nepārsniegtu 15 mg%.

Paracetamols

Paracetamolam ir pretsāpju un pretdrudža iedarbība; lietojot terapeitiskās devas, tās blakusparādības parasti ir nelielas. Bet lielās devās tas ir hepatotoksisks un var izraisīt aknu nekrozi.

Parasti aknu bojājumus izraisa vienreizēja paracetamola pārdozēšana (vairāk nekā 10 g) pašnāvības nolūkā. Tomēr atkārtota mazu zāļu devu lietošana medicīniskiem nolūkiem var izraisīt to, ka kopējā deva ir pietiekami liela, lai izraisītu aknu bojājumus. Alkoholismā mazākām paracetamola devām ir hepatotoksisks efekts - vienreizēja 3 g deva vai 2-7 dienas terapeitiskās devās 4-8 g/dienā. Turklāt atkārtota paracetamola lietošana terapeitiskās devās var izraisīt hepatotoksicitāti jau esošas aknu slimības gadījumā, nepietiekamu uzturu un smagu izsīkumu.

Patoģenēze. Apmēram 5-10% zāļu tiek oksidēti par kateholamīna atvasinājumiem, kā arī β-hidroksi- un β-metoksiparacetamolu. Vēl 5-10% tiek hidroksilēti ar aknu mikrosomu enzīmiem, veidojot ļoti aktīvo toksisko metabolītu N-acetil-p-benzohinoneimīnu. Parasti tas saistās ar glutationa cisteīna atlikumu hepatocītu citozolā un izdalās ar urīnu tioesteru veidā.

Aknu bojājumu risks, lietojot lielu paracetamola devu, ir atkarīgs no:

• pacienta vecums;
• kopējais izlietoto zāļu daudzums;
• sasniegta paracetamola koncentrācija serumā;
• tās iznīcināšanas ātrums;
• glutationa rezerves aknās.

Pacienta vecums. Maziem bērniem aknu bojājumu risks paracetamola pārdozēšanas dēļ ir ievērojami mazāks nekā pieaugušajiem.

Kopējais izdzerto zāļu daudzums. Toksiska vienreizēja paracetamola deva, kā likums, pārsniedz 15 g, bet dažos gadījumos 3-6 g deva var būt toksiska.

Glutationa rezerves aknās. Paracetamola toksicitāte lielā mērā ir atkarīga no glutationa daudzuma aknās. Hepatocītu nekroze sākas, kad tiek patērēti vairāk nekā 70% glutationa vai glutationa rezerves samazinās pēc badošanās, spēku izsīkuma vai pēc alkohola lietošanas.

Paracetamola hepatotoksicitāte alkoholismā. Uz alkoholisma fona aknu bojājumi var attīstīties pat ar terapeitiskām paracetamola devām. Iemesls ir tāds, ka ilgstoša alkohola lietošana inducē mikrosomālos aknu enzīmus, un ar alkoholismu saistītais spēku izsīkums samazina organisma spēju saistīt paracetamola toksiskos metabolītus samazinātā glutationa daudzuma dēļ.

Aknu bojājuma lokalizācija. Aknu parenhīmas bojājumi parasti ir centrilobulāri, kas atbilst paracetamola metabolismā iesaistīto enzīmu atrašanās vietai. Sinusoīdi bieži ir piepildīti ar asinīm un paplašināti virzienā uz centru. Raksturīga plaša hepatocītu hemorāģiskā nekroze ar nelielu iekaisuma infiltrāciju un bez taukainas deģenerācijas.

Diagnoze

1. Klīniskā aina. Dažas stundas pēc lielas (vairāk nekā 10 g) paracetamola devas lietošanas pacientam parasti rodas slikta dūša un vemšana. Ja trankvilizatorus lieto vienlaikus ar paracetamolu, ir iespējama apdullināšana. 24 stundu laikā slikta dūša un vemšana pazūd, un cietušais šķiet vesels.
2. Diagnostika. ALAT un ASAT aktivitāte parasti ir stipri palielināta, ALP aktivitāte nepalielinās tik būtiski. Vairumā gadījumu strauji attīstās smagi koagulācijas traucējumi, kas izpaužas ar PT pagarināšanos. PT pagarināšanās vairāk nekā divas reizes pārsniedz normālo vērtību, liecina par nelabvēlīgu prognozi. Bilirubīna līmenis parasti ir tikai nedaudz paaugstināts.
3. Aknu bojājuma smagums var atšķirties. 4-18 dienas pēc paracetamola iekļūšanas organismā var attīstīties toksiska aknu distrofija ar letālu iznākumu.
4. Citu orgānu bojājumi...
5. Atveseļošanās. Ja pacientam rodas akūts periods, tad 3 mēnešu laikā aknu struktūra tiek pilnībā atjaunota.

Ārstēšana

Paracetamola pārdozēšanas ārstēšanas mērķis ir samazināt zāļu (izrakstītās aktīvās ogles vai holestiramīna) uzsūkšanos un paātrināt tās elimināciju (ar hemodialīzi un hemosorbciju). Neviena no šīm metodēm negarantē panākumus.

Acetilcisteīns. Tā kā glutations ir nepieciešams, lai neitralizētu paracetamola toksiskos metabolītus, ir svarīgi papildināt tā rezerves aknās. Šim nolūkam pacientiem tiek nozīmēts acetilcisteīns, kas nodrošina organismu ar cisteīnu, kas ir glutationa priekštecis. Acetilcisteīns ir efektīvs, ja to ievada pirmo 10 stundu laikā pēc paracetamola pārdozēšanas. Ja kopš saindēšanās ir pagājušas vairāk nekā 10, bet mazāk nekā 24 stundas, acetilcisteīns joprojām tiek nozīmēts, taču tā efektivitāte ir ievērojami zemāka. Lietojot iekšķīgi, lielākā daļa pacientu labi panes acetilcisteīnu; tas var izraisīt nelielu sliktu dūšu un dažreiz vemšanu. Ja perorāla lietošana nav iespējama, zāles ievada intravenozi.

Ārstēšanas režīms. Ārstēšana sākas ar paracetamola saindēšanās fakta konstatēšanu, organismā nonākušo zāļu daudzuma noteikšanu un laiku, kas pagājis kopš šī brīža. Ja ir pagājusi mazāk nekā diena, kuņģi mazgā caur liela diametra nazogastrālo zondi. Pacientam tiek nozīmēta sākotnējā acetilcisteīna deva iekšķīgi. Kopējais ārstēšanas ilgums ir 72 stundas.Ārstēšanas laikā tiek noteikta paracetamola koncentrācija serumā. Ja pie esošās koncentrācijas serumā ir iespējams aknu bojājums, ir nepieciešams pilns ārstēšanas kurss. Ja tas ir zemāks par toksiskumu, ārstēšanu var pārtraukt. Ja pacients slikti panes acetilcisteīnu, tiek nozīmēts pretvemšanas līdzeklis. Ja pēc acetilcisteīna lietošanas ir ilgstoša vemšana, zāles ievada caur nazogastrālo vai nazojunālo zondi. Jūs varat arī atšķaidīt acetilcisteīnu ar Coca-Cola, sulu vai ūdeni proporcijā trīs pret viens, lai atvieglotu dzeršanu.

Smaga pacienta stāvokļa gadījumā veikt aktīvu simptomātisku ārstēšanu kā smaga vīrusu hepatīta gadījumā. Pastāvīgi uzraugiet fizioloģiskos pamatrādītājus, diurēzi, sirds un nieru darbību un asins analīzi. Jebkuri ūdens-elektrolītu līdzsvara un skābes korekcijas hormonu traucējumi tiek nekavējoties novērsti.

Ja rodas jautājumi par saindēšanās ar acetaminofēnu ārstēšanu, varat zvanīt Denveras saindēšanās centram 24 stundas diennaktī pa tālruni 800-525-6115.

Hronisks zāļu izraisīts hepatīts

Hronisku zāļu izraisītu hepatītu var izraisīt tādas zāles kā oksifenizatīns, metildopa, nitrofurantoīns, dantrolēns, izoniazīds, propiltiouracils, halotāns un sulfonamīdi. Katrs no tiem ļoti reti izraisa hronisku hepatītu, un kopējais gadījumu skaits ir neliels. Tomēr, ja ir aizdomas par hronisku hepatītu, ir jāsavāc anamnēze.

Metildopaļoti reti izraisa hronisku hepatītu; tomēr, ja slimība netiek atklāta laikā, tā var progresēt un izraisīt hronisku aktīvu hepatītu. Hepatīts attīstās pēc vairāku nedēļu ilgas ārstēšanas ar metildopu, kas liecina par paaugstinātas jutības reakciju lomu. Ja slimība tiek atpazīta laikus, pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas iekaisums samazinās.

Oksifenizatīns ir caurejas līdzeklis, kas ir pārtraukts ASV, bet joprojām tiek lietots Eiropā un Dienvidamerikā, īpaši sievietes. Oksifenizatīns var izraisīt akūtu un hronisku hepatītu, kas atgādina hronisku autoimūnu ("lupoīdu") hepatītu. Ja nepārtraucat zāļu lietošanu, laika gaitā var attīstīties ciroze. Pēc oksifenizatīna lietošanas pārtraukšanas slimības progresēšana parasti apstājas, un aknu stāvoklis var pat uzlaboties.

Izoniazīds. 20% pacientu pirmajos 2-3 ārstēšanas mēnešos ar izoniazīdu paaugstinās seruma aminotransferāžu aktivitāte un rodas viegli asimptomātiski aknu bojājumi. Bet aptuveni 1% gadījumu aknu bojājumi ir smagi, līdz pat toksiskai aknu deģenerācijai ar letālu iznākumu.

Patoģenēze. Tiek uzskatīts, ka zāļu izraisītu hepatītu izraisa izoniazīda hepatotoksiskie starpmetabolīti. Zāles vispirms acetilē un pēc tam pārvērš par acetilfenilhidrazīnu, kas ir ļoti hepatotoksisks. Ir pierādījumi, ka tie, kuriem ir augsta acetilējošā enzīma aktivitāte (piemēram, vairums Austrumāzijas iedzīvotāju), biežāk cieš no izoniazīda izraisīta hepatīta.

Klīniskā aina. Izoniazīda lietošanas izraisītā hepatīta simptomi ir nespecifiski un atgādina vīrusu hepatītu. Raksturīgs nogurums, savārgums, apetītes zudums. Dzelte tiek novērota 10% pacientu. Alerģiskas reakcijas, izsitumi, limfmezglu pietūkums, artralģija un artrīts ir reti. Jutība pret izoniazīda izraisītu hepatītu ir lielāka gados vecākiem cilvēkiem, īpaši sievietēm. Līdz 20 gadu vecumam šāds hepatīts ir reti sastopams. 20-35 gadu vecumā risks palielinās līdz 0,5%, 35-50 gadiem - līdz 1,5%, virs 50 gadiem - līdz 3%. Alkohola un zāļu, kas inducē aknu mikrosomu enzīmus, piemēram, rifampicīnu, lietošana palielina izoniazīda izraisīta hepatīta risku. Zāļu lietošanas turpināšana pēc hepatīta simptomu parādīšanās pastiprina aknu bojājumus, tāpēc ir ārkārtīgi svarīgi pārtraukt zāļu lietošanu pirmajās 1-2 nedēļās pēc simptomu parādīšanās.

Ārstēšana. Izoniazīda izraisītam hepatītam nav specifiskas ārstēšanas. Galvenais ir pārtraukt zāļu lietošanu, pēc tam tiek veikta simptomātiska ārstēšana. Glikokortikoīdi šajā gadījumā ir neefektīvi.

Zāles, kas ir kontrindicētas aknu cirozes gadījumā

Aknu cirozes gadījumā lielākā daļa pretsāpju līdzekļu jālieto piesardzīgi, jo tie var provocēt komplikāciju attīstību. NPL nedrīkst lietot, jo tiem ir hepatotoksiska iedarbība un tie var pasliktināt aknu nieru mazspēju. Hronisku slimību gadījumā paracetamolu nedrīkst ordinēt devās, kas pārsniedz 3 g dienā.

www.sweli.ru

7.2.1. Krievijas Federācijas paziņojums, citiem vārdiem sakot)

Saša. Preferences 2 punkti tiesību sistēmas kontekstā ïàöåëþëðíûé íåkðîç ó 2 /ç ïàöèåítov. Dzeltenie pasaulē pasaulē Cilvēki ir tādi paši. Šajā gadījumā, šajā gadījumā, Krievijas Federācijas kontekstā, citiem vārdiem sakot, Krievijas Federācijā par to ir tā.

Taverna. Vairāk informācijas par šo tēmu sòðîé æfèrîîâîèè ïå÷åíè ó áårðåííûõ, ñ ñ öåíòðàëüíûìè è ïðîìåæ citiem vārdiem sakot, pasaulē un pasaulē Kas attiecas uz gloats. Tāda ir pasaules jēga. Citiem vārdiem sakot, šajā gadījumā 2. kārta vidū un 1. kārta vidū e.

Izmaiņas. Cita sistēmas versija, ko sauc par 6-phase rèi, mìtåtåkñàò, óråtàí, ​​​​kàê èçâñòíî, ïðèâîäèòêêèçìåíåíþáèîèì èí÷åñêèêâkìçíéøêîâkñàò. îñòè àìèíîòðàíñôåðàç è è è èñîña formāts, informācijas sistēma un informācijas sistēma leyrova in sñyulîrîkova . Šajā gadījumā tas ir gadījums starp pasauli un pasauli, t.i., citiem vārdiem sakot, modeļa un 6. cikla formulējumi; tas tā ir ar zilbēm. Citiem vārdiem sakot, tas ir gadījums ar PSRS.asa, tas ir pirms 3 gadiem; šajā sakarā Par pasauli.

www.rusmedserver.ru

Rakstā apskatīti narkotiku izraisītu aknu bojājumu diagnostikas un ārstēšanas jautājumi.

Pēdējos gados ievērojami pieaugusi narkotiku izraisīta aknu bojājuma (DILI) nozīme, ar šo problēmu saskaras visu specialitāšu ārsti. DILI diagnosticēšanas grūtības slēpjas faktā, ka klīniskās un laboratoriskās izpausmes un histoloģiskās pazīmes var “imitēt” citas aknu slimības vai pārklāties ar esošiem vīrusu un/vai alkohola izraisītiem aknu bojājumiem. Tajā pašā laikā DILI ir jānosaka agrīnā stadijā, jo ilgstoša zāļu lietošana var ievērojami palielināt klīnisko izpausmju smagumu un būtiski ietekmēt slimības iznākumu kopumā.
Saskaņā ar A.O. Bueverova, “patiesā zāļu izraisīto aknu bojājumu izplatība saglabājas un, acīmredzot, arī paliks nezināma, tomēr var apgalvot, ka klīniskajā praksē šī diagnoze tiek formulēta nepamatoti reti. Tas ir saistīts ar vairākiem faktoriem, no kuriem vissvarīgākie ir:
1) pacienta nevēlēšanās ziņot par noteiktu medikamentu (antidepresantu, antipsihotisko līdzekļu u.c.) lietošanu;
2) ārstu nevēlēšanās dokumentēt jatrogēnas slimības.
Vispārīgie faktori, kas veicina DILI attīstību, ir šādi:
1) medikamentu izrakstīšana lielās devās;
2) zāļu dozēšana, neņemot vērā pacienta individuālās īpašības;
3) ilgstoša ārstēšana;
4) polifarmācija;
5) jebkuras etioloģijas aknu slimības;
6) fona sistēmiskas slimības (īpaši nieru slimības).
Cimmermans 1978. gadā ierosināja klasificēt vielas, kas izraisa aknu bojājumus, vienā no 2 grupām: 1) obligātas hepatotoksiskas vielas un 2) orgānu bojājumus tikai jutīgiem indivīdiem (idiosinkrātiski).
Obligātie hepatotoksiskie līdzekļi izraisa paredzamu no devas atkarīgu efektu, ko parasti atkārto eksperimentos ar izmēģinājuma dzīvniekiem.
Nelielai daļai cilvēku ārstnieciskās vielas, kurām eksperimentos nav hepatotoksiskas īpašības, tomēr izraisa aknu bojājumus. Šī parādība ir balstīta uz ģenētiski noteiktām ksenobiotiku metabolisma īpašībām un citiem iemesliem, kas izraisa organisma paaugstinātu jutību pret zālēm. Šāda veida patoloģija netiek eksperimentāli reproducēta un nav atkarīga no devas. Kritēriji šo formu atšķiršanai ir sniegti 1. tabulā. Taču praksē ne vienmēr ir iespējams skaidri nošķirt tiešu hepatotoksicitāti un īpatnējo ietekmi. Turklāt jutīgiem pacientiem daži zāļu savienojumi, kas iepriekš tika klasificēti kā alergēni, šķiet, tieši bojā hepatocītu membrānas, izmantojot starpposma toksiskos metabolītus.

Toksiska viela var tieši ietekmēt hepatocītu struktūru (paracetamola metabolīts - N-acetil-p-benzohinons) un/vai netieši ietekmēt specifiskas vielmaiņas reakcijas (piemēram, proteīnu sintēzes kavēšana, lietojot citostatiskās antibiotikas). Lielākā daļa tiešo hepatotoksisko vielu izraisa no devas atkarīgu aknu nekrozi, bieži vien, ja tiek ietekmēti citi orgāni (nieres). Klasiskā narkotika ar obligātu hepatotoksisku iedarbību ir paracetamols.
Zāļu toksiskās ietekmes uz aknām pamatā ir hepatocītu bojājumi. Mehānismi, kas ir zāļu hepatocitotoksiskās iedarbības pamatā (2. tabula), ir cieši savstarpēji saistīti un bieži vien pastiprina viens otra ietekmi “apburtā loka” veidā.

Zāļu izraisītas aknu slimības klīnisko izpausmju spektrs var būt ļoti dažāds, taču visbiežāk sastopami akūti hepatīta tipa bojājumi (apmēram 80% gadījumu). Hronisks DILI var būt patstāvīga slimība (piemēram, ilgstoši lietojot metildopu), bet parasti attīstās akūta patoloģiska procesa rezultātā (ilgstoši lietojot zāles vai to kombināciju).
Zāļu izraisītu aknu slimību smagums ir dažāds, sākot no asimptomātiskas transamināžu līmeņa paaugstināšanās līdz zibenīgas aknu mazspējas (FLF) attīstībai.
Papildus aknu slimībām raksturīgiem simptomiem (dzelte, ādas nieze, “aknu pazīmes”, asiņošana, aknu palielināšanās un sāpes palpācijā) bieži tiek novērotas vispārējas izpausmes (slikta dūša, diskomforta sajūta vēderā, apetītes zudums, vispārējs vājums, samazināta spēja darbs). Lai gan ir iespējama akūtas aknu mazspējas attīstība, vairumā gadījumu zāļu reakcijas ir pārejošas un izzūd spontāni.
Latentais periods, lietojot no devas atkarīgus hepatotoksiskus medikamentus, parasti ir īss (patoloģiskas izpausmes attīstās 48 stundu laikā no ievadīšanas sākuma). Atkarībā no alanīna aminotransferāzes (ALAT) un sārmainās fosfatāzes (ALP) līmeņa paaugstināšanās pakāpes akūtos aknu bojājumus klasificē kā hepatocelulārus (citolītiskus), holestātiskus vai jauktus, apvienojot holestāzes un citolīzes pazīmes (3. tabula).

Biežāk 2/3 gadījumu rodas hepatocelulārā tipa bojājumi. ALAT aktivitātes palielināšanās līdz 5 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu tiek uzskatīta par mērenu hiperenzīmu; 6–10 reizes – kā mērena hiperenzīmiēmija, vairāk nekā 10 reizes – tik augsta. Zāļu izraisītu aknu slimību gadījumā paaugstināts ALAT līmenis ir visjutīgākais agrīnās diagnostikas tests. Mitohondriju hepatocitopātiju gadījumā aspartātaminotransferāzes (AST) aktivitāte ievērojami palielinās. Atkarībā no pamatā esošā aknu bojājuma veida klīniskie simptomi un bioķīmisko parametru izmaiņas var ievērojami atšķirties.
Akūts dažāda smaguma zāļu izraisīts hepatīts , iespējams, ir visizplatītākais zāļu izraisītais aknu bojājums. Parasti to izraisa idiosinkrātiskas reakcijas; zāļu izraisīta hepatīta attīstības risks palielinās, ilgstoši un atkārtoti lietojot zāles. Klīniskajā attēlā prodromālajā periodā dominē dispepsijas traucējumi, astēniski un alerģiski sindromi. Attīstoties ikteriskajam periodam, tiek atzīmēta urīna tumšāka un izkārnījumu gaišāka, kā arī tiek konstatēta aknu palielināšanās un jutīgums. Aminotransferāzes aktivitātes un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās ir tieši atkarīga no citolīzes un aknu nekrozes izplatīšanās. Paaugstinās γ-globulīnu līmenis serumā. Pārtraucot zāļu lietošanu, klīnisko simptomu regresija notiek diezgan ātri. Dažos gadījumos zāļu izraisīts hepatīts ir saistīts ar FPN risku, kura mirstības līmenis var sasniegt 70%. Ir aprakstīts akūts zāļu izraisīts hepatīts, parakstot prettuberkulozes līdzekļus (īpaši izoniazīdu), aminoglikozīdus (streptomicīnu, amikacīnu, rifampicīnu), antihipertensīvos līdzekļus (metildopu, atenololu, metoprololu, labetololu, acebutololu, enalaprilu, verapazolu, antikonfunazolu). flukonazols), antiandrogēnas zāles (flutamīds), takrīns (atgriezenisks holīnesterāzes inhibitors, ko lieto Alcheimera slimības ārstēšanai), klonazepāms (pretkrampju līdzeklis).
Steatohepatīts . Kortikosteroīdi, tamoksifēns un estrogēni var darboties kā steatohepatīta izraisītāji cilvēkiem ar noslieci, piemēram, tiem, kuriem ir diabēts, centrālā aptaukošanās vai hipertrigliceridēmija. Zāļu izraisīts steatohepatīts parasti attīstās ilgstošas ​​farmakoterapijas laikā (vairāk nekā 6 mēnešus) un acīmredzot ir saistīts ar zāļu uzkrāšanos. Akūtas taukainās aknu izmaiņas var izraisīt tetraciklīni, NSPL, kā arī kortikosteroīdi, valproiskābe un pretvēža zāles. Dažu zāļu izraisīta steatohepatīta iezīme ir tā nepārtraukta progresēšana pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.
Hronisks zāļu izraisīts hepatīts var izraisīt arī atkārtotu nitrofurānu izrakstīšanu atkārtotu urīnceļu infekciju ārstēšanai, klometacīnu, fenofibrātu (lipīdu līmeni pazeminošu līdzekli), izoniazīdu (tuberkulostatisku līdzekli), papaverīnu, minociklīnu (tetraciklīna antibiotika) un dantrolēnu (muskuļu relaksantu, ko lieto, lai novērstu muskuļu spazmas cerebrālā trieka, multiplā skleroze un muguras smadzeņu bojājumi). Hronisks narkotiku izraisīts hepatīts bieži attīstās cilvēkiem, kuri ilgstoši lieto alkoholu.
Akūta holestāze aprakstīts ar dažādu farmakoloģisko grupu zāļu lietošanu, tostarp estrogēnu, anabolisko steroīdu, tamoksifēnu, neiroleptiskos līdzekļus (hlorpromazīnu), statīnus, antibiotikas (eritromicīnu, oksipenicilīnus, fluorhinolonus, amoksicilīnu/klavulanātu), prettrombocītu līdzekļus (tiklopidīnu) un antihistamīna līdzekļus (tiklopidīnu). pretsēnīšu līdzekļi (terbinafīns), NPL (nimesulīds, ibuprofēns), antihipertensīvie līdzekļi (irbersartāns) un antiaritmiski līdzekļi (propafenons) utt.
Izolēta hepatocelulārā holestāze biežāk tiek novērota, lietojot dzimumhormonus un anaboliskos steroīdus. Zāļu izraisīta holangiopātija (holestāze mazos vai starplobārajos kanālos) var būt akūta un pati par sevi izzūd pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas vai, gluži pretēji, ieilgst, izraisot duktopēniju un dažreiz arī žults cirozi.

Zāļu izraisītu aknu bojājumu diagnostika
Agrīna DILI diagnostika ir īpaši svarīga, jo pastāv augsts slimības progresēšanas risks bez zāļu lietošanas pārtraukšanas. Šāda veida bojājumu iespējamība tiek ņemta vērā, ja ir traucēta aknu darbība pacientiem, kuri lieto dažādas zāles un alternatīvo medicīnu.
Tā kā pacientiem, kuri saņem hepatotoksiskas zāles un lieto polifarmāciju, ir liels asimptomātisku aknu slimību skaits, ieteicams regulāri (vismaz 1 reizi 2 nedēļās, bet ar ilgstošu terapiju - 1 reizi mēnesī) noteikt aktivitāti. aminotransferāžu, ALP un seruma bilirubīna līmeni. Ja transamināžu aktivitāte palielinās vairāk nekā 3 reizes, zāļu lietošana tiek pārtraukta. Alternatīva zāļu lietošanas pārtraukšanai, kā arī, ja nepieciešams turpināt ārstēšanu ar hepatotoksiskām zālēm, ir hepatotoksiskā līdzekļa devas samazināšana un perorāla hepatoprotektora lietošana. Šajā situācijā izvēlētās zāles ir zāles, kuru pamatā ir silimarīns (Legalon). Indikācijas tūlītējai zāļu lietošanas pārtraukšanai ir drudža, izsitumu vai niezes parādīšanās pacientam.
DILI diagnostikas pamatā ir rūpīgi apkopota lietoto medikamentu vēsture, izvērtējot saņemto zāļu lietošanas ilgumu un devu, kā arī nosakot iespēju tās lietot agrāk. Obligāti jānoskaidro tuvākā slimības vēsture un jānoskaidro, vai esat lietojis bioloģiski aktīvas pārtikas piedevas. Tās formāli nav zāles, bet parasti tiek pozicionētas kā dažādu slimību, tostarp aknu slimību, ārstēšanas līdzeklis, savukārt vielām, kas iekļautas šādos medikamentos, bieži ir izteiktas hepatotoksiskas īpašības (4. tabula).

Ar narkotiku lietošanu saistīta aknu bojājuma diagnoze vairumā gadījumu ir izslēgšanas diagnoze. Diagnostikas algoritma variants ir parādīts 5. tabulā.

Ar bioķīmisko un imunoloģisko pētījumu, ultrasonogrāfijas (un dažos gadījumos arī citu staru diagnostikas metožu) palīdzību tiek konstatētas dažādas etioloģijas aknu slimības. Bet jāatceras, ka DILI var pārklāties ar “klasisko” aknu slimību un mainīt tās gaitu. Mēģinājums atkārtoti atklāt zāles ir nepieņemams ētisku apsvērumu dēļ. Diagnoze tiek apstiprināta, ja pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas izzūd vai samazinās klīniskie simptomi, bioķīmisko parametru izmaiņas un aknu bojājuma histoloģiskās pazīmes. Aknu biopsija var būt indicēta, ja ir aizdomas par jau esošu aknu patoloģiju vai ja pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas bioķīmiskie parametri nenormalizējas. DILI specifisku histoloģisku izmaiņu nav. Bieži tiek konstatētas granulomas, ievērojams eozinofilu piejaukums iekaisuma infiltrātā un skaidra demarkācijas zona starp nekrozes zonu un neskartu parenhīmu. Veicot klīniskos un morfoloģiskos salīdzinājumus, uzmanība tiek pievērsta neatbilstībai starp morfoloģisko izmaiņu smagumu un apjomu ar vispārējo salīdzinoši apmierinošo pacienta stāvokli un mērenām aknu pārbaudes parametru izmaiņām.

Zāļu izraisītu aknu bojājumu ārstēšana
Pirmajam solim ar zālēm saistītu aknu slimību ārstēšanā jābūt zāļu lietošanas pārtraukšanai. Vairumā gadījumu "vainīgo" zāļu lietošanas pārtraukšana ātri noved pie ievērojama klīnisko un laboratorisko datu uzlabošanās.
Bet praktiskajā darbā tas dažreiz ir ļoti grūts uzdevums ārstam, piemēram, veicot ķīmijterapiju vēža slimniekiem, kompleksu prettuberkulozes ārstēšanu vai neiropsihisku slimību, locītavu, sirds slimību u.c.. Turklāt daudzkomponentu terapija, kas ir komplekss potenciāli hepatotoksiskas vielas, bieži vien neļauj mums precizēt vielu, kas izraisīja patoloģisko reakciju.
Ja ārsts izraksta zāles ar zināmu hepatotoksisku iedarbību (paracetamols, ķīmijterapijas līdzekļi) vai atkārtoti izraksta medikamentozās ārstēšanas kursu, kurā iepriekš tika konstatētas negatīvas bioķīmiskās izmaiņas aknu analīzēs, terapijā tiek iekļauti hepatoprotektīvie līdzekļi (piena dadžu flavonoīdi). no pirmās ārstēšanas dienas (6. tabula).
Dažos gadījumos DILI var novērst, pielāgojot lietoto medikamentu devas. Piemēram, cilvēkiem, kuri ilgstoši lieto alkoholu, paracetamola deva nedrīkst pārsniegt 2 g/dienā. Paaugstinātas jutības reakciju gadījumā jāizvairās no medikamentiem, kas var izraisīt krusteniskas alerģiskas reakcijas, t.i., vienas ķīmiskās grupas pārstāvjiem, piemēram, fenotiazīniem, tricikliskajiem antidepresantiem, halogenētajiem anestēzijas līdzekļiem u.c.
Daudzu eksperimentālu un klīnisku pētījumu rezultāti parāda dažu hepatoprotektoru grupas zāļu terapeitisko iedarbību ar zālēm saistītās aknu slimībās.
Pats jēdziens "hepatoprotektori" pēc definīcijas nav stingrs, un dažādi speciālisti to interpretē diezgan patvaļīgi. Visizplatītākā izpratnē šī ir zāļu klase, kas neatkarīgi no darbības mehānisma palielina aknu šūnu funkcionālās spējas sintezēt, detoksicēt un izvadīt dažādus bioloģiskos produktus, kā arī atbalsta hepatocītu izturību pret dažādām patogēnām ietekmēm. Hepatoprotektoru izrakstīšanas mērķis zāļu izraisītām aknu slimībām ir atjaunot un/vai uzturēt aknu šūnu homeostāzi.
Klīniskajā praksē iepriekšējos gados kā hepatoprotektori tika izmantoti dažādi medikamenti, no kuriem daudzi izrādījās neefektīvi un izkrita no lietošanas. Pašlaik 6. tabulā norādītās zāles pārsvarā lieto ar zālēm saistītu aknu slimību ārstēšanai.
Pamatprasības “ideālam” hepatoprotektoram formulēja R. Preisigs:
– diezgan pilnīga uzsūkšanās;
- pirmā loka efekta klātbūtne caur aknām;
– izteikta spēja saistīt vai novērst ļoti aktīvu kaitīgu savienojumu veidošanos;
– spēja mazināt pārmērīgu iekaisumu;
– fibroģenēzes nomākšana;
- aknu reģenerācijas stimulēšana;
– dabiska vielmaiņa aknu patoloģijā;
– plaša enterohepātiskā cirkulācija;
- toksicitātes trūkums.
Terapeitam, kurš bieži nodarbojas ar medikamentu mērenas hepatotoksicitātes izpausmēm, praksē vēlams lietot nevis infūzijas, bet perorālas hepatoprotektoru formas, kas neprasa pacienta uzturēšanos pat dienas stacionārā. Šim nosacījumam vislabāk atbilst oriģinālais preparāts, kura pamatā ir piena dadzis un kas satur maksimālo silimarīna daudzumu. Silimarīns ir parastais nosaukums ķīmiski radniecīgiem flavonolignāna izomēriem no piena dadžu augļiem. Galvenie silimarīna bioflavonoīdi ir: silibinīns, silidianīns, silikristīns, izosilibinīns, starp kuriem silibinīnam ir vislielākā bioloģiskā aktivitāte. Pilns silimarīna darbības spektrs, izmantojot oriģinālās zāles Legalon piemēru, ir atspoguļots 8. tabulā. Daudzi pētījumi ir pierādījuši, ka silibinīns veicina ievērojamu reducētā glutationa satura palielināšanos aknās, tādējādi palielinot orgānu aizsardzību pret oksidatīvo stresu, uzturot normālu aknu detoksikācijas funkciju. Silimarīna (silibinīna) hepatoprotektīvās īpašības ir saistītas ne tikai ar aknu antioksidantu sistēmu atjaunošanu. Silimarīns pats par sevi ir antioksidants, jo molekulā ir fenola struktūra. Silibinīns saista brīvos radikāļus hepatocītos un pārvērš tos mazāk agresīvos savienojumos. Tādējādi lipīdu peroksidācijas (LPO) process tiek pārtraukts un turpmāka šūnu struktūru iznīcināšana nenotiek. Tajā pašā laikā tas kavē gan malondialdehīda veidošanos, kas ir oksidatīvā stresa marķieris, gan novērš TNF-α ietekmi uz reaktīvo skābekļa sugu aktivāciju, kas arī noved pie LPO procesa pārtraukšanas. Silimarīna antioksidanta iedarbība un lipīdu peroksidācijas reakciju kavēšana ir skaidri pierādīta in vitro. Piena dadžu flavonoīdiem piemīt 10 reizes lielāka antioksidanta aktivitāte nekā tokoferolam.
Silibinīna pretiekaisuma iedarbības mehānisms ir saistīts ar tā spēju inhibēt arahidonskābes metabolisma lipoksigenāzes ceļu, nomācot aktīvo iekaisuma mediatoru, īpaši leikotriēnu B-4, sintēzi Kupfera šūnās. Liels skaits eksperimentu ir pierādījuši silimarīna spēju nomākt NF-kB aktivāciju šūnu kultūrās. NF-kB ir galvenais iekaisuma un imūnreakciju regulators, kas saistās ar DNS un inducē gēnu ekspresiju.
Svarīgs piena dadžu flavonoīdu metaboliskās darbības aspekts ir spēja aktivizēt olbaltumvielu un fosfolipīdu sintēzi un atbalstīt hepatocītu reģenerācijas procesu. Silibinīns stimulē kodola RNS polimerāzes A aktivitāti hepatocītos, paātrina transkripciju un RNS sintēzes ātrumu, kas, savukārt, izraisa ribosomu skaita palielināšanos un strukturālo un funkcionālo proteīnu biosintēzes aktivizēšanu.
Silimarīnu saturošu zāļu salīdzinošās īpašības ir parādītas 7. tabulā.
Hepatoprotector Legalon, kas iegūts no piena dadžu augļiem, satur maksimālo silimarīna un silibinīna daudzumu, pateicoties patentētai ražošanas tehnoloģijai, kas palielina silibinīna koncentrāciju zāļu substrātā. Tas ļauj sasniegt augstāku biopieejamību salīdzinājumā ar līdzīgām zālēm, t.i., tas apmierina lielāko daļu prasību attiecībā uz hepatoprotektoriem.
Lietojot iekšķīgi, zāles Legalon ātri izšķīst un nonāk zarnās. Pēc uzsūkšanās zarnās caur portāla vēnu sistēmu 85% silibinīna nonāk aknās pēc 45 minūtēm un selektīvi sadalās hepatocītos. Aknās silimarīns tiek metabolizēts konjugācijas ceļā un neveido aktīvus metabolītus. 80% aktīvās vielas pirmajā caurlaidē caur aknām tiek izvadīti ar žulti kombinācijā ar glikuronīdiem un sulfātiem. Pateicoties dekonjugācijai zarnās, līdz 40% silimarīna, kas izdalās ar žulti, tiek reabsorbēts un nonāk enterohepātiskajā cirkulācijā. Maksimālā koncentrācija žultī ir 100 reizes lielāka nekā plazmā. Pēc atkārtotām devām silibinīna koncentrācija stabilizējas, un zāles organismā neuzkrājas.
Legalon reģeneratīvais darbības mehānisms ir saistīts ar iespēju veidot kompleksu ar steroīdu citoplazmas receptoriem un tiek transportēts uz šūnas kodolu, kur aktivizē RNS polimerāzi A. Tajā pašā laikā silibinīns neietekmē reduplikācijas un transkripcijas ātrumu. izmainītās šūnās ar maksimālo DNS sintēzes līmeni, kas izslēdz tā proliferatīvās darbības iespēju.
FDA 1 un EMEA 2 eksperti apstiprināja zāļu Legalon lietošanu kā hepatoprotektīvu līdzekli ar pierādītu spēju atjaunot aknu detoksikācijas funkciju (8. tabula).

Jau no pirmajām ārstēšanas dienām Legalon jāpievieno zāļu terapija, jo saskaņā ar daudziem pētījumiem agrāka hepatoprotektīvās aizsardzības uzsākšana ievērojami samazina hronisku slimību risku.
Zāles vēlams lietot pacientiem ar DILI ar klīniskām un bioķīmiskām aktivitātes pazīmēm profilaktiskajos kursos, ja nepieciešama ilgstoša hepatotoksisku zāļu (piemēram, citostatisku līdzekļu, NPL, antiaritmisko līdzekļu, antidepresantu, kontracepcijas līdzekļu u.c.) lietošana, ar piespiedu polifarmācija (īpaša riska grupa ir sievietes pēc 40 gadiem). Narkotiku terapija pacientiem, kuriem anamnēzē ir jebkuras etioloģijas difūzās aknu slimības vai kuri cieš no alkohola un nikotīna atkarības, arī jāveic kopā ar Legalon lietošanu. Bīstamo ķīmisko nozaru darbiniekiem ieteicams lietot zāles profilaktiski.
Lietošanas norādījumi:
1. DILI ar vidēji smagu citolītisko sindromu: 70 mg 3 reizes dienā 3-4 mēnešus.
2. Smagas DILI gadījumā: 140 mg 3 reizes dienā 3-4 nedēļas, pārejot uz balstdevām 70 mg 3 reizes dienā 3-4 mēnešus.
3. Hroniskai aknu intoksikācijai (zāles, rūpnieciskie, sadzīves hepatotoksiskie savienojumi): 70 mg 3 reizes dienā 3-4 mēnešu kursos. 2-3 rubļi gadā.
4. Ja nepieciešama medikamentoza terapija pacientiem ar jebkuras etioloģijas difūzām aknu slimībām: 140 mg 3 reizes ārstēšanas laikā un pēc tam 70 mg 3-4 mēnešus.
5. DILI profilaksei bīstamo nozaru darbiniekiem: 70 mg ilgstoši.
DILI ārstēšana joprojām ir tradicionāli sarežģīta problēma praktiķiem. Hepatotoksisku zāļu lietošanas pārtraukšana bieži vien nav iespējama, neradot tūlītējus vai novēlotus draudus pacienta dzīvībai vai būtiski nepasliktinot pacienta dzīves kvalitāti. Tajā pašā laikā plaši zināmie dati par aknu audu spēju atjaunoties ļauj diezgan optimistiski novērtēt zāļu izraisītu aknu bojājumu patoģenētiskās terapijas perspektīvas un iespējamās iespējas ar hepatoprotektoriem.

Secinājums
Aknas metabolizē lielāko daļu zāļu. Jebkuras etioloģijas aknu slimību gadījumā, ilgstoši lietojot zāles, polifarmāciju, tiek traucēta tās spēja metabolizēt zāles, tāpēc, ordinējot tās normālās devās, var rasties negaidītas toksiskas reakcijas.
Veicot aknu mazspējas, dzeltes un paaugstināta transamināžu līmeņa diferenciāldiagnozi, vienmēr jāņem vērā zāļu toksiskās iedarbības iespēja. Atsevišķs citolīzes marķieru pieaugums zāļu lietošanas laikā jāizturas ļoti piesardzīgi, jo tas var liecināt par zāļu izraisītas aknu patoloģijas attīstību.
Zāļu izraisīta hepatīta noteikšana joprojām ir viens no grūtākajiem izaicinājumiem medicīnā. Diagnoze tiek veikta reti un, kā likums, dzelte vai hepatomegālijas stadijā. Zāļu izraisīto aknu slimību klīnisko izpausmju klāsts ir ārkārtīgi daudzveidīgs, šīm izpausmēm bieži ir līdzības ar “klasiskajām” aknu slimību formām. Diagnozes pamatā ir rūpīgi apkopota lietoto medikamentu anamnēze.
Jāpatur prātā (sakarā ar lielo oligosimptomātisku DILI skaitu), ka pacientiem, kuri saņem potenciāli hepatotoksiskas zāles, ieteicams regulāri noteikt aminotransferāžu, sārmainās fosfatāzes aktivitāti un bilirubīna līmeni asins serumā.
Lai paātrinātu aknu struktūras un funkciju atjaunošanos, tiek izmantoti hepatoprotektīvie līdzekļi. Ambulatorajām klīnikām no pirmās zāļu terapijas dienas ieteicams lietot perorālās zāļu formas, kuru pamatā ir silimarīns. Izvēles zāles starp silimarīnu saturošiem hepatoprotektoriem ir oriģinālais hepatoprotektors Legalon.

1 pārtikas un zāļu pārvalde
zāles (FDA, Pārtikas un zāļu pārvalde) -
Veselības ministrijas padotībā esošā valsts iestāde
ASV viedokļi.
2 Eiropas Zāļu aģentūra (EMEA, Eiropas
Zāļu aģentūra) ir zāļu novērtēšanas aģentūra.
produktiem, lai tie atbilstu prasībām, kas noteiktas Eiropas
Farmakopeja.

www.rmj.ru

Protams, neviens nelieto zāles speciāli, lai izraisītu aknu bojājumus. Un vēl jo vairāk, ārsti šim nolūkam zāles neizraksta. Indikācijas hepatotoksisku zāļu lietošanai parasti ir stingri pamatotas. Tā var būt infekcija, autoimūns process, sirds un asinsvadu sistēmas patoloģija vai stipras sāpes.

To, vai ir ieteicams lietot zāles ar toksisku ietekmi uz aknām, nosaka ārsts pēc detalizētas objektīvas pārbaudes, laboratorisko parametru analīzes un rūpīgas anamnēzes savākšanas. Tāpēc ir tik svarīgi pieminēt visas blakusslimības un iepriekšējās slimības, īpaši, ja aknu un žultsceļu sistēma jau ir cietusi iepriekš.

Tā paša iemesla dēļ ir svarīgi zināt, kuras zāles ir visagresīvākās pret aknām.

• Prettuberkulozes zāles.

Izoniazīdam, rifampicīnam, streptomicīnam un etambutolam ir izteikta kaitīga ietekme uz aknām, un vairāku zāļu lietošana vienlaikus, kā to prasa tuberkulozes ārstēšanas protokoli, nopietni pasliktina “filtra” stāvokli.

• Antibiotikas:

1. Penicilīni. Ievērojami penicilīnu grupas pārstāvji, kuriem ir visizteiktākā hepatotoksiskā iedarbība, ir oksacilīns un amoksicilīns. Kaitīgā ietekme uz aknām ir norādīta oksacilīna instrukcijās, taču ir vērts atzīmēt, ka, stingri ievērojot devu, blakusparādības rodas reti. Vidējā zāļu dienas deva ir 3 g, un tieša hepatotoksiska iedarbība rodas 5-6 g dienā.
2. Aztreonāms, pretmikrobu līdzeklis no monobaktāmu grupas. Tās blakusparādības ir hepatīts.
3. Tetraciklīni. Visas šīs grupas zāles negatīvi ietekmē aknas. Tie var izraisīt dažāda smaguma aknu bojājumus, sākot no nelielām izmaiņām šūnās līdz to nekrozei.
4. Makrolīdi. Salīdzinājumā ar iepriekš minētajām pretmikrobu līdzekļu grupām makrolīdi reti ietekmē aknas, tomēr holestātiskais hepatīts tiek uzskatīts par šīs grupas zāļu blakusparādību. Klasisks aknu bojājumu piemērs ir toksisks hepatīts, ko izraisa eritromicīna lietošana.

• Salicilāti.

Šajā grupā ietilpst zāles, kuras ikdienā bieži un nekontrolējami lieto kā līdzekli pret drudzi, galvassāpēm vai pat kā papildu sastāvdaļu konservēšanai. Tas ir plaši pazīstamais aspirīns. Citas zāles no salicilātu grupas tiek izmantotas ne mazāk plaši: citramons un askofēns. Saskaņā ar pētījumiem vairāk nekā pusei pacientu, kuri saņēma 2 g šīs grupas zāļu dienā, aknās attīstījās nekrozes zonas. Lūdzu, ņemiet vērā: standarta citramona tablete satur apmēram 250 mg acetilsalicilskābes; Ascophen tablete satur aptuveni 200 mg salicilātu, un aspirīns ir pieejams 100 un 500 mg zāļu formās.

• Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi.

Neskatoties uz to, ka salicilāti ir arī pretiekaisuma līdzekļi, diklofenaka, nimesulīda un koksibu (celekoksiba, rofekoksiba) ietekme uz aknām tiek aplūkota atsevišķi. Aknu bojājuma pakāpe atšķiras no asimptomātiskas specifisku aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās līdz zibenīgai (fulminantai) aknu mazspējai. Paracetamols ir pelnījis īpašu uzmanību: pusi no zibenīgas aknu mazspējas gadījumiem izraisa tieši šīs zāles lietošana. Tās attīstībai pietiek ar 10-20 g paracetamola (viena tablete satur no 200 līdz 500 mg aktīvās vielas).

• Anaboliskas zāles.

Īpaši bīstami ir perorālie medikamenti, tas ir, tabletes. Biežāk anabolisko zāļu lietošana izraisa holestātisku hepatītu, lai gan ir bijuši arī nekrotisku izmaiņu gadījumi aknās.

• Pretsēnīšu zāles.

Tie ietver labi zināmas zāles sievietēm pret piena sēnīti, kā arī zāles komplikāciju ārstēšanai pēc antibiotiku lietošanas: flukonazols, ketokonazols, itrakonazols, amfotericīns B.

• Kontracepcijas līdzekļi.

Vēlreiz par sievietēm: gan estrogēns, gan progesterons, lietojot iekšķīgi, var izraisīt holestātisku hepatītu.

• Sirds un asinsvadu zāles:

1. Kalcija blokatori - nifedipīns, verapamils.
2. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori (enalaprils, kaptoprils).
3. Antiaritmiskie līdzekļi - prokainamīds, amiodarons.

• Statīni.

Zāles, kas ietekmē lipīdu profilu, izraisa specifisku aknu enzīmu aktivitātes palielināšanos pēc 2-4 nedēļām no lietošanas sākuma.

• A un B vitamīni.

Ja režīms netiek ievērots vai tiek traucēta hepatobiliārā sistēma, šiem vitamīniem ir arī toksiska ietekme uz orgānu.

Zāļu izraisīta hepatīta rašanās ir atkarīga no zāles, kas izraisīja orgānu bojājumus, zāļu devas, individuālās jutības un hepatobiliārās sistēmas sākotnējā stāvokļa. Vidēji pirmie toksisko bojājumu simptomi parādās pirmajā nedēļā, ar zibens formām process attīstās īsā laika periodā. Hronisku formu attīstībai nepieciešama ilgstoša zāļu lietošana. Tādējādi amiodarons izraisa izmaiņas aknās gadus pēc lietošanas sākuma.

Akūtu zāļu izraisītu hepatītu iedala citolītiskā (kurā tiek iznīcinātas aknu šūnas), holestātiskā (kurā tiek traucēta žults aizplūšana) un jauktā. Visiem tiem ir līdzīgi simptomi, un laboratorijā tie atšķiras ar dažādu enzīmu aktivitātes palielināšanos.

Aknu bojājuma simptomi ir:

• Apetītes trūkums.
• Slikta dūša, kas nav saistīta ar ēšanu un vemšanu.
• Atraugas no rūgtuma.
• Svara zudums.
• Zarnu trakta traucējumi (caureja vai aizcietējums).
• Vidēji smagas sāpes labajā hipohondrijā.
• Palielināts aknu izmērs.
• Sāpes labā hipohondrija palpācijā.
• Dzelte.
• Ādas nieze.
• Izkārnījumu un urīna krāsas maiņa.

Uzskaitītās izmaiņas var papildināt ar drudzi un astēnisko sindromu - vājumu, galvassāpēm, letarģiju.

Zāļu izraisīts hepatīts reti attīstās cilvēkiem ar veselīgu hepatobiliāru sistēmu, kas ievēro noteikto zāļu lietošanas shēmu. Gluži pretēji, riska faktoru klātbūtne ne tikai divkāršo toksisko bojājumu iespējamību, bet arī pasliktina tā smagumu.

Faktori, kas izraisa zāļu izraisītu hepatītu, ir asins olbaltumvielu sastāva pārkāpums, ar vecumu saistīta zema aknu funkcionālā aktivitāte (bērni un vecāka gadagājuma cilvēki ir jutīgāki pret zāļu hepatotoksisko iedarbību), nieru un aknu patoloģijas. Turklāt patoloģija biežāk rodas sievietēm.

Alkohola lietošana dubulto zāļu hepatotoksicitāti. Tādējādi, lai attīstītu paracetamola aknu mazspēju personām, kuras pārmērīgi lieto alkoholu, pietiek ar 5-10 g zāļu lietošanu.

Katra māte zina, ka aspirīnu var dot tikai bērniem, kas vecāki par 12 gadiem, bet ne visi zina, kāpēc. Iemesls šim PVO ekspertu ieteikumam ir tāds, ka visievērojamākais salicilātu pārstāvis var izraisīt Reja sindroma attīstību.

Reja sindroms (balto aknu slimība) ir nopietns stāvoklis, kam raksturīgi kombinēti smadzeņu bojājumi un aknu mazspēja. Pasaules statistika liecina, ka 50% Reja sindroma gadījumu ir letāli. Turklāt lielākā daļa (apmēram 90%) saslimušo bija bērni, kas jaunāki par 15 gadiem.

Baltās aknu slimības simptomi ir:

• slikta dūša un atkārtota vemšana, kas nesniedz atvieglojumu;
• dažāda smaguma apziņas traucējumi (no nelielas dezorientācijas līdz komai);
• elpošanas problēmas, kas bieži rodas maziem bērniem;
• hepatomegālija.

Kā pasargāt sevi un savus bērnus no hepatotoksisku zāļu iedarbības? Atcerieties trīs zelta likumus.

• Nelietojiet pašārstēšanos.

Vairākkārt runāts par nepamatotu antibakteriālo zāļu pašizrakstīšanu, bet nekontrolēta “nekaitīgā” asins šķidrinātāja aspirīna lietošana paliek bez uzmanības. Jebkuras ķīmijterapijas zāles jānosaka ārstam, ņemot vērā vienlaicīgu patoloģiju.

• Sniegt ārstam vispilnīgāko informāciju par pagātnes un hroniskām slimībām slimības vēstures vākšanas laikā, kā arī par lietotajiem medikamentiem.

Detalizēta veselības stāvokļa noteikšana ir ārkārtīgi svarīga, jo nav vēlama visaptveroša ķermeņa pārbaude pirms konkrētu medikamentu izrakstīšanas. Tajā pašā laikā informācija par iepriekšējo slimību var norādīt ārstam, kādā virzienā veikt pētījumus. Tas pats attiecas uz medikamentu kombināciju: vairāku zāļu kombinācija var izraisīt to iedarbības pastiprināšanos vai pavājināšanos.

• Stingri ievērojiet noteikto zāļu devu shēmu.

Zāļu devas ņem vērā vecuma īpatnības un dažas blakusslimības. Vienreizējas vai dienas devas neatļauta pārsniegšana neizbēgami radīs negatīvas sekas.

Hepatotoksicitāte ir ķīmisko savienojumu spēja izjaukt aknu šūnu struktūru un darbību. Jebkuru medikamentu lietošana var negatīvi ietekmēt iekšējo orgānu darbību, taču ārstēšanu ar narkotikām nevajadzētu uzskatīt par iespējamu kaitējumu.

Hepatotoksicitāte: ko tas nozīmē?

Cilvēka ķermenis reaģē uz narkotikām tā, it kā tās būtu svešas vielas. Tāpēc vairāki orgāni un audi, tostarp aknas, pārveido ķīmiskos savienojumus formās, kas ir piemērotas izdalīšanai ar urīnu vai žulti. Lai to izdarītu, mainās to struktūra un īpašības.

Ķīmisko reakciju pāreju raksturo metabolītu veidošanās dažos transformācijas posmos, kuru bioloģiskā aktivitāte negatīvi ietekmē šūnas.

Hepatotoksicitāte ir ķīmisko vielu, tostarp medikamentu sastāvā esošo vielu, īpašība destruktīvi ietekmēt aknas.

Veidi

Ir medikamenti, kuru lielas devas vienmēr ir toksiskas. Tos var identificēt, veicot eksperimentus ar dzīvniekiem. Citas vielas eksperimentāli neizraisa hepatotoksisko sindromu, taču neliela daļa cilvēku joprojām ir uzņēmīgi pret tām.

Praksē, pamatojoties uz to, ne vienmēr ir iespējams novilkt robežu starp divām zāļu grupām, taču 1978. gadā tas tika izdarīts, identificējot divu veidu aknu bojājumus, pamatojoties uz hepatotoksicitātes mehānismiem:

• toksisks,
• paredzams
• atkarīgs no devas
• reproducēts eksperimentāli,
• ietekmē citus orgānus
• veidojas toksiski metabolīti.

Tie ietver: paracetamolu, aspirīnu, estrogēnu un citus.

Paracetamola metabolisms ir kvantitatīvi ierobežots. Pārdozēšanas gadījumā tiek aktivizēts papildu tā transformācijas ceļš, ko papildina reaktīvā metabolīta izdalīšanās. Normālas koncentrācijas tās molekulas tiek neitralizētas, saistoties ar antioksidantiem, bet lielās koncentrācijās tas sāk saistīties ar citiem proteīniem, bojājot hepatocītus.

• savdabīgs,
• neparedzams
• neatkarīgi no devas,
• nav reproducējams eksperimentos
• Galvenais patoģenētiskais mehānisms ir imūnsistēmas traucējumi.

Zāles: eritromicīns, izoniazīds, halotāns, hlorpromazīns.

Cēloņi

Aknu jutību pret ķīmiskajiem savienojumiem nosaka to funkcijas un atrašanās vieta. Tajā nonāk vielas no kuņģa-zarnu trakta un notiek ārstniecisko vielu un citu ksenobiotiku vielmaiņa, to neitralizācija un izvadīšana. Aknas ir arī jutīgas pret skābekļa badu, tāpēc tās asi reaģē uz zālēm, kas traucē aknu asinsriti.

Jebkurš medikaments var būt hepatotoksisks, taču dažādi cilvēki nav vienādā mērā uzņēmīgi pret zāļu izraisītiem aknu bojājumiem.

Riska faktori:

• nepareizi izvēlēta deva,
• ilgstoša zāļu lietošana
• polifarmācija (daudzu zāļu izrakstīšana vienlaikus),
• nieru slimības,
• ģenētiskā predispozīcija.

Galvenā riska grupa ir atvasināta no faktoriem: gados vecāki cilvēki ar fibrozi, cirozi, hepatītu vai citām slimībām. Liela skaita zāļu lietošana ar vecumu saistītu slimību dēļ, aknu svara samazināšanās, to aktivitātes samazināšanās - tas viss vājina zāļu metabolismu un palielina to toksicitāti.

Hroniska alkohola lietošana izraisa aknu audu nekrozi un cirozi. Tā rezultātā organisms kļūst īpaši neaizsargāts pret zāļu terapiju.

Sievietes biežāk nekā vīrieši ir pakļautas slimībām, kas saistītas ar narkotiku lietošanu. Īpaši grūtniecības laikā.

Dažiem ārstniecības augiem, kas satur alkaloīdus (baldriāns, comfrey), pulegone (citronu balzams un piparmētra), flavonoīdus (dubrovnik), katehīnu (zaļā tēja), safrolu (sasafras), ir arī hepatotoksiska iedarbība. Tie veicina cirozi, hepatītu un aknu vēzi.

Simptomi

Iespējama asimptomātiska slimības gaita, taču biežāk zāļu bojājums atgādina aknu slimības klīniskās izpausmes.

Bieži simptomi:

• āda un acu baltumi kļūst dzelteni,
• parādās gremošanas sistēmas traucējumi,
• vispārējs savārgums,
• vēdersāpes.

Akūts zāļu izraisīts hepatīts

Pirmkārt, parādās gremošanas traucējumi, alerģiskas reakcijas pret zālēm un nogurums. Attīstoties slimībai, tiek novērots urīna tumšums un izkārnījumu gaišums, aknu palielināšanās un jutīgums palpējot. Pārtraucot zāļu lietošanu, kam ir toksiska iedarbība, simptomi ātri izzūd. Augsts mirstības līmenis.

Steatohepatīts

Saistībā ar ilgstošu zāļu terapiju pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas simptomi turpina progresēt.

Hronisks zāļu izraisīts hepatīts

To raksturo pēkšņa parādīšanās, kad zāles tiek pārtrauktas, hepatotoksiskā iedarbība ātri izzūd. Simptomi ir līdzīgi alkohola aknu bojājumiem.

Fulminējoša aknu mazspēja

Izraisa encefalopātiju - smadzeņu slimības, asins recēšanas traucējumus un citus vielmaiņas traucējumus. Cēlonis visbiežāk ir paracetamola pārdozēšana.

Ārstēšana

Pirmkārt, zāles, kurām piemīt hepatotoksiskas īpašības, tiek pārtrauktas. Ir grūti noteikt, kurš medikaments izraisa traucējumus, īpaši kompleksās terapijas gadījumā, un ārstēšanas pārtraukšana var apdraudēt pacienta dzīvību.

Galvenās hepatotoksiskās zāles: paracetamols, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, pretmikrobu līdzekļi.

Viens no ārstēšanas mērķiem ir saglabāt bojātā orgāna šūnu homeostāzi un palielināt aknu izturību pret ķīmiskām ietekmēm. Šim nolūkam paredzētās zāles klasificē kā hepatoprotektorus pēc šādām īpašībām:

• Pilna absorbcija.
• Iekaisuma mazināšana.
• Ļoti aktīvo metabolītu eliminācija.
• Aknu reģenerācijas stimulēšana.
• Nav toksisks.
• Paaugstināta žults cirkulācija.

Šie īpašumi pieder: Legalon, Karsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek. Sarakstā iekļautās zāles satur silimarīnus no piena sēnītes augļiem. Tie palielina šūnu fermentatīvo aktivitāti un samazina toksisko metabolītu līmeni. Silimarīns ir spēcīgs antioksidants, tāpēc tā funkcija ietver brīvo radikāļu saistīšanu. Uzņemšanai ir pretiekaisuma iedarbība, paaugstinās šūnu reģenerācijas līmenis, tiek kavēta toksīnu uzsūkšanās.

Ursofalk, Ursosan - satur ursodeoksiholskābi. Tas nav toksisks, šķīst ūdenī, tas ir, tas viegli izdalās no organisma. Piemīt membrānu stabilizējošas īpašības. Veicina toksisko vielu izvadīšanu no aknām.

Smagos gadījumos ārstēšana tiek veikta stacionāri, ilgums ir 3-4 nedēļas vai vairāki mēneši atkarībā no pacienta stāvokļa.

Lai saņemtu citātu: Topčijs N.V., Toporkovs A.S. Hepatotoksicitāte - iespējamie cēloņi un iespējas optimālai korekcijai ar Heptral // Breast Cancer. 2013. Nr.5. 249. lpp

Aknas nodrošina ķermeņa enerģijas un plastmasas vajadzības, kā arī lielā mērā veic detoksikācijas funkciju. Pamatojoties uz klīniskajām, laboratoriskajām un morfoloģiskajām pazīmēm, izšķir šādus aknu bojājumu veidus:
- mitohondriju bojājumi - fibrozes attīstība, dažreiz ar izteiktu žults ceļu izplatīšanos. Parasti provocē narkotikas, parenterāla barošana;
- fibroze - attīstās vairumā zāļu izraisītu aknu bojājumu (DILI). Šķiedru audi nogulsnējas Disse telpā un pasliktina asins plūsmu sinusoīdos, izraisot necirotisku portāla hipertensiju un traucētu hepatocītu darbību;
- proteīnu sintēzes traucējumi - hepatocītu proteīnu deģenerācija ar sekojošām funkcionālām, morfoloģiskām un laboratoriskām sekām. Attīstās nozīmīgas vides toksiskās iedarbības rezultātā: pārtika ar toksiskiem piemaisījumiem, alkohols, narkotikas, vīrusu, mikrobu, apreibinoša iedarbība;
- vēnu okluzīva slimība - attīstās noteiktu augu (piemēram, baldriāna) toksiskās iedarbības rezultātā, kas ir daļa no pārtikas piedevām un produktiem, ārstnieciskajām tējām, ķīniešu zālēm, ieskaitot atjaunojošos līdzekļus, stresa mazināšanas līdzekļus, lieto bezmiega gadījumā;
- hepatocanalicular holestāze - attīstās daudzu toksisku, toksiski-alerģisku, toksiski-imūnu ietekmju ietekmē: vīrusu, alkoholiskos, ārstniecības, pārtikas, ārstniecības augu, tostarp pārtikas piedevās, ārstnieciskajās tējās utt.;
- aknu bojājumi, kas saistīti ar hipervitaminozi (īpaši A). Morfoloģiski tas izpaužas Ito šūnu hiperplāzijā ar sekojošu fibrozes un portāla hipertensijas attīstību. Narkotikas bieži darbojas kā provocējoši faktori, piemēram, antihipertensīvo zāļu grupa, kas savu iedarbību realizē caur citohromu P450-11D6, kam raksturīgs izteikts polimorfisms. Īpašu vietu šajā grupā ieņem angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori, kas var izraisīt hepatītu, kas bieži rodas ar smagu perifēro eozinofiliju un eozinofīlo infiltrāciju portāla traktos;
- jebkādu toksisku faktoru netieša kaitīga ietekme uz hepatocītiem, ko izraisa tūska, “iekaisuma” infiltrācija, hipoksija, alerģija, savdabība. Tajā pašā laikā bioķīmiskā asins analīze reģistrē transamināžu līmeņa paaugstināšanos;
- tādu enzīmu indukcija un konkurētspējīga inhibīcija, kas iedarbina kādu no uzskaitītajiem mehānismiem.
Alkohols ir vispārpieņemts kā visizplatītākais hepatotoksicitātes cēlonis. Alkoholiskā aknu slimība (ALD) ietver vairākus parenhīmas bojājumu veidus, ko izraisa sistemātiska alkohola lietošana: steatozi, alkoholisko hepatītu (AH) un aknu cirozi (LC). Galvenie faktori, kas predisponē ALD attīstību, ir patērētā alkohola daudzums, dzimums, alkohola metabolismā iesaistīto enzīmu ģenētiskais polimorfisms un uztura stāvoklis. Lietojot alkoholu vairākas dienas, pastāv risks saslimt ar aknu steatozi — stāvokli, kurā hepatocītos uzkrājas makrovezikulāri triglicerīdu ieslēgumi. Parasti slimība klīniski neizpaužas un bieži vien ir nejauša diagnostikas atrade. Daudz smagāka forma ir hipertensija, kuras izpausme parasti notiek pēc kārtējā alkohola pārmērības. CP ir ALD gala posms.
Smagu ALD formu diagnostika balstās uz anamnētisko datu noskaidrošanu, kas liecina par pārmērīgu alkohola lietošanu, identificējot aknu mazspējas klīniskās un laboratoriskās pazīmes un izslēdzot citas aknu slimības. Alkohola devu aprēķina, izmantojot Widmark formulu: tilp.% × 0,8 = alkohola daudzums gramos uz 100 ml dzēriena. Alkohola devas 40-80 g dienā tiek uzskatītas par hepatotoksiskām. tīra etanola ziņā. Ir pierādīts, ka jutību pret etanola toksisko iedarbību un aknu bojājumu smagumu ietekmē tādi faktori kā alkohola lietošanas daudzums un ilgums, patērēto alkoholisko dzērienu veids, dzimums, etniskā piederība un enzīmu, īpaši alkohola, ģenētiskie polimorfismi. dehidrogenāze, acetaldehīda dehidrogenāze un citohroms P 450. Tauku infiltrācija aknās attīstās aptuveni 90% cilvēku, kuri patērē aptuveni 60 g etanola dienā. Turklāt aptaukošanās, dzelzs pārslodzes sindroms un hepatīta vīrusa infekcija tiek atzīti par faktoriem, kas saistīti ar smagāku ALD gaitu. Pētījumi liecina, ka pat abstinences gadījumā 5-15% gadījumu tiek novērota fibrozes progresēšana, kam seko transformācija par cirozi. Tika arī konstatēts, ka, ja šādi pacienti turpina lietot alkoholu devā, kas pārsniedz 40 g/dienā. cirozes progresēšanas risks palielinās līdz 30%. Bieži pacienti rūpīgi slēpj alkohola pārmērīgas lietošanas faktu. Šādā situācijā daudzi autori iesaka, apkopojot anamnēzi, izmantot īpašas anketas, piemēram, CAGE, MAST (Michigan Alcoholism Screening Test) un AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test). Savukārt cilvēkiem, kuri cieš no alkohola atkarības, C hepatīta izplatība ir diezgan augsta un sasniedz vairāk nekā 25%. .
Objektīva pacienta ar ALD pārbaude atklāj ilgstošas ​​alkohola lietošanas stigmas: Dupuitrena kontraktūra, palielināti pieauss siekalu dziedzeri, feminizācijas pazīmes. Turklāt fiziskā pārbaude var noteikt vēdera priekšējās sienas vēnu paplašināšanos, telangiektāziju, tūsku, ascītu un palielinātas un bieži sāpīgas aknas. Raksturīgās hipertensijas laboratoriskās pazīmes ir paaugstināts seruma transamināžu līmenis. Parasti aspartātaminotransferāzes (AST) līmenis ir vairāk nekā 2 reizes augstāks par normālu, bet reti >300 U/ml, alanīna aminotransferāzes (ALT) līmenis ir nedaudz zemāks (de Ritis indekss >2); rodas leikocitoze, hipokoagulācija, hipoalbuminēmija un hiperbilirubinēmija. Ja nepieciešams, diferenciāldiagnoze ietver: bezalkoholisko steatohepatītu, LIPP, akūtu vīrusu hepatītu, Vilsona slimību, autoimūnas aknu slimības, α1-antitripsīna deficītu. Lai izslēgtu šīs slimības, pacientiem ieteicams pētīt vīrusu marķierus, autoantivielu līmeni un vara metabolisma parametrus. Dažos gadījumos, kad laboratorisko izmeklējumu rezultāti ir apšaubāmi, rodas jautājums par aknu biopsijas veikšanu, kas ir saistīts ar augstu komplikāciju risku pacientiem ar hipokoagulāciju un ascītu.
Cilvēka organismā etanols tiek oksidēts līdz acetaldehīdam, piedaloties enzīmam alkohola dehidrogenāzei, un pēc tam, piedaloties acetaldehīda dehidrogenāzei, par acetātu. Abās reakcijās nikotīnamīda dinukleotīds (NAD) darbojas kā koenzīms, samazinot to līdz NADH. Neliela daļa etanola tiek oksidēta līdz acetaldehīdam gludās endoplazmatiskās retikuluma mikrosomās, izmantojot mikrosomālo etanola oksidācijas sistēmu (MEOS). Acetaldehīds veicina lipīdu peroksidāciju (LPO), elektronu transportēšanas ķēdes pārtraukšanu mitohondrijās, DNS remonta nomākšanu un kolagēna sintēzes stimulāciju. Paaugstināta lipīdu peroksidācija izraisa tiešus plazmas un intracelulāro membrānu bojājumus, jo tajās samazinās fosfatidilholīna saturs. Tā rezultātā palielinās membrānas caurlaidība un tiek traucēta membrānas transportēšana un receptoru funkcijas.
Hepatotoksicitāte bieži tiek novērota kā diezgan bīstama narkotiku lietošanas blakusparādība. Ārstam LIPP ir sarežģīta klīniska problēma, jo ir plašas klīniskās un morfoloģiskās iespējas un nav skaidru ārstēšanas principu, izņemot zāļu izņemšanu. Paredzamā LIPP attīstības biežums ir 6-3,9 uz 100 tūkstošiem pacientu. Saskaņā ar pasaules statistiku, akūtu un hronisku aknu slimību struktūrā LIPP svārstās no 0,7 līdz 20%. Pašlaik narkotiku lietošana ir galvenais aknu mazspējas cēlonis, kam attīstītajās valstīs nepieciešama aknu transplantācija. Neskatoties uz to, ka daudzu zāļu aknām kaitīgās iedarbības dēļ ir izņemti no lietošanas vai ir būtiski ierobežojumi to lietošanai, mūsdienu literatūrā ir aprakstīti vairāk nekā 1000 hepatotoksicitāti izraisošu zāļu.
Hepatotoksisko zāļu grupā, kuru lietošana izraisa LIPP attīstību vairāk nekā 40% pacientu, ietilpst antibiotikas (piemēram, tetraciklīni), pretsēnīšu līdzekļi, prettuberkulozes līdzekļi, caurejas līdzekļi, amiodarons, metatreksāts, steroīdi, estrogēni, tamoksifēns, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (acetilsalicilskābe, indometacīns, ibuprofēns), pretkrampju līdzekļi, anestēzijas līdzekļi, psihotropie, antidepresanti. Hepatotoksicitāte ir raksturīga komplikācija ļoti aktīvai pretretrovīrusu terapijai, izmantojot cilvēka imūndeficīta vīrusa proteāzes inhibitorus. Tās risks palielinās, vienlaikus inficējoties ar B un C hepatīta vīrusiem.Daudzām pretvēža zālēm ir arī augsta hepatotoksicitāte. Hepatotoksiskā iedarbība ir viens no galvenajiem iemesliem ķīmijterapijas zāļu devas samazināšanai un aizkavētiem ķīmijterapijas cikliem, kas abi pasliktina ārstēšanas rezultātus.
Zināms, ka tikai aknas izvada no organisma visas lipofīlās vielas, arī zāles, biotransformējot tās ūdenī šķīstošās, kuras izvada dažādi izvadorgāni. Zāļu farmakokinētika ietver četrus posmus: zāļu saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, transportēšana caur asinsriti uz aknām, tā uzsūkšanās hepatocītos (aknu klīrenss) un zāļu vai tā metabolītu izdalīšanās ar urīnu vai žulti. Gludā hepatocītu endoplazmatiskajā retikulā, piedaloties monooksigenāzēm, citohroma C reduktāzei un citohroma P450 enzīmu sistēmai, notiek zāļu hidroksilēšana vai oksidēšana, veidojot toksiskus metabolītus (I fāze). Tālāk tiek ieslēgti metabolītu biotransformācijas mehānismi, proti, to konjugācija ar daudzām endogēnām molekulām - glutationu, glikuronīdiem, sulfātiem utt., kuru mērķis ir samazināt to toksicitāti (II fāze). Nākamais posms ir aktīvs transcitozoliskais transports un izveidoto vielu izvadīšana no aknu šūnām, piedaloties nesējproteīniem, enzīmiem un sūkņiem, kas lokalizēti citoplazmā, hepatocītu bazolaterālajā un kanāla polā (III fāze). Zāļu kinētikas pārkāpums jebkurā tā metabolisma stadijā var izraisīt orgānu, galvenokārt aknu, bojājumu attīstību. Zāļu metabolisma laikā veidojas hepatotoksiskas vielas, kas ir gan raksturīgās zālēm, gan idiosinkrātiska tipa. Atkarībā no šo toksīnu ietekmes uz hepatocītiem izšķir divas patoloģisko procesu grupas:
1) imūnneatkarīgs toksisks, ko izraisa zāļu metabolītu kaitīgā iedarbība, kas ir paredzama, atkarīga no devas un rodas dažu dienu laikā no terapijas sākuma;
2) imūnmediētas idiosinkrātiskas, kas attīstās neprognozējami dažādos laikos (no nedēļas līdz gadam vai ilgāk) no zāļu lietošanas sākuma parastās terapeitiskās devās.
Lielākā daļa narkotiku izraisa īpatnēju efektu. LIPP attīstībai predisponējoši faktori ir: aknu slimību klātbūtne ar hepatocelulāras mazspējas pazīmēm, samazināta aknu asins plūsma, sieviešu dzimums, polifarmācija (vienlaicīga trīs vai vairāku zāļu, tostarp alternatīvās medicīnas, lietošana), vecums, svara zudums, grūtniecība. , stingrs veģetārisms , parenterāls uzturs, vides piesārņojums ar smagajiem metāliem un dioksīniem, kā arī nekontrolēta sadzīves ķīmijas lietošana. Tādējādi hepatotoksicitāte var būt daudz biežāka, nekā gaida ārsti, īpaši primārajā aprūpē.
Konstatēts, ka aknu šūnas pārsvarā bojā ne tik daudz pašas zāles, bet gan tās metabolīti, kuru veidošanās un spektrs ir ģenētiski noteikts. Citohroma P450 enzīmu ģenētiskā mainība un hepatocītu konjugācijas sistēmu sastāva un aktivitātes polimorfisms, kas iegūts vides faktoru ietekmē, ir pamatā individuālajai jutībai pret toksiskām un idiosinkrātiskām reakcijām un izskaidro faktu, ka noteiktas zāles dažādiem pacientiem var izraisīt atšķirīgu LIPP. Lietojot LIPP, patoloģiskais process parasti ietver hepatocītus, holangiocītus, zvaigžņu (Ito šūnas) un endotēlija šūnas, kas izraisa dažādu klīnisku un morfoloģisko aknu bojājumu variantu veidošanos. LIPP hepatocītu patoloģija izpaužas trīs patomorfoloģiskos variantos: nekroze, tauku deģenerācija un aknu šūnu disfunkcija, ja nav tās strukturālo traucējumu. Hepatocītu nekroze var būt saistīta ar zāļu tiešu toksisku vai imūnsistēmas izraisītu iedarbību. Tiešos toksiskos bojājumus hepatocītiem izraisa liela skaita toksisku vielu un ļoti reaktīvu molekulu veidošanās, piedaloties citohroma P450 fermentatīvajai sistēmai, kas uzlabo LPO membrānās, ko papildina to caurlaidības palielināšanās, šūnu nelīdzsvarotība. joniem, ATP līmeņa pazemināšanos, dzīvībai svarīgo funkciju traucējumiem un šūnu nekrozes attīstību. Šis hepatocītu citolīzes mehānisms ir pamatā lielākajai daļai akūtu un hronisku zāļu izraisītu hepatītu, tostarp steatohepatīta (SH).
Imūnsistēmas izraisīta hepatotoksicitāte ir saistīta ar zāļu metabolītu spēju iegūt haptēnu īpašības, saistīties ar hepatocītu proteīniem un darboties kā neoautoantigēni, tālāk aktivizējoties uz T šūnu ārējām šūnu membrānām un veidojot autoantivielas. Pēdējie saistās ar autoantigēniem, kas fiksēti uz hepatocītu šūnu membrānām, un izveidotie imūnkompleksi ir no autoantivielām atkarīgu citolītisko un iekaisuma reakciju izraisītājs. Imūnsistēmas izraisīts akūts hepatīts ir reti sastopams, taču tas bieži pārvēršas par hronisku hepatītu un cirozi. Zāles un to metabolīti var kavēt mitohondriju β-oksidāciju un/vai elpošanas ķēdes, attīstoties oksidatīvajam stresam un šūnu vielmaiņas procesu pārnešanai uz anaerobo ceļu. Tajā pašā laikā laktacidozes un pārmērīga brīvo radikāļu daudzuma apstākļos tiek traucēta ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (VLDL) sintēze un šūnā uzkrājas triglicerīdi (TG). Klīniski pacientiem attīstās bezalkoholiskā taukaino aknu slimība (NAFLD) ar steatozi (aknu funkcionālie testi netiek mainīti) vai FH (paaugstināts aminotransferāžu līmenis, iespējamas citas novirzes). Zāles un to metabolīti spēj izjaukt enzīmu un transporta proteīnu funkcijas, neradot būtiskus organiskus bojājumus hepatocītiem. Tā rezultātā veidojas hepatocelulārās disfunkcijas attēls, ja nav nekrozes. Tipiskas šīs patoloģijas izpausmes ir konkurējoša nekonjugēta hiperbilirubinēmija vai izolēta konjugēta hiperbilirubinēmija, kā arī gamma-glutamiltranspeptidāzes (GGTP) līmeņa paaugstināšanās, ko izraisa citohroma P450 enzīmu indukcija, ja nav citu aknu funkcionālo testu izmaiņu. . Holestāzes veidošanās pamatā ir to enzīmu bloķēšana, kas iesaistīti žults komponentu izvadīšanā, hepatocītu žults pola, kā arī intra- un ekstralobulāro žultsvadu holangiocītu bojājumi, ko izraisa zāļu metabolīti. Intrahepatiskā holestāze ir sadalīta intralobulārā (hepatocelulārā un/vai kanālu) un ekstralobulārā ar portāla trakta žults ceļu epitēlija bojājumiem. Zāļu izraisīta holestāze var būt neatkarīgs process vai viens no citu LIPP sindromiem. Zvaigžņveida šūnu kairinājuma rezultātā ar zālēm un to metabolītiem vai hepatocītu nekrozes dēļ, ko pavada saistaudu komponentu uzkrāšanās Disse telpās un sinusoīdu kapilarizācija, veidojas starpsienas fibroze un ciroze. Citi LIPP, tostarp aknu asinsvadu bojājumi, granulomatozs hepatīts un labdabīgi audzēji, ir reti sastopami, un to attīstības mehānismi nav labi saprotami.
LIPP diagnoze tiek veikta, ja anamnēzē ir norādes uz jebkuru zāļu vai alternatīvu zāļu lietošanu, izslēdzot citus cēloņus, un galvenokārt vīrusu hepatītu (A, B, C hepatītu, citomegalovīrusu, Epšteina-Baru utt.), autoimūns hepatīts, vielmaiņas un holestātiskas aknu un žultsceļu sistēmas slimības. Lai apstiprinātu zāļu etioloģisko lomu aknu bojājumos, tiek ņemti vērā šādi parametri:
1. Laika intervāls starp zāļu lietošanu un hepatotoksicitātes attīstību svārstās no 5 līdz 90 dienām (domājams), 90 vai vairāk dienas (noteikti).
2. Funkciju samazināšanās ātrums pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas par 50% 8 dienu laikā (ļoti liecina), ja paaugstināts aknu enzīmu līmenis samazinās 30 dienu laikā hepatocelulāriem un 180 dienām holestātiskiem aknu bojājumiem (domājams).
3. Citu aknu slimību cēloņu izslēgšana.
4. Līdzīgu aknu bojājumu attīstība (enzīmu līmeņa paaugstināšanās vismaz 2 reizes) ar atkārtotu zāļu lietošanu, ja tas ir pieļaujams.
Patoloģisku izmaiņu attīstība aknās tiek uzskatīta par saistītu ar zāļu lietošanu, ja ir pirmie trīs kritēriji vai divi no pirmajiem trim un ceturtais kritērijs. LIPP klīniskās izpausmes parasti ir nespecifiskas un var svārstīties no vieglas dispepsijas neesamības vai klātbūtnes (slikta dūša, apetītes zudums, diskomforta sajūta vēderā) ar nelielām izmaiņām laboratorisko izmeklējumu rezultātos līdz smagiem citolītiskiem un holestātiskiem sindromiem ar dzelti un dažos gadījumos akūtas aknu mazspējas attīstība ar aknu mazspēju.koma un nāve. Vairākiem pacientiem var attīstīties sistēmiskas imūnsistēmas izraisītas paaugstinātas jutības reakcijas ar izsitumiem, limfadenopātiju un eozinofīliju. Lietojot no devas atkarīgus hepatotoksiskus medikamentus, patoloģiska iedarbība attīstās dažu dienu vai nedēļu laikā no to lietošanas sākuma un ir atkarīga no zāļu iedarbības mehānisma uz aknām. Savukārt, lietojot zāles, kurām ir imūnmediēta iedarbība, latentā laika ilgums ir vairākas nedēļas vai mēneši.
Nozīmīga loma LIPP tipa diagnosticēšanā ir bioķīmisko aknu testu novērtēšanai, identificējot citolīzes, holestāzes, imūnā iekaisuma un hepatocelulārās mazspējas sindromus. Hepatocītu citolīzes (procesa aktivitātes) marķieris ir ALAT, ASAT un kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās ar konjugēto frakciju pārsvaru. Šajā gadījumā izšķir: zemu aktivitāti ar ALAT, ASAT līmeņa paaugstināšanos līdz 2 normām un normālu bilirubīna līmeni serumā; mērens - ar ALAT un AST līmeni līdz 5 normām un normālu seruma bilirubīnu; augsta aktivitāte - ar ALAT, ASAT saturu virs 5 normām ar paaugstinātu vai normālu seruma bilirubīna līmeni. Pirms vairāk nekā 30 gadiem H. Cimmermans parādīja, ka dzeltes attīstība zāļu izraisītu hepatocelulāro bojājumu gadījumā ir ārkārtīgi bīstama pazīme, kas palielina nāves iespējamību par 10%. Kopš tā laika kā smagu zāļu izraisītu aknu bojājumu indikators tika ieviests termins “Hey's Rule” jeb “Hei likums”, ar ko apzīmē situāciju, kad, lietojot narkotikas, vairāk nekā trīs reizes palielinās ALAT līmenis kombinācijā ar divkāršu vai vairāk kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, ja nav žultsceļu obstrukcijas (holestāzes) vai Žilbēra sindroma. Atkarībā no hepatocītu nekrozes vadošā mehānisma ir ieteicams izšķirt šādus citolītiskā sindroma patoģenētiskos variantus, kas tiek ņemti vērā, izvēloties LIPP ārstēšanas taktiku:
- hepatocītu nekroze bez holestāzes un autoimūniem traucējumiem, ko izraisa paaugstināta lipīdu peroksidācija. Bioķīmiskie marķieri: paaugstināts ALAT, ASAT ar normālu sārmainās fosfatāzes (ALP), GGTP, gamma globulīnu līmeni asins serumā;
- hepatocītu nekroze ar intralobulāru holestāzi. Bioķīmiskie marķieri: paaugstināts ALT, AS, GGTP līmenis, iespējams sārmainās fosfatāzes līmenis, bet ne vairāk kā divas normas;
- hepatocītu nekroze ar ekstralobulāru (duktulāru) holestāzi. Bioķīmiskie marķieri: divas vai vairāk reizes paaugstināts ALAT, ASAT, GGTP un sārmainās fosfatāzes līmenis;
- autoimūnas izcelsmes hepatocītu nekroze. Bioķīmiskie marķieri: ALAT, ASAT, gamma globulīnu līmeņa paaugstināšanās pusotru vai vairāk reizes, cirkulējošie imūnkompleksi (CIC), imūnglobulīni.
Holestāzes sindroma bioķīmiskie marķieri ir seruma GGTP, sārmainās fosfatāzes un dažos gadījumos kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās ar konjugētā bilirubīna pārsvaru. Ar intralobulāru holestāzi tiek novērots vai nu izolēts GGTP līmeņa paaugstināšanās (hepatocelulārā holestāze), vai arī GGTP līmeņa paaugstināšanās kombinācijā ar sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos, kas nepārsniedz divkāršu līmeni (kanālu holestāze). Ekstralobulāro (duktulāro) holestāzi raksturo GGTP līmeņa un sārmainās fosfatāzes satura palielināšanās, kas divas vai vairāk reizes pārsniedz normu. Imūnā iekaisuma sindromu kopā ar ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanos raksturo gamma globulīnu satura palielināšanās par pusotru vai vairāk reizes, kā arī CEC un imūnglobulīnu saturs.
Hepatocelulārās mazspējas sindroma klātbūtnē tiek samazināts protrombīna indekss vai palielināts protrombīna laiks un bieži vien albumīna līmenis. Vispārīgie hepatotoksicitātes kritēriji ir parādīti 1. tabulā. 2. tabulā ir parādīti faktori, kas predisponē zāļu izraisītai hepatotoksicitātei.
Toksiskā faktora likvidēšana ir svarīgs brīdis, lai novērstu hepatotoksicitāti. Atturība ir prioritāte un viens no galvenajiem terapeitiskajiem pasākumiem jebkura veida ALD gadījumā. LIPP ārstēšana nozīmē visu zāļu atcelšanu, izņemot tos, kas nepieciešami veselības apsvērumu dēļ. Hepatoprotektori tiek izmantoti kā hepatotoksicitātes patoģenētiskā terapija, kuras atlase tiek veikta, ņemot vērā slimības attīstības galveno mehānismu. Patoloģiskie procesi aknās, kuros tiek izmantoti hepatoprotektori: hepatocītu nekroze un tauku infiltrācija, intra- un ekstralobulāra holestāze, fibroze. Galvenie hepatoprotektori, ko izmanto gan ALD, gan LIPP ārstēšanā: ursodeoksiholskābe, būtiski fosfolipīdi, silimarīns, hepatocelulāro vielmaiņas ciklu komponenti: α-liposkābe, ademetionīns. Augstas hepatīta aktivitātes, kā arī imūnsistēmas izraisītu reakciju klātbūtnē tiek izmantoti glikokortikosteroīdi.
Saskaņā ar vairāku pētījumu rezultātiem no uz pierādījumiem balstītas medicīnas viedokļa adenozilmetionīns (S-adenozil-L-metionīns) ir viens no efektīvākajiem medikamentiem hepatotoksicitātes korekcijai. Adenozilmetionīns ir dabiska viela, ko endogēni sintezē no metionīna un adenozīna enzīma metionīna adenoziltransferāzes ietekmē. Tas ir dabisks antioksidants un antidepresants, ko ražo aknās līdz 8 g/dienā. un atrodas visos organisma audos un šķidrumos, lielākā koncentrācijā - veidošanās un patēriņa vietās, t.i. aknās un smadzenēs. Aknu adenozilmetionīna biosintēzes samazināšanās ir raksturīga visiem hronisku aknu bojājumu veidiem. Itālijā to pirmo reizi aprakstīja G.L. Kantoni 1952. gadā. Adenozilmetionīns pirmo reizi parādījās Krievijas farmācijas tirgū ar nosaukumu Heptral.
Daudzi eksperimentāli un klīniski pētījumi ir pierādījuši adenozilmetionīna (Heptral) kā hepatoprotektora efektivitāti, ko ārsti labi zina un tāpēc izmanto šajā jomā. Adenzilmetionīnam ir 7 iedarbība: detoksikācija, antioksidants, holerētisks, holekinētisks, antidepresants, neiroprotektīvs, atjaunojošs. Lielāko daļu aknu slimību pavada šī enzīma aktivitātes samazināšanās, kas dabiski izraisa adenozilmetionīna ražošanas traucējumus un bioloģisko reakciju norisi. Aknās adenozilmetionīns darbojas kā nepieciešams strukturāls elements trīs svarīgos bioķīmiskos procesos: transmetilēšanā, transsulfurēšanā un aminopropilēšanā. F. Hirata et al. parādīja metilēšanas nozīmi hepatocītu membrānas funkcijas un integritātes veicināšanā. Adenozilmetionīns (Heptral) ir galvenais endogēnās metilgrupas donors bioloģiskās transmetilēšanas reakcijās. Tas ir iesaistīts nukleīnskābju un olbaltumvielu sintēzē, spēlē lielu lomu poliamīnu sintēzē un ir cisteīna avots, kas nepieciešams glutationa, galvenā endogēnā hepatoprotektora, veidošanai.
Glutationam ir vairākas būtiskas funkcijas, tostarp skābekļa brīvo radikāļu neitralizēšana, tiosulfīda metabolisms, cisteīna uzglabāšana un transportēšana, reaktīvo metabolītu konjugācija un neitralizācija ksenobiotiku biotransformācijā. Nepietiekams glutationa līmenis palielina jutību pret oksidatīvo stresu. Aknu šūnās tā trūkums izraisa arī ademetionīna sintetāzes inaktivāciju, kas izraisa turpmāku glutationa samazināšanos aknās. Turklāt adenozilmetionīns kalpo kā prekursors citiem tiola savienojumiem, piemēram, cisteīnam, taurīnam, koenzīmam A. Līdzās glutationam taurīnam ir svarīga loma aknu detoksikācijas funkcijā. Eksperimentālie pētījumi ir pierādījuši adenozilmetionīna (Heptral) lietošanas efektivitāti aknu bojājumu ārstēšanā, ko izraisa oglekļa tetrahlorīds, D-galaktozamīns, acetaminofēns, alkohols utt. Klīniskajos pētījumos adenozilmetionīna (Heptral) lietošana ļāva atlikt aknu transplantāciju un palielināt dzīvildzi pacientiem ar alkohola izraisītiem aknu bojājumiem. Turklāt Heptral labvēlīgi ietekmē intrahepatisko holestāzi, kas attīstās grūtniecēm, un hronisku bezalkoholisko aknu bojājumu. Konstatēts, ka adenozilmetionīns ietekmē arī slāpekļa oksīda metabolismu, samazinot inducējamās NO sintāzes veidošanos, un citokīnu līdzsvaru, novirzot to uz pretiekaisuma citokīniem. Kā papildu pozitīvu efektu var atzīmēt adenozilmetionīna (Heptral) antidepresantu iedarbību.
Adenzilmetionīna (Heptral) efektivitāte 220 pacientu ar biopsiju pierādītu aknu slimību ārstēšanā tika pierādīta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā. Iekļaušanas kritēriji bija vismaz divas reizes paaugstināts kopējā un konjugētā bilirubīna līmenis un seruma sārmainās fosfatāzes aktivitāte. Ir pierādīta Heptral efektivitāte 1600 mg devā pret holestāzes klīniskām un laboratoriskām izpausmēm, salīdzinot ar placebo. Ir pierādīts, ka adenozilmetionīna (Heptral) spēja samazināt žults litogēnās īpašības saskaņā ar žults holesterīna piesātinājuma indeksa novērtējumu. Tika veikts arī randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās 123 pacienti ar alkoholisko cirozi, kas sadalīti 2 grupās, kuri 2 gadus lietoja 1200 mg adenozilmetionīna (Heptral) vai placebo. Mirstība un nepieciešamība pēc aknu transplantācijas līdz ārstēšanas beigām galvenajā grupā bija 16% pret 30% placebo grupā (p=0,077) un pacientiem ar smagu C klases cirozi saskaņā ar Child-Pugh (Child-Pugh) rādītājs bija 12% pret 29% (p=0,025).
Vairāki pētījumi ir parādījuši adenozilmetionīna (Heptral) augsto efektivitāti zāļu izraisītas hepatotoksicitātes ārstēšanā un profilaksē. Turklāt darbs pie LIPP korekcijas vēža pacientu ārstēšanā ir īpaši nozīmīgs gadījumos, kad zāļu izņemšana, kas izraisījusi zāļu izraisītu hepatotoksicitāti, būtiski pasliktina pamatslimības ārstēšanas efektivitāti un līdz ar to arī prognozi. dzīves. Iekšzemes atklātā klīniskajā un bioķīmiskajā pētījumā, kas veikts Krievijas Vēža pētniecības centrā, kas nosaukts pēc. N.N. Blohins no Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas, tika novēroti 44 pacienti ar hemoblastozi ar aknu šūnu mazspēju zāļu hepatotoksicitātes rezultātā. Ārstēšanas shēma ietvēra adenozilmetionīnu (Heptral) 400-800 mg devā intravenozi vai intramuskulāri vai 400-800 mg iekšķīgi 2 reizes dienā. līdz stabilai aknu funkcionālā stāvokļa normalizēšanai. Ārstēšanas kursa ilgums bija vismaz 30 dienas, vajadzības gadījumā pagarinot kursu. Pacientiem ar hepatotoksicitātes riska faktoriem Heptral tika nozīmēts uz visu ķīmijterapijas laiku. Hematopoēzes atveseļošanās periodā bez komplikācijām bija tendence samazināties holestāzes un citolīzes sindromu marķieru (ALAT, ASAT, ALP, GGTP, bilirubīna) līmenim, normalizēt malondialdehīda līmeni līdz sākotnējām vērtībām. . Pacientu klīniskais stāvoklis sāka uzlaboties 8-14. ārstēšanas dienā, un to raksturoja miega ritma normalizēšanās vai ievērojama miegainības samazināšanās dienā, atmiņas, vispārējās pašsajūtas uzlabošanās, astēniskā sindroma pavājināšanās un depresijas pazīmes. , un pastiprināta antidispepsiska iedarbība. 50% pacientu psihometrisko testu rādītāji normalizējās, pārējiem uzlabojās. Tika atzīmēts, ka adenozilmetionīna (Heptral) aizsargājošais efekts vairumam pacientu var samazināt piespiedu izmaiņu skaitu polihemoterapijas protokolos (PCT), kas saistītas ar aknu bojājumiem.
Iegūtais efekts ļāva šai autoru grupai turpināt pētījumu 60 pacientu grupā ar Heptral devas palielināšanu līdz 800-1600 mg intravenozi vai intramuskulāri vai perorāli dienas devā 800/1200-1600 mg. Adenzilmetionīna (Heptral) ievadīšana veicināja redoksstatusa normalizēšanos, samazinot slāpekļa oksīda, superoksīda dismutāzes, malondialdehīda līmeni un palielinot glutationa un glutationa-S-transferāzes vērtības. Uz šī fona tika novērots ievērojams citolīzes un holestāzes marķieru līmeņa samazinājums. Turpinot pētījumu par Heptral efektivitāti hepatotoksicitātes profilaksei un ārstēšanai vēža slimniekiem Valsts iestādē nosauktajā Krievijas vēža pētījumu centrā. N.N. Blokhin Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmija veica klīnisku novērojumu par zāļu lietošanu 19 pacientu grupā ar dažādiem ļaundabīgiem audzējiem un normālu sākotnējo transamināžu līmeni ķīmijterapijas izraisītas hepatotoksicitātes ārstēšanā. Heptral lietošana devā 400 mg 2 reizes dienā. 4 nedēļu laikā. pacientiem ar I pakāpes hepatotoksicitāti uz PCT fona ļāva pilnībā novērst citolīzes izpausmes 83,3% pacientu, nemainot PCT shēmas. Terapijas kursa pagarināšana vēl 2 nedēļas. nodrošināja seruma transamināžu normalizēšanos 100% šīs grupas pacientu. Heptral lietošana devā 400 mg 2 reizes dienā. stabilizēja ALAT un ASAT līmeni pacientiem ar II stadijas hepatotoksicitāti, saglabājot transamināžu līmeni zemākajā robežā šajā grupā. Tas ļāva pacientiem saņemt PCT pilnībā un pēc grafika. Lai normalizētu seruma transamināžu līmeni pacientiem ar II stadijas hepatotoksicitāti, terapijas kurss ar Heptral tika pagarināts līdz 2-4 mēnešiem. bez novirzēm no PCT režīma. Heptral, lietojot iekšķīgi, 400 mg 2 reizes dienā. neizraisīja nevēlamas reakcijas, un pacienti to labi panesa. Tādējādi Heptral tika ieteikts kā papildu terapija hepatotoksicitātes ārstēšanai, kas radās citostatiskās PCT laikā.
Uz pierādījumiem balstīta arī virkne pētījumu, ko veica Itālijas pētnieki par zāļu hepatotoksicitātes profilaksi un korekciju vēža slimniekiem. D. Santini et al. 2003. gadā publicēja atklāta pētījuma rezultātus, kas tika veikts gados vecāku pacientu (vidējais vecums 63 gadi) onkoloģijas populācijā. Pētījumā tika iekļauti pacienti ar ļaundabīgiem audzējiem un hepatotoksicitāti, kas pirmo reizi attīstījās PCT dēļ; Par hepatotoksicitātes kritēriju tika uzskatīts transamināžu pieaugums 2,5-4 normu robežās. Pacientiem tika nozīmēts adenozilmetionīns 400 mg devā 2 reizes dienā. ķīmijterapijas kursu laikā un starplaikā starp tiem. Pētījums atklāja transamināžu un holestāzes enzīmu aktivitātes samazināšanos par vairāk nekā 30% katram pacientam neatkarīgi no metastātiskas aknu slimības esamības vai neesamības. Ārstēšanas rezultātā tikai vienam pacientam bija jāsamazina ķīmijterapijas deva, un tikai trim pacientiem bija jāatliek nākamie kursi. Tomēr ārstēšanas laikā netika novērotas adenozilmetionīna blakusparādības. Aizsardzības efekts saglabājās visu turpmāko ķīmijterapijas kursu laikā, ievērojami samazinot kursu pārplānošanas vai ķīmijterapijas zāļu devas samazināšanas biežumu paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ.
Citā randomizētā, kontrolētā, dubultmaskētā pētījumā S. Nei et al. novērtēja Heptral efektivitāti imūnsupresanta ciklosporīna izraisīta zāļu izraisīta hepatīta profilaksei. Pētījumā tika iekļauti pacienti ar smagu eksudatīvu psoriāzi, kas tika sadalīti divās vienādās grupās. Pirmās grupas pacienti papildus galvenajai terapijai ar ciklosporīnu saņēma adenozilmetionīnu (Heptral) devā 400 mg 1 reizi dienā; Pacienti otrajā (kontroles) grupā nesaņēma metabolisko terapiju. Pētījuma laikā pusei kontrolgrupas pacientu novēroja transamināžu un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos, savukārt pacientiem galvenajā grupā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās netika novērota jebkurā gadījumā, kas ļāva veiksmīgi pabeigt ārstēšanas kursu. ar ciklosporīnu.
2011. gadā tika publicēti retrospektīva pētījuma rezultāti par adenozilmetionīna lomu hepatotoksicitātes profilaksē 105 pacientiem ar kolorektālo vēzi, kuri saņēma adjuvantu terapiju ar FOLFOX (fluoruracils + kalcija folināts + oksaliplatīns). Pacienti tika randomizēti 2 grupās: salīdzināšanas grupā viņi saņēma tikai PCT; galvenajā grupā 60 pacienti saņēma arī adenozilmetionīnu (Heptral) 400 mg 2 reizes dienā visa ķīmijterapijas kursa laikā. intravenozi. Hepatotoksicitāte tika reģistrēta ievērojami un ievērojami retāk grupā, kas saņēma adenozilmetionīnu (Heptral), un tās smagums bija ievērojami zemāks nekā salīdzināšanas grupā. Attiecīgi pirmajā grupā kursa maiņa, devas samazināšana vai ārstēšanas pārtraukšana notika 71% pacientu, savukārt grupā, kas saņēma adenozilmetionīnu (Heptral), ārstēšanas protokola pārkāpumi tika konstatēti tikai 14% gadījumu. Līdz ārstēšanas beigām ar adenozilmetionīnu (Heptral) tika atklāts ievērojams citolīzes un holestāzes marķieru, piemēram, ASAT un ALAT, GGTP un kopējā bilirubīna samazinājums. ALP un LDH līmeņiem arī bija tendence samazināties.
Līdzīgs pētījuma plāns tika izmantots, lai uzraudzītu 78 pacientus ar metastātisku kolorektālo vēzi. Pacienti tika randomizēti 2 grupās: 46 pacienti saņēma bevacizumaba + XELOX shēmu (oksaliplatīns + kapecitabīns) 3 nedēļas, un 32 pacienti papildus pretvēža ārstēšanai saņēma intravenozu adenozilmetionīnu (Heptral) 400 mg 2 reizes dienā. Visu hepatotoksicitātes marķieru, izņemot ALP, vidējās vērtības otrajā grupā bija ievērojami zemākas nekā pirmajā. Tāpat kā autoru pētījumā, hepatotoksicitāte tika reģistrēta ievērojami retāk grupā, kas saņēma adenozilmetionīnu (Heptral), un tās smagums bija ievērojami zemāks nekā salīdzināšanas grupā. Izmaiņas ārstēšanas protokolā kursa pārplānošanas, devas samazināšanas vai ķīmijterapijas atcelšanas veidā pirmajā grupā tika reģistrētas visiem 100% pacientu, salīdzinot ar 37,5% otrajā grupā.
Heptral efektivitāte tika pierādīta arī vietējā retrospektīvā daudzcentru gadījumu kontroles pētījumā, izmantojot kombinētas un kompleksas krūts vēža (BC) ārstēšanas modeli. Tika veikta vairāk nekā 4200 arhīvu gadījumu vēstures un 2900 ambulatoro krūts vēža pacientu ierakstu analīze 4 klīnikās Maskavā un Samarā no 1993. līdz 2003. gadam Pētījumā tika iekļauti 1643 pacienti, kuri tika ārstēti/konsultēti atbilstoši krūts medicīniskajiem un ekonomiskajiem standartiem. vēzis. Kopumā akūtā hepatotoksicitāte atbilstoši Nacionālā Amerikas vēža institūta kritērijiem obligāto vizīšu laikā konstatēta 439 (26,7%) pacientiem. Tikai 158 (36,0%) no šiem pacientiem kārtējo vizīšu laikā konstatētās hepatotoksicitātes dēļ tika veikti pasākumi tās novēršanai. Iegūtie dati ļāva secināt, ka vēža pacientiem PCT laikā bija augsts zāļu izraisītas hepatotoksicitātes biežums, kam bija nepieciešama korektīva hepatoprotektoru recepte. Pētījuma laikā tika iegūta liela pierādījumu bāze, kas liecina par Heptral lietošanas augsto efektivitāti šiem pacientiem. Ir apstiprināta zāļu parakstīšanas iespēja pacientiem ar hepatotoksicitātes riska faktoriem. Autori noteica, ka visefektīvākā ir divpakāpju Heptral ievadīšana: pirmkārt, intravenoza ievadīšana, kam seko pāreja uz ilgstošu perorālu ievadīšanu.
Ir zināms, ka ALD gadījumā samazinās fosfatidiletanolamīna metiltransferāzes aktivitāte. Parasti fosfatidilholīns veidojas no fosfatidiletanolamīna, metilējot, piedaloties adenozilmetionīnam. Turklāt pacientiem ar ALD adenozilmetionīna saturs aknās samazinās jau steatozes stadijā, bet S-adenozilmetionīna sintetāzes aktivitāte saglabājas normāla. Adenzilmetionīna līmeņa pazemināšanās korelē ar oksidatīvā stresa rādītājiem, piemēram, paaugstinātu 4-HNE (viena no toksiskajiem aldehīdiem) līmeni un samazinātu glutationa līmeni, kas ir saistīti ar mitohondriju bojājumiem. Organismā adenozilmetionīns veidojas, pārvēršoties metionīnam, piedaloties ATP un enzīmam S-adenozilmetionīna sintetāzei par homocisteīnu un antioksidantiem cisteīnu un glutationu. Šo efektu rezultātā palielinās brīvo radikāļu un citu toksisko metabolītu izvadīšana no hepatocītiem. No otras puses, lipopolisaharīdu pārvietošanās caur zarnu sieniņām ir svarīga loma hipertensijas patoģenēzē. Lipopolisaharīds kompleksā ar lipopolisaharīdus saistošu proteīnu mijiedarbojas ar CD14 uz Kupfera šūnu membrānas.
Pamatojoties uz eksperimentālo un klīnisko pētījumu rezultātiem, tika izstrādāts slavenais J.M. pētījums. Mato, lai novērtētu ārstēšanas efektivitāti ar adenozilmetionīnu (1,2 g/dienā) 123 pacientiem ar alkoholisko cirozi dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā, daudzcentru pētījumā 24 mēnešu garumā. 84% pacientu diagnoze tika apstiprināta histoloģiski. Novērtējot cirozes smagumu, 75 pacienti tika iedalīti Child-Pugh A klasē, 40 pacienti B klasē un 8 pacienti C klasē. Ārstēšanas efektivitāte tika novērtēta, pamatojoties uz dzīvildzi vai aknu transplantāciju uz laiku, kas mazāks par 2 gadiem. Kopējā mirstība pētījuma beigās bija 16% adenozilmetionīna grupā un 30% placebo grupā, lai gan atšķirība nebija statistiski nozīmīga. Kad pacienti ar progresējošu cirozi (C klase) tika izslēgti no grupas, kas saņēma adenozilmetionīnu, rādītājs “kopējā mirstība – aknu transplantācija” kļuva ievērojami augstāks placebo grupā, salīdzinot ar tiem, kas tika ārstēti ar adenozilmetionīnu (p = 0,046). Šie rezultāti apstiprina, ka ilgstoša adenozilmetionīna lietošana var uzlabot dzīvildzi vai pagarināt aknu transplantācijas laiku pacientiem ar alkoholisko cirozi, īpaši kompensētajā un subkompensētajā stadijā. Tādējādi ademetionīna lietošana pacientiem ar ALD samazina aknu bojājumus, novēršot endogēnā adenozilmetionīna un glutationa līmeņa pazemināšanos. Pacientiem ar kompensētu un subkompensētu cirozi un vieglākām ALD formām ir optimāli parakstīt adenozilmetionīnu.
Ārstēšana ir ieteicama ilgu laiku - no vairākiem mēnešiem līdz gadam vai ilgāk. Ilgstoši lietojot, adenozilmetionīns uzlabo ALD slimnieku dzīves prognozi. Klīniskie pētījumi liecina, ka Heptral lietošana ALD ārstēšanā palielina glutationa līmeni aknu audos, kā arī pozitīvi ietekmē šo pacientu izdzīvošanu (īpaši smagās slimības formās). Pacientiem ar A un B klases alkoholisko cirozi (saskaņā ar Child-Pugh klasifikāciju) Heptral lietošana samazina mirstību no 29 līdz 12%.
Vieglas vai vidēji smagas hipertensijas terapeitiskā taktika tika noteikta šādi. Pacienti ar vieglu vai vidēji smagu hipertensiju un DF<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Svarīgs Heptral lietošanas aspekts ir tā antidepresīvā iedarbība, jo emocionālas problēmas rodas gandrīz katram alkoholu pārmērīgi lietojošam pacientam ar vispārējas depresijas un afektīvu traucējumu simptomiem. Depresija var izraisīt pastiprinātu alkohola lietošanu, radot apburto loku. Depresija bieži pavada slimības, kuru gadījumā nepieciešama PCT un vairāku citu ilgstošu medikamentu lietošana, kas ir saistīta gan ar pamatslimību, gan ar noteiktu zāļu blakusparādībām. Saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas statistiku, 4-5% pasaules iedzīvotāju cieš no depresijas, savukārt lielas depresijas epizodes attīstības risks ir 15-20%. Pēc dažādu autoru domām, no 60 līdz 85% hronisku gremošanas sistēmas slimību pavada dažāda smaguma emocionāli traucējumi. Īpašu vietu depresijas struktūrā aplūkojamo pacientu grupā ieņem maskēta (somatizēta) depresija, kuras klīniskajā attēlā priekšplānā izvirzās somatiskie simptomi, un ēnā paliek psihopatoloģiskas izpausmes, t.i., tiek novērots depresīvs afekts. slēpjas aiz dažādām ķermeņa sajūtām. Depresīvie stāvokļi - gan acīmredzami, gan maskēti - ir plaši izplatīti gastroenteroloģijā, kur to bieža kombinācija ar funkcionālu kuņģa-zarnu trakta patoloģiju un hroniskām difūzām aknu slimībām būtiski apgrūtina ārstēšanu un samazina pacientu dzīves kvalitāti. Depresijas ārstēšanas pamatā ir adekvāts antidepresantu lietošanas ilgums.
Šajā gadījumā pašiem antidepresantiem var būt hepatotoksiska iedarbība. Pēc šīs iedarbības smaguma pakāpes zāles var iedalīt trīs grupās: ar zemu hepatotoksicitātes risku (paroksetīns, citaloprams, mianserīns, tianeptīns – šīs zāles var ordinēt pacientiem ar vienlaikus smagu aknu patoloģiju normālās devās); ar vidēju risku (amitriptilīns, trazodons, fluoksetīns, moklobemīds - tos var ordinēt pacientiem ar smagu aknu patoloģiju samazinātās dienas devās); ar augstu hepatotoksicitātes risku (sertralīns).
Heptral apvieno hepatoprotektora īpašības un tai ir izteikta antidepresanta aktivitāte; turklāt tas tiek uzskatīts par netipisku stimulējošu antidepresantu. Adenzilmetionīna (Heptral) antidepresanta aktivitāte ir zināma jau vairāk nekā 20 gadus, bet vispārēja koncepcija, kas izskaidrotu šī savienojuma antidepresanta darbības mehānismu, vēl nav izstrādāta. Acīmredzot tas atšķiras no visu mūsdienās zināmo ķīmisko grupu antidepresantu darbības mehānisma. Adenozilmetionīns (Heptral) parasti tiek klasificēts kā netipisks antidepresants, un tā neirofarmakoloģiskās īpašības ir saistītas ar neirotransmiteru veidošanās stimulēšanu.
Pirmie novērojumi, kas apstiprina adenozilmetionīna efektivitāti depresijas ārstēšanā, tika publicēti 1970. gados. Klīniskie pētījumi tika veikti Vācijā, Itālijā, Lielbritānijā un ASV. Rezultāti apstiprināja, ka, ievadot intravenozi vai intramuskulāri, Heptral ir ievērojami efektīvāks nekā placebo. Dažos pētījumos ir atklāts, ka perorālais adenozilmetionīns 1600 mg dienas devā ir efektīvs pacientiem ar depresiju. Pašlaik Heptral psihiatriskajā praksē tiek izmantots tieši kā antidepresants depresijas, alkoholisma, narkotiku atkarības un afektīvo traucējumu ārstēšanai.
19 salīdzinošu klīnisko pētījumu rezultātu metaanalīze, kurā piedalījās 498 pacienti, kuri cieš no dažāda smaguma depresijas, apstiprināja statistiski nozīmīgu Heptral terapijas pārākumu salīdzinājumā ar placebo (38-60%). Heptral bija statistiski nozīmīgi efektīvāks par placebo recidivējošas endogēnas un neirotiskas depresijas gadījumā, kas rezistenta pret amitriptilīnu, atšķiras no pēdējās ar spēju pārtraukt recidīvus un blakusparādību neesamību. Gandrīz visi pētnieki atzīmēja Heptral antidepresanta iedarbības straujāku attīstību un stabilizāciju (attiecīgi 1. un 2. nedēļā), salīdzinot ar tradicionālajiem antidepresantiem, īpaši, ja tos ievada parenterāli.
Atklātā daudzcentru klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 195 pacienti ar depresiju, remisija notika pēc 7-15 dienu ilgas parenterālas zāļu ievadīšanas 400 mg dienā. Visskaidrāk pozitīvais terapijas efekts izpaudās somatizētā depresijā. Klīniskās uzlabošanās pazīmes tika novērotas no 2. nedēļas. ārstēšana, kas izpaudās kā somatizācijas traucējumu un pašas hipotimijas samazināšanās. Subjektīvi Heptral iedarbību raksturo muskuļu tonusa normalizēšana, palielināta aktivitāte, uzlabota tolerance pret fiziskajām aktivitātēm un baudas spēju atjaunošana. Zāles ieteicams lietot nepsihotiskas depresijas, īpaši astēniskas depresijas, ārstēšanai. Tāpēc adenozilmetionīns (Heptral), jo īpaši ņemot vērā tā somatotropo iedarbību, ir viena no zālēm, ko vēlams lietot vispārējās medicīnas praksē. Zāles ir ieteicamas depresijas ārstēšanai 400-1600 mg dienas devās, bet atsevišķos gadījumos ir nepieciešama dienas deva virs 3000 mg, lai sasniegtu antidepresantu efektu. Antidepresantu īpašības piešķir Heptral īpašu nozīmi personām, kuras cieš no alkohola atkarības, kā arī saistībā ar disforiskiem stāvokļiem un citiem afektīviem traucējumiem, kas sarežģī psihoaktīvo vielu abstinences simptomus.
Tādējādi hepatotoksicitātes problēma ir diezgan aktuāla. Galvenā šīs patoloģijas ārstēšanas metode ir hepatotoksisko līdzekļu izvadīšana. Lai ātri atjaunotu aknu struktūru un funkcijas, tiek izmantoti hepatoprotektīvi līdzekļi, kuru izvēle balstās uz galveno patoģenētisko attīstības mehānismu un morfoloģisko izmaiņu raksturu aknās. Daudzos gadījumos ārsts saskaras ar problēmu, ka nav iespējams pārtraukt galveno zāļu lietošanu, kas izraisīja zāļu izraisītus aknu bojājumus. Heptral var ieteikt kā papildterapiju jebkuras etioloģijas hepatotoksicitātes ārstēšanā.

Literatūra
1. Abdurahmanovs D.T., Moisejevs S.V. Zāļu izraisīti aknu bojājumi // Farmateka. - 2011.- Nr.17.- P. 67-73.
2. Bueverovs A.O. Oksidatīvais stress un tā loma aknu bojājumos // Ros. žurnāls gastroenterols. hepatols. koloproktols. - 2002. - T. 12, Nr. 4. - P. 21-25.
3. Bueverovs A.O., Maevskaja M.V., Ivaškins V.T. Alkohola aknu slimība. - RMZH. - 2001. - T. 9, Nr. 2. - P. 61-64.
4. Bueverovs A.O. Ademetionīns: bioloģiskās funkcijas un terapeitiskā iedarbība // Klin. perspektīvas gastroenterol., hepatol. - 2001.-№3.
5. Butorova L.I., Kaļiņins A.V., Loginovs A.F. Zāļu izraisīts aknu bojājums. Izglītības un metodiskā rokasgrāmata. - M.: Medicīnas progresīvo pētījumu institūts. Nosaukta federālā valsts institūcija NMHC. N.I. Pirogovs", 2010. - 64 lpp.
6. Vybornykh D.E., Kikta S.V. Depresijas ārstēšana gastroenteroloģiskajā praksē // Klin. perspektīvas gastroenterol., hepatol.- 2010.- Nr.6.- P. 21-28.
7. Ivaškins V.T., Mayevskaya M.V. Alkohola-vīrusu aknu slimības. - M.: Littera, 2007. - P. 85-118.
8. Ignatova T.M. Zāļu izraisīti aknu bojājumi // Klin. farmakoloģija un terapija (adj. Hepatoloģijas forums). - 2008.- Nr.2. - P. 2-8.
9. Iļčenko L.Ju., Vinnitskaja E.V. Metabolisma ceļi un Heptral lietošana hronisku aknu slimību gadījumā // Eksperiments. un ķīlis. gastroenteroloģija. - 2002. - Nr.2. - P. 62-65.
10. Kazjuļins A.N. un citi.Zāļu hepatotoksicitāte onkoloģisko slimību pretvēža ķīmijterapijas laikā un tās korekcijas iespēja // Farmatēka. - 2012. - Nr.8.- P. 1-7.
11. Kovtun A.V. et al. Narkotiku izraisīti aknu bojājumi. Diagnoze un ārstēšana // Ārstējošais ārsts. Gastroenteroloģija. - 2011. - Nr.2. - P. 2-7.
12. Larionova V. B. et al.. Iespējas aknu vielmaiņas traucējumu korekcijai ķīmijterapijas laikā hematoloģiskā vēža slimniekiem // Klin. gastroenteroloģijas, hepatoloģijas perspektīvas. - 2008. - Nr.5. - P. 1-7.
13. Larionova V.B., Gorozhanskaya E.G. Heptrāla lietošanas perspektīvas hemoblastozēs // Farmateka. - 2012. - Nr.20 (253) - speciālizlaidums “Onkoloģija”.
14. Minuškins O.N. Daži hepatoprotektori aknu slimību ārstēšanā // Ārstējošais ārsts. - 2008.- Nr.3.
15. Moisejevs S.V. Zāļu hepatotoksicitāte // Klin. farmakoloģija un terapija. - 2005. - T. 14, Nr. 1. - P. 10-14.
16. Podimova S.D. Ademetionīns: zāļu farmakoloģiskā iedarbība un klīniskā lietošana // Krūts vēzis. - 2010.- T.18, Nr.13.- P. 800-804.
17. Sivolap Yu.P. Hepatoprotektori narkotiku ārstēšanas praksē // Neiroloģijas un psihiatrijas žurnāls. - 2012. - 2. izdevums, Nr. 5. - P. 49-50.
18. Sņegovojs A.V., Manzjuks L.V. Heptral efektivitāte aknu toksicitātes ārstēšanā, ko izraisa citostatiskā ķīmijterapija // Farmateka. - 2010.- Nr.6.- P. 1-5.
19. Toporkovs A.S. Toksisko un alkoholisko aknu bojājumu diagnostikas un ārstēšanas algoritms // RMZh.- 2004.- T.12, Nr.7 (207). - 445-446 lpp.
20. Khobeish M.M. Heptral psoriāzes ārstēšanā // Dermatoloģijas un veneroloģijas biļetens. - 2009.- Nr.3.
21. Sherlock S., Dooley J. Aknu un žults ceļu slimības: prakse. roka: Per. no angļu valodas / Red. Z.T.Aprosina, N.A.Muhina. -M: Ģeotāra medicīna, 1999.- 864. lpp.
22. Bjornsson E., Olsson R. Rezultāti un prognostiskie marķieri severs narkotiku izraisītās aknu slimībās // Hepatoloģija. 2005. sēj. 42. P. 481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et al. S-adenozil-L-metionīna sintetāzes augstas molekulmasas formas specifisks zudums cilvēka aknu cirozes gadījumā // Hepatols. 1988. sēj. 8. P. 1530-1534.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. un citi. DILIN studiju grupai. Cēloņi, klīniskās pazīmes un rezultāti no perspektīvā pētījuma par zāļu izraisītu aknu bojājumu Amerikas Savienotajās Valstīs // Gastroenteroloģija. 2008. sēj. 135. P. 1924-1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Histoloģiskās izmaiņas cilvēka aknu biopsijās no hroniskiem alkoholiķiem // Acta Pathol. Microbiol. Scand. A. 1972. sēj. 80. P. 557-565.
26. Danna Dž.B., Deivenporta M., Viljamsa R., Tredžera Dž.M. Pierādījumi, ka S-adenozilmetionīns un N-acetilcisteīns samazina secīgas aukstās un siltās išēmijas radītos bojājumus izolētās perfūzijas žurku aknās // Transplantācija. 1994. sēj. 57. P. 1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. et al. Ķīmijterapijas hepatotoksicitāte // Semin. Oncol. 2006. sēj. 33(1). P. 50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Perorālais S-adenozilmetionīns intrahepatiskās holestāzes simptomātiskā ārstēšanā. Dubultakls, placebo kontrolēts pētījums // Gastroenterols. 1990. sēj. 99 (1). 211-215 lpp.
29. Frezza M., Terpin M. S-adenozil-L-metionīna lietošana holestātisku traucējumu ārstēšanā. Klīnisko pētījumu metaanalīze // Drug Invest. 1992. sēj. 4(4). 101.-108.lpp.
30. Giudici G.A., Le Grazie S., Di Padova C. Ademetionīna (SAMe) lietošana holestātisku aknu darbības traucējumu ārstēšanā: klīnisko pētījumu metaanalīze / Mato J.M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A. , red. Metionīna metabolisms: molekulārais mehānisms un klīniskās sekas. - Madrides CSIC Press, 1992. P. 67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Divu metiltransferāžu identifikācija un īpašības fosfatidiletanolamīna pārvēršanā fosfatidilholīnā // Proc. Natl. Akad. Sci USA. 1978. sēj. 75. P. 1718-1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. Akūtas nopietnas aknu slimības perspektīvā uzraudzība, kas nav saistīta ar infekcijas, obstruktīvām vai vielmaiņas slimībām: epidemioloģiskās un klīniskās pazīmes un zāļu iedarbība // J. Hepatol. 2002. sēj. 37. P. 592-600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. et al. Hiponatriēmija un mirstība starp pacientiem, kas iekļauti aknu transplantācijas gaidīšanas sarakstā // NEJM. 2008. sēj. 359, Nr. 10. P. 1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. The hepatic glutation system influences of xenobiotics // Exp. Pathol. 1990. sēj. 38. P.145-164.
35. Lībers Č. Alkohola aknu slimība: jauni simptomi patoģenēzē, kas noved pie jaunas ārstēšanas // J. Hepatol. 2000. sēj. 32 (pielikums 1). 113.-128.lpp.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alcoholic Hepatitis // N. Engl. J. Med. 2009. sēj. 360. P. 2758-2769.
37. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. u.c. S-adenozilmetionīns alkohola aknu cirozes gadījumā: randomizēts, placebo kontrolēts, dubultmaskēts, daudzcentru klīniskais pētījums // J. Hepatol. 1999. sēj. 30. P. 1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. S-adenozil-L-metionīna loma depresijas ārstēšanā: pierādījumu pārskats // Am. Dž.Klins. Nutr. 2002. sēj. 76, Nr.5. P. 1158-1161.
39. Mendenhall C.L. Anabolisko steroīdu terapija kā papildinājums diētai alkohola aknu steatozes gadījumā // Am. J.Dig. Dis. 1968. sēj. 13. P. 783-791.
40. Mendenhall C.L. Alkoholiskais hepatīts // Clin. Gastroenterols. 1981. sēj. 10. P. 417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. S-adenozil-L-metionīns alkoholisko aknu slimību ārstēšanai // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. sēj. 19, Nr.2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M., Falk W.E. un citi. Perorālā S-adenozil-l-metionīna antidepresantu potenciāls // Acta Psychiatr. Scand. 1990. sēj. 81, N 5. P. 432-436.
43. O`Šeja R.S., Dasaratijs S., Makkalo A. Dž. un citi. Alkohola aknu slimība. AASLD prakses vadlīnijas // Hepatol. 2010. sēj. 51, N 1. P. 307-328.
44. Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Aknu transplantācija akūtas aknu mazspējas gadījumā no zāļu izraisīta aknu bojājuma Amerikas Savienotajās Valstīs // Aknu transplantācija. 2004. sēj. 10. P. 1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. 5-adenozilmetionīns (heptrāls) ķīmijterapijas izraisītu aknu bojājumu ārstēšanā // Farmateka.- 2007. Onkoloģija ASCO.- P. 1-5.
46. ​​Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. et al. Alkohola lietošana un alkohola aknu slimība: pierādījumi par etanola iedarbības sliekšņa līmeni // Alkohols. Clin. Exp. Res. 1993. sēj. 17. P. 1112-1117.
47. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. et al. Narkotiku izraisītu aknu bojājumu biežums: Francijas iedzīvotāju pētījums // Hepatol. 2002. sēj. 36. P. 451-455.
48. Sorensens T.I., Orholms M., Bentsens K.D. un citi. Perspektīvs alkohola lietošanas un alkohola aknu bojājuma novērtējums vīriešiem kā cirozes attīstības prognozes // Lancet. 1984. sēj. 2. P. 241-244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. un citi. S-adenozilmetionīna loma FOLFOX izraisītas aknu toksicitātes novēršanā: retrospektīva analīze pacientiem, kurus skārusi rezekts kolorektālais vēzis, kas ārstēti ar adjuvantu FOLFOX shēmu // Exp. Atzinums. Narkotiku Saf. 2011. sēj. 10(3). 345.-349. lpp.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. S-adenozilmetionīna loma oksaliplatīna izraisītas aknu toksicitātes novēršanā: retrospektīva analīze metastātiska kolorektālā vēža pacientiem, kas ārstēti ar bevacizumabu un oksaliplatīnu balstītu shēmu // Supp. Vēža aprūpe. 2012. sēj. 20(1). 135.-139.lpp.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Jaunas dzeltes etioloģija: cik bieži to izraisa idiosinkrātisks zāļu izraisīts aknu bojājums Amerikas Savienotajās Valstīs // Am. J. Gastroenterols. 2007. sēj. 102. P. 558-562.
52. Veinšteins V.M., Hawkey C.J., Bosch J. // Clin. Gastroenterols. un Hepatol. Elsevie, 2005. 1191 lpp.

Mūsdienās ir zināmi vairāki tūkstoši zāļu, kurām ir smaga hepatotoksicitāte. Iespējama hopatotoksicitāte ir iespējama ar jebkuru medikamentu, pat ja to lieto terapeitiskās devās, kuru klīniskā gaita un prognoze bieži vien ir neparedzama. Zāļu hepatotoksicitāti dažreiz nosaka daudzus gadus pēc to lietošanas sākuma klīniskajā praksē (piemēram, aspirīna hepatotoksiskā iedarbība tika konstatēta pēc 100 gadiem, papaverīna - pēc 40 gadiem, amiodarona - pēc 25 gadiem).

Zāļu izraisīti aknu bojājumi ir viena no nopietnākajām mūsdienu hepatoloģijas problēmām. 2-5% pacientu, kas hospitalizēti dzeltes dēļ, galu galā tiek konstatēts zāļu izraisīts aknu bojājums, no 15 līdz 30% gadījumu fulminants aknu mazspēja un aptuveni 40% gadījumu akūts hepatīts cilvēkiem, kas vecāki par 40 gadiem, ir saistīti ar medikamentu lietošana.

Ārstam zāļu izraisīts aknu bojājums ir sarežģīta klīniska problēma, jo klīnisko un morfoloģisko iespēju klāsts ir ļoti plašs, diagnoze tiek noteikta ar izslēgšanas metodi un nav izstrādāti skaidri terapijas principi, izņemot par aizdomīgo zāļu lietošanas pārtraukšanu.

Trūkst precīzas informācijas par zāļu izraisītu aknu bojājumu izplatību. Zāļu hepatotoksiskās iedarbības spektru raksturo ievērojams plašums: no subklīniskām formām, kas var spontāni izzust pat tad, ja zāles tiek turpinātas, līdz zibenīga hepatīta attīstībai.

Droši vien tikai paracetamolam ir obligāta tieša hepatotoksiska iedarbība uz aknām, kura nekontrolēta lietošana vienmēr ir saistīta ar aknu bojājumiem, ja tiek pārsniegta zāļu toksiskā deva (vidēji 10-15 g). Bērniem, kā arī pieaugušajiem, kuri pārmērīgi lieto alkoholu, pacientiem ar aknu slimībām paracetamola hepatotoksicitāte var rasties pat tad, ja tiek lietotas zāļu terapeitiskās devas.

Citu zāļu iespējamās hepatotoksicitātes izpausmes, pirmkārt, ir saistītas ar intracelulāro sistēmu individuālajām īpašībām, kas piedalās noteiktu zāļu biotransformācijā.

Lietojot iekšķīgi, zāles no zarnām uzsūcas asinīs un caur portāla vēnu sistēmu nonāk aknās, kur tās galvenokārt biotransformējas pirmajā pārejā. Šajā gadījumā izveidotie metabolīti bieži ir hepatotoksiskāki nekā pašas zāles. Zāles, kuras metabolizējas aknās pirmajā piegājienā, ieteicams ievadīt, apejot portāla vēnu sistēmu (parenterāli, sublingvāli).

Zāļu metabolisms

Zāļu metabolisms notiek divos posmos. Pirmā fāze nodrošina vairuma zāļu metabolismu ar sistēmu, kas galvenokārt lokalizēta hepatocītu gludajā endoplazmatiskajā retikulā, ko pārstāv monooksidāzes, citohroma C reduktāze un vairāki citohroma P-450 izoenzīmi. Ir vairāk nekā 50 citohroma P-450 izoenzīmu, no kuriem 6 ir iesaistīti aptuveni 90% zināmo zāļu biotransformācijā. Zāļu oksidēšanās vai hidroksilēšanas rezultātā veidojas starpproduktu metabolīti, kuriem bieži ir ievērojami lielāka hepatotoksicitāte nekā pašām zālēm. Otrā fāze: metabolīti, kas veidojas biotransformācijas 1. fāzes reakcijas rezultātā, tiek konjugēti ar endogēnām glutationa, sulfāta, glikuronīda molekulām. Rezultātā veidojas netoksiski hidrofili veidojumi, kas izdalās ar žulti vai urīnu. Dažas zāles var iziet 2. fāzes metabolismu, apejot reakcijas, ko veic citohroms P-450.

Citohroma P-450 sistēmas funkcionēšanas iezīmēm ir izšķiroša nozīme daudzu zāļu neitralizācijā un attiecīgi zāļu izraisītas hepatotoksicitātes attīstībā. Ir vairāki galvenie mehānismi individuālas neiecietības (idiosinkrāzijas) rašanās zālēm, kas saistītas ar citohromu P-450 funkcionēšanas īpatnībām.

Ģenētiskais faktors

Katru no vairākiem P-450 izoenzīmiem kodē atsevišķs gēns, kura polimorfisms var būt viens no iemesliem šo enzīmu katalītiskās aktivitātes izmaiņām un attiecīgi individuālās jutības izmaiņām pret noteiktām zālēm.

Citohroma P-450 enzīmu indukcija

Zāļu lietošana ir saistīta ar specifiska citohroma P-450 izoenzīma aktivitātes palielināšanos, kas izraisa šo zāļu metabolisma palielināšanos. Atsevišķu citohroma P-450 izoenzīmu indukcija izraisa paātrinātu zāļu metabolismu un palielinātu toksisko metabolītu veidošanos. Ja viens un tas pats P-450 izoenzīms piedalās divu zāļu metabolismā, tad iespējama konkurences “cīņa” par vienu fermenta saistīšanās vietu. Zāles ar lielāku afinitāti pret šo izoenzīmu “uzvar”, kā rezultātā palēninās citu zāļu biotransformācija, un palielinās to darbības ilgums (ieskaitot iespējamo toksicitāti).

Imūnā hepatotoksicitāte

Papildus zāļu un to metabolītu tiešai toksiskai iedarbībai uz aknām ir iespējama hepatotoksicitāte, kas tiek realizēta ar imūnsistēmas starpniecību. Pašām zālēm vai to metabolītiem, kas vairumā gadījumu ir mazmolekulāri savienojumi, nav imunogenitātes, bet, nonākot organismā, tie var darboties kā haptēni, kas veido kovalentās saites ar augstas molekulmasas šūnu proteīniem, polisaharīdi un lipīdi. Haptēni modificē nesējmakromolekulas, veidojot ļoti imūnkompleksus, kas stimulē antivielu veidošanos.

RISKA FAKTORI NARKOTIKU AKNU TRAUMĀM

Izrakstot medikamentus, jāņem vērā faktori, kas palielina zāļu izraisītu aknu bojājumu attīstības risku, no kuriem svarīgākie ir hroniskas aknu slimības, vecums, dzimums, alkohola lietošana, zāļu deva, enzīmu ģenētiskais polimorfisms, kas piedalās. zāļu metabolisms, zāļu mijiedarbība, zāles, trofoloģiskais stāvoklis.

Hroniskas aknu slimības

Hroniskas aknu slimības izraisa nopietnus zāļu metabolisma traucējumus un to eliminācijas samazināšanos, ko papildina pastiprinātas morfoloģiskās un funkcionālās izmaiņas. Pacientiem ar hepatocelulāras mazspējas pazīmēm, hipoalbuminēmiju, palielinātu protrombīna laiku, aknu darbības traucējumiem, ascītu un hronisku aknu encefalopātiju ir īpaši augsts zāļu hepatotoksicitātes risks. Smagus aknu bojājumus konstatē hroniska alkohola vai vīrusu etioloģijas hepatīta un aknu cirozes gadījumā. Ar intrahepatisku holestāzi palēninās zāļu un to toksisko metabolītu izdalīšanās ar žulti.

Vecums

Zāļu izraisīti aknu bojājumi visbiežāk attīstās pieaugušajiem vecākiem par 40 gadiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam. Gados vecākiem cilvēkiem ir paaugstināts zāļu izraisītu aknu bojājumu risks, galvenokārt biotransformācijas hepatocītos pirmās fāzes pārtraukšanas rezultātā, ko izraisa ar vecumu saistīta aknu cirkulācijas un aknu tilpuma samazināšanās. Bērniem zāļu izraisīti aknu bojājumi ir retāk sastopami, izņemot obligātu hepatotoksisku zāļu, piemēram, paracetamola, pārdozēšanas gadījumus.

Stāvs

Sievietēm zāļu izraisīti aknu bojājumi attīstās biežāk, kas var būt saistīts ar lielāku uzņēmību pret autoimūnas izcelsmes aknu bojājumiem. Grūtniecība palielina arī zāļu izraisītu aknu bojājumu risku. Ar zāļu izraisītu aknu bojājumu holestātisku variantu tiek novērots vienāds dzimumu sadalījums.

Alkohola lietošana

Alkohols būtiski palielina zāļu izraisītu ievainojumu risku, jo vairumā gadījumu ir kāda pamatslimība (steatoze, hepatīts vai aknu ciroze), kā arī dažu citohroma P-450 enzīmu indukcijas rezultātā, kas paātrina hepatotoksisko metabolītu veidošanos. Lietojot alkoholu, hepatotoksiskas reakcijas rodas, lietojot mazākas devas, kā arī palielina zāļu izraisīto aknu bojājumu smagumu.

Zāļu deva, ievadīšanas ilgums un zāļu koncentrācija asins serumā

No devas atkarīga toksiskā iedarbība ir īpaši raksturīga obligātajām (tiešajām) hepatotoksiskām zālēm (paracetamolam).

Fermentu ģenētiskais polimorfisms

Dažu zāļu metabolismā iesaistīto enzīmu ģenētiskais polimorfisms var izskaidrot individuālu paaugstinātu jutību pret noteiktu zāļu iedarbību, kas izraisa paātrinātu hepatotoksisku metabolītu veidošanos.

Zāļu mijiedarbība

Palielināts zāļu izraisītu aknu bojājumu risks ir sagaidāms pacientiem, kuri lieto vairākas zāles, ko var izraisīt gan toksiskās iedarbības pastiprināšanās, gan citohroma P-450 enzīmu konkurētspējīga inhibīcija, kā arī vienas enzīmu negatīvās iedarbības ilguma palielināšanās. no narkotikām.

Trofoloģiskais stāvoklis

Pacientiem ar aptaukošanos, lietojot halotānu, ir paaugstināts hepatīta attīstības risks, un metotreksāta vai tamoksifēna lietošana ir neatkarīgs riska faktors bezalkoholiskā steatohepatīta un aknu fibrozes attīstībai. Tajā pašā laikā badošanās veicina hepatotoksicitāti, lietojot paracetamolu un izoniazīdu.

Dažu zāļu hepatotoksicitāte

Visbiežāk zāļu izraisītu aknu bojājumu attīstību izraisa citostatisko līdzekļu lietošana; prettuberkulozes zāles; zāles, ko lieto vēža ķīmijterapijas shēmās; antibiotikas; nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi; zāles, ko lieto sirds un asinsvadu sistēmas slimību ārstēšanā; neiro- un psihotropās zāles, tas ir, gandrīz visas mūsdienu zāles.

Tālāk mēs detalizēti aplūkosim atsevišķas aktīvās sastāvdaļas, kas visbiežāk izraisa zāļu izraisītus aknu bojājumus.

Paracetamols

Zāļu toksiskā deva ir mainīga - vidēji 10-20 g; personām, kas pārmērīgi lieto alkoholu - 5-10 grami. Lietojot vairāk nekā 15 g, 80% pacientu attīstās smagi aknu bojājumi.

Antibakteriālas zāles

Izoniazīds izraisa citolītisko dzelti 1% pacientu un transamināžu līmeņa paaugstināšanos vismaz 3 reizes 10-20% pacientu; Nepārtraukta zāļu lietošana var izraisīt zibenīgas aknu mazspējas attīstību. Karbenicilīns, oksacilīns, amoksicilīns/klavonāts var izraisīt intrahepatiskas holestāzes attīstību, savukārt penicilīna hepatotoksisko iedarbību vairāk raksturo citolīzes pārsvars. Ir ziņots, ka eritromicīns un trimetoprima-sulfametoksazols dažos gadījumos izraisa smagu holestātisku hepatītu.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

Neskatoties uz to, ka NPL reti darbojas kā hepatotoksisku reakciju etioloģisks faktors, to ļoti plašā izplatība farmācijas tirgū nosaka ievērojamu absolūto hepatopātijas attīstības gadījumu skaitu NPL ārstēšanā. Gandrīz visas zāles no NPL grupas var izraisīt aknu bojājumus. Plaši populācijas pētījumi liecina, ka asimptomātisku ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanos novēro 5-27% pacientu, kuri regulāri lieto NSPL (parasti 2-5 reizes vairāk nekā parasti). Klīniski nozīmīgas hepatotoksiskas reakcijas (akūts zāļu izraisīts hepatīts) tiek novērotas reti: 1 gadījums uz 10 000 pacientiem, kuri regulāri lieto NPL. Aknu parenhīmas bojājumi NPL lietošanas rezultātā var rasties dažādos laikos: tūlīt pēc ārstēšanas sākuma, nedēļas vai pat mēnešus pēc tās pabeigšanas, visbiežāk 6-12 nedēļu intervālā no terapijas sākuma.

Vislielāko ieguldījumu toksisko aknu bojājumu attīstībā sniedz nimesulīds, bromfenaks, diklofenaks un sulindaks; naproksēns, indometacīns, ketorolaks un meloksikāms ir mazāk atbildīgi par aknu bojājumu attīstību.

Diklofenaks

Diklofenaks parasti izraisa jauktu citolētiski holestātisku hepatītu, vairumā gadījumu 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas, un tāpēc eksperti iesaka pārbaudīt aknu enzīmus 2-3 mēnešus pēc terapijas sākuma. Sulindaks ir hepatīta cēlonis, ko novēro galvenokārt gados vecākām sievietēm un kam ir holestātisku vai citolītiski holestātisku bojājumu pazīmes. Acetilsalicilskābe, ja to lieto lielās devās, var izraisīt mērenu citolīzi vai mikrovezikulārās steatozes veidošanos.

Estrogēni

Estrogēni bieži izraisa izolētu bioķīmisko holestāzes sindromu, kas daudz retāk izpaužas klīniski. Citas ar estrogēnu lietošanu saistītas aknu slimības ir Budd-Chiari sindroms, adenoma, fokusa mezglu hiperplāzija un hepatocelulāra karcinoma; Pēdējām divām nosoloģiskajām formām cēloņu un seku attiecības nav noteiktas.

Nikotīnskābe

Aknu bojājumu smagums ir ļoti atšķirīgs: no asimptomātiska transamināžu līmeņa paaugstināšanās līdz zibensainai aknu mazspējai. Hepatotoksisks efekts parasti rodas, lietojot vairāk nekā 3 gramus dienā.

Halotāns

Hepatotoksiskas reakcijas attīstās reti (1:10 000), taču tām ir liela klīniska nozīme, jo tās notiek zibenīgas aknu mazspējas formā, kuras mirstība bez aknu transplantācijas sasniedz 90%.

Augu izcelsmes līdzekļi

Daudzas augu izcelsmes vielas, kas ir iekļautas pārtikas piedevās, uztura bagātinātājos un medikamentos, dažos gadījumos var izraisīt hepatotoksicitāti. Ņemot vērā, ka šīs vielas nav reģistrētas kā zāles, statistiskā to blakusparādību uzraudzība ir ievērojami apgrūtināta.

ZĀĻU AKNU BOJĀJUMU KLĪNISKĀ ATTĒLS UN DIAGNOSTIKA

Zāļu izraisītus aknu bojājumus pavada dažādas klīniskas izpausmes, laboratorisko un histoloģisko parametru izmaiņas. Parasti aknu bojājumus izšķir ar pārsvaru citolīzi, intrahepatisku holestāzi vai jauktu aknu bojājumu (tabula).

Šo formu aptuvenai diagnozei tiek izmantoti vienkārši bioķīmiskie marķieri: ALAT aktivitātes palielināšanās 3 reizes vai vairāk, salīdzinot ar normu, ko raksturo citolīzes sindroma klātbūtne, kas saistīta ar hepatocītu iznīcināšanu; sārmainās fosfatāzes aktivitātes palielināšanās vairāk nekā 2 reizes, kas atspoguļo intrahepatiskās holestāzes rašanos. Šo aknu bojājumu formu klīniskās izpausmes var būt ļoti dažādas: no asimptomātiskas slimības līdz smagai zibensai aknu mazspējai. Zāļu izraisītu aknu bojājumu diagnosticēšanas grūtības ir saistītas ar to, ka vienas un tās pašas zāles var izraisīt vienas un tās pašas zāles, var izraisīt dažādas klīniskas un morfoloģiskas izpausmes. Aknu bojājumi ir bieži sastopami un izpaužas kā holestāze, aknu steatoze, steatohepatīts, akūts hepatīts un hronisks zāļu izraisīts hepatīts. Pēdējais dažos gadījumos var pārveidoties par aknu cirozi.

Lai diagnosticētu zāļu izraisītu aknu bojājumu, nepieciešama rūpīga klīniska un laboratoriska, kā arī dažkārt morfoloģiska citu aknu slimību izslēgšana, tostarp vīrusu hepatīts, alkoholiskais hepatīts, primārā biliāro ciroze, primārais sklerozējošais holangīts, Vilsona-Konovalova slimība uc Turklāt tas ir svarīgi. lai izslēgtu aknu bojājumus smagas infekcijas slimības, šoka, sirds un asinsvadu mazspējas, helmintu invāziju, žults ceļu slimību dēļ.

Šim nolūkam ir nepieciešams noteikt vīrusu hepatīta marķierus, dažreiz antinukleārās antivielas, gludās muskulatūras antivielas un antimitohondriju antivielas. Dažos gadījumos ir ieteicams pētīt seruma dzelzi, ceruloplazmīnu un α1-antitripsīnu. Lai izslēgtu ekstrahepatisko žults ceļu aizsprostojumu, tiek veikta aknu un žults sistēmas ultraskaņa, CT un, ja nepieciešams, endoskopiskā retrogrādā holangiopankreatogrāfija (ERCP). Smagos gadījumos, īpaši attīstoties zibenīgam hepatītam, var būt nepieciešama punkcijas biopsija un aknu audu histoloģiska izmeklēšana. Raksturīgākās zāļu izraisītu aknu bojājumu morfoloģiskās pazīmes ir granulomas, nozīmīgi eozinovilu piejaukumi iekaisuma infiltrātā, skaidra demarkācijas zona starp nekrozes zonām un neskartu parenhīmu, lai gan nav specifisku histoloģisko pazīmju, kas būtu patognomiskas zāļu izraisītiem aknu bojājumiem. .

Lai diagnosticētu iespējamos zāļu izraisītos aknu bojājumus, ir svarīgi noskaidrot, kādus medikamentus pacients lietojis pēdējo 3-6 mēnešu laikā.

Pašlaik nav īpašu diagnostisko testu zāļu izraisītu aknu bojājumu noteikšanai. Tiek piedāvāti vairāki kritēriji, kas ļauj precizēt diagnozi un apstiprināt tās medicīnisko raksturu:

Komplikāciju hronoloģija;
- klīnisko simptomu regresija pēc ārstēšanas pārtraukšanas;
- komplikāciju atkārtošanās pēc atkārtotas zāļu lietošanas;
- citas iespējamās etioloģijas neesamība;
- laboratorisko un instrumentālo pētījumu rezultāti.

Ir ļoti svarīgi novērtēt laika faktoru - laiku starp klīnisko izpausmju rašanos, kā arī zāļu ar aizdomām par hepatotoksicitāti sākšanu un pārtraukšanu, jo katram no tiem ir savs latentais periods. Piemēram, hepatotoksicitāte pēc acetaminofēna vai indīgo sēņu uzņemšanas rodas 48 stundu laikā, savukārt imunoloģiski netiešas reakcijas latentais periods var būt no vairākām nedēļām līdz vairākiem mēnešiem. Holestāze, ko izraisa amoksicilīna/klavonāta lietošana, parasti attīstās 1-2 nedēļas pēc lietošanas pabeigšanas. Polifarmācijas gadījumā hronoloģisko faktoru ir ļoti grūti novērtēt. Komplikāciju klīnisko pazīmju regresija pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir diezgan skaidra diagnostikas pazīme. Regresija var būt ilgstoša (vairāk nekā mēnesi), ņemot vērā aknu transamināžu līmeņa normalizēšanos. Ja zāles, kas iepriekš izraisījušas hepatītu, tiek lietotas atkārtoti, šīs zāles darbības rezultātā tiek uzskatīts par komplikācijas atkārtošanos.

PROFILAKSE

Zāļu izraisītu aknu bojājumu profilakse sastāv no racionālas zāļu terapijas, obligāti ņemot vērā pacienta alerģiju un zāļu vēsturi. Pirms hepatotoksisku zāļu lietošanas uzsākšanas ir jāpārbauda aknu funkcionālais stāvoklis. Visā potenciāli hepatotoksisko zāļu lietošanas laikā ir indicēta rūpīga uzraudzība. Dažos gadījumos aknu bojājumus var novērst, pielāgojot zāļu devas. Zināmā mērā no zāļu izraisītiem aknu bojājumiem var izvairīties, izvēloties pareizo konkrētas zāles zāļu formu. Zāļu izraisīti aknu bojājumi biežāk rodas, lietojot iekšķīgi, kas ir saistīts ar aknu asinsapgādes īpašībām un tajās esošo zāļu metabolismu. Tāpēc, piemēram, rektālo zāļu izrakstīšanai dažos gadījumos ir priekšrocības salīdzinājumā ar perorālo zāļu izrakstīšanu, jo tiek samazināts kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību risks, noslogotas aknas un tajā pašā laikā tiek garantēta pilna zāļu saņemšana. zāļu deva bez atkarības no uztura un pavadošās terapijas.

2007. gadā V.J. Navarro tika izstrādāts attīstības atpazīšanas un novēršanas algoritms hepatotoksicitāte klīniskajā praksē, kas ietver šādas darbības:

1. darbība: neignorējiet simptomus

Zāļu lietošanas gadījumā pat tādi nelieli simptomi kā slikta dūša, anoreksija, nogurums, savārgums un diskomforts vēdera labajā kvadrantā; nieze un dzelte liecina par iespējamu hepatotoksicitāti. Pacients jāpārbauda, ​​​​vai nav aknu bojājumu un funkcionālo testu novirzes.

2. solis. Veikt rūpīgu vēsturi

Izveidot detalizētu recepšu un bezrecepšu (bez receptes pārdoto) augu un citu zāļu lietošanas vēsturi, norādot lietošanas uzsākšanas laiku un daudzumu.

3. solis. Zāļu lietošanas pārtraukšana

Pārtrauciet lietot zāles, kas, visticamāk, izraisa hepatotoksicitāti, īpaši, ja parādās simptomi vai rodas novirzes funkcionālo testu rezultātiem.

4. solis. Pievērsiet uzmanību šādai shēmai

Dzelte kā zāļu izraisīta aknu bojājuma izpausme liecina par nopietnu un potenciāli letālu aknu bojājumu, kas prasa steidzamu konsultāciju ar šīs jomas speciālistu. Intensīva ādas un gļotādu ikteriska krāsa ir simptoms, kas prasa steidzamu hospitalizāciju, lai noteiktu dzeltes cēloni. Precīzas etioloģiskās diagnozes nepieciešamība tiek skaidrota ar plašo savstarpēji izslēdzošo pasākumu klāstu dažādas izcelsmes dzeltes gadījumā.

Hepatotoksisku reakciju novēršanas metodes

Hepatotoksisku reakciju novēršanas metodes ietver šādus pasākumus:

Hepatotoksicitātes noteikšana jaunu zāļu pirmsreģistrācijas pētījumos, kā arī klīniskās lietošanas stadijā;
- aknu nevēlamo blakusparādību kontrole riska grupas pacientiem (AlAT un ASAT aktivitātes kontrole ik mēnesi pirmajos 6 mēnešos un savlaicīga zāļu lietošanas pārtraukšana, ja aknu testu rādītāji ir novirzīti);
- vienlaikus lietot zāles ar hepatoprotektīvu iedarbību, lietojot zāles ar pierādītu hepatotoksicitāti.

Hepatotoksicitāte ir ķīmisko vielu īpašība, kas iedarbojas uz ķermeni nemehāniski

izraisīt strukturālus un funkcionālus aknu darbības traucējumus.

Ir zināms, ka daudzas vielas ir hepatotoksiskas. Tie ietver dabiskos

savienojumi, ko ražo augi, sēnes, mikroorganismi, minerāli, ķīmiskie un

farmācijas rūpniecība, atkritumi no šāda veida ražošanas darbībām (1. tabula).

Tomēr no tiem, kas iesniegti, tikai daži, kuriem slieksnis nelabvēlīgu ietekmi

Aknu jutīgums ir ievērojami zemāks nekā citiem orgāniem un sistēmām, un to var nosacīti saukt

hepatotoksiskie līdzekļi.

1. tabula. Vielas ar hepatotoksicitāti

1. Rūpnieciskās toksiskās vielas

Alifātiskie ogļūdeņraži: heptāns;

Spirti: alilspirts, etilspirts, etilēnhlorhidrīns, heptilspirts, etilēnglikols un tā

atvasinājumi;

Esteri un epoksīda savienojumi: dioksāns, epihlorhidrīns, etilēnoksīds, tiolēteris;

Acetāti: metilacetāts, etilacetāts, propilacetāts, izopropilacetāts, butilacetāts, amilacetāts,

etilsalicilāts;

Alifātiskie halogenētie ogļūdeņraži: oglekļa tetrahlorīds, hloroforms,

dibromhlorpropāns, dihloretāns, dibrometāns, etilēndibromīds, etilēndihlorīds, metilbromīds,

metilhlorīds, propilēnhlorīds, tetrahloretāns, tetrahloretilēns, trihloretāns, vinilhlorīds;

Karbonskābes un to anhidrīdi: ftālskābes anhidrīds;

Alifātiskie amīni: etanolamīns, etilēndiamīns;

Cianīdi un nitrili: acetonitrils, akrilnitrils;

Aromātiskie ogļūdeņraži: benzols, bifenils, naftalīns, stirols, toluols, ksilols;

Fenols un tā atvasinājumi: fenols, krezols;

Aromātiskie halogenētie ogļūdeņraži: benzilhlorīds, hlorētie bifenili,

hlorēts benzols, hlorēti naftalīni, polihlorbifenili, polibromēti

bifenili;

Aromātiskie amīni: 2-acetaminofluorāns, 3,3-dihlorbenzidīns, 4-dimetilaminoazobenzols, 4,4-

metilēnbis(2-hloranilīns);

Nitro savienojumi: dinitrobenzols, dinitrotoluols, dinitrofenols, nitrobenzols, nitroparafīni,

nitrofenols, pikrīnskābe, nitrometāns, trinitrotoluols, 2-nitropropāns;

Citi nitro savienojumi: dimetilnitrozamīns, dimetilformamīds, etilindiamīns, hidrazīns un tā

atvasinājumi, piridīns, dimetilacetamīds;

Dažādi organiskie savienojumi: propiolaktons, oglekļa disulfīds, dimetilsulfāts, merkaptāni,

tetrametiltiurāma disulfīds;

Halogēni: broms;

Metāli: arsēns, berilijs, bismuts, bors, kadmijs, hroms, varš, germānija, dzelzs, niķelis, fosfīns,

fosfors, pirogalols, selēns, tallijs, alva;

Pesticīdi: dipiridili (parakvāts, dikvāts), DDT.

2. Dabiski savienojumi:

Augu izcelsme: albitocīns, cikazīns, ikterogenīns, safrols, tanīnskābe;

Mikotoksīni: aflatoksīni, ohratoksīni, rubratoksīni, sterigmatocistīni, amanitīns, faloidīns un

Baktēriju toksīni: Clostridium grupas eksotoksīni, hemolītiskais streptokoks, etionīni.

3. Medikamenti:

Antibiotikas: hloramfenikols, rifampicīns, tetraciklīns, nitrofurāni, sulfonamīds

narkotikas utt.;

Fungicīdi: grizeofulvīns, amfotericīns, 5-fluorocitozīns utt.;

Protozoocīdi: emetīns, metronidazols utt.;

Prettuberkulozes zāles: cikloserīns, izoniazīds, rifampicīns, p-aminosalicilskābe

Pretvīrusu līdzekļi: citorabīns, vidarabīns;

Endokrīnās zāles: pretvairogdziedzera zāles, steroīdu zāles;

Anestēzijas līdzekļi: halotāns, metoksiflurāns, ēteri, hloroforms, ciklopropāns;

Psihotropās zāles: fenotiazīni, tioksantēni, butirofenoni, benzodiazepīni, inhibitori

MAO, tricikliskie antidepresanti;

Pretkrampju līdzekļi: fenitoīns, fenobarbitāls, metadions;

Pretsāpju līdzekļi un nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: acetaminofēns, salicilāti,

indometacīns, fenilbutazons, ibuprofēns, fenilbutazons;

Sirds un asinsvadu zāles: antikoagulanti, hinidīns, prokainamīds, veropamils, nifedipīns,

metildopa, kaptoprils, diurētiskie līdzekļi, antiangināli līdzekļi utt.;

Pretaudzēju zāles.

Dažādi: kolhicīns, allopurinols, cimetidīns, disulfirams, A vitamīns, BAL, penicilamīns u.c.

Aknu augsto jutību pret ķīmiskajiem savienojumiem nosaka vairāki

apstākļiem. Pirmkārt, vielas, kas organismā nonāk caur kuņģa-zarnu traktu

pirmkārt, tie nonāk aknās; tādējādi šis ir pirmais orgāns, kas stāv ceļā ksenobiotikai,

uzsūcas ķermeņa iekšējā vidē. Otrkārt, aknas ir galvenais atbildīgais orgāns

svešu vielu metabolismam. Tā kā tas bieži ir saistīts ar ļoti reaģējošu veidošanos

spējīgi starpprodukti un brīvo radikāļu procesu ierosināšana (skatīt sadaļas

"Ksenobiotiku metabolisms", "Citotoksiskās iedarbības mehānisms"), vielmaiņas laikā ļoti

iespējams orgānu bojājums.

Šobrīd, pateicoties higiēnas pasākumiem un būtiskiem uzlabojumiem

darba apstākļi rūpnīcās, akūtu toksisku aknu bojājumu gadījumi ir reti. Tomēr tas nav nekas neparasts

subakūtas un hroniskas hepatotoksicitātes gadījumi. Izmaiņas orgānos, cilvēkos,

var būt grūti diagnosticēt. Rutīnas metodes

pētījumi dažkārt nav pietiekami jutīgi, lai atklātu nelabvēlīgu ietekmi

no ilgstošas ​​zāļu lietošanas vai rūpnieciskas toksiskas vielas iedarbības. Tādas

Gadījumos patoloģiju var noteikt tikai ar īpašām diagnostikas metodēm. Tāpēc

bieži hepatotoksiskais efekts var attīstīties pakāpeniski vairāku mēnešu laikā un pat

gadiem, paliekot neatzītam.

1. Aknu anatomiskās un fizioloģiskās īpatnības

Pateicoties savai struktūrai un funkcijām, aknas ir ārkārtīgi jutīgas pret toksisko vielu iedarbību.

Aknu funkcionālā vienība ir acinus. Teritorija ap portāla triādi (aknu

artēriju, vārtu vēnu, žults ceļu) sauc par periportālo zonu (1. zonu). Apkārtējās teritorijas

termināla (centrālā) vēna tiek apzīmēta kā centrilobulāra vai perifēra zona (111

zona). Starp zonu 1 un 111 atrodas starpzona (11). Tāds acini zonas apraksts

pamatojoties uz orgāna mikrofizioloģiskajām īpašībām.

1. zona ir galvenā aknu funkcionālā zona. Asinīs, kas plūst uz šo acinusa daļu,

augstākā skābekļa, barības vielu, hormonu un metabolizēto ksenobiotiku koncentrācija

aknas. Šeit tiek noteikta olbaltumvielu un glikogēna sintēzes procesu augstā intensitāte. Šūnās 1

zonā ir vislielākais mitohondriju skaits un līdz ar to Krebsa cikla fermenti.

Centrlobulārajai (111) zonai raksturīga zema proteīnu un glikogēna sintēzes aktivitāte

procesi. Tomēr šīs zonas hepatocītos ir visaugstākais enzīmu saturs organismā,

metabolizējošās ksenobiotikas. Augstās koncentrācijās hepatocītos 111 zonas, piemēram

fermentatīvās asociācijas, piemēram, NADPH-citohroma reduktāzes komplekss. Minētie fermenti un

enzīmu kompleksi ir lokalizēti uz aknu gludā endoplazmatiskā tīkla membrānām

šūnas. Ksenobiotiskā metabolisma induktori vienlaikus palielina gludās masas masu

endoplazmatiskais tīkls un hepatocītu zona 111. Šīs aknu daļas šūnās galvenokārt

tiek sintezēti tauki un nogulsnēts glikogēns.

Ksenobiotiku metabolisms hepatocītos tika apspriests iepriekš (skatīt iepriekš).

2. Patoloģiskie stāvokļi, kas veidojas hepatotoksisku vielu ietekmē

Ķīmiskās etioloģijas aknu patoloģiskos stāvokļus var iedalīt vienā no divām klasēm:

citotoksisks un holestātisks. Neatkarīgi no darbības faktora, ierobežots

patoloģisku reakciju skaits, no kurām svarīgākās ir: steatoze, nekroze, holestāze, fibroze (ciroze),

kanceroģenēze. Citotoksisks aknu bojājums izpaužas ar nekrozi, steatozi un kanceroģenēzi.

Holestātisks - traucēta žults sekrēcija, attīstās dzelte. Tipiski toksiska hepatopātija

ir jaukta rakstura.

2.1. Steatoze

Steatoze jeb taukainas aknas ir stāvoklis, ko raksturo pārmērība

tauku uzkrāšanās hepatocītos. Tajā pašā laikā asins plazmā samazinās lipīdu saturs

un lipoproteīniem. Steatoze bieži ir agrākā toksisko orgānu bojājumu izpausme.

Steatozes ierosināšanas mehānisms dažādu hepatotoksisku vielu intoksikācijas laikā ir atšķirīgs. Uzkrāšana

tauki var būt vai nu lipīdu katabolisma traucējumu, vai pārmērības sekas

brīvo taukskābju iekļūšana aknās vai triglicerīdu atbrīvošanās mehānismu bojājumi

asins plazmā. Triglicerīdi tiek izdalīti asinīs ar olbaltumvielām saistītā veidā - lipoproteīni

(zema blīvuma lipoproteīni – ZBL). Var identificēt vairākus galvenos bojājumu mehānismus

toksisko vielu ietekme uz lipīdu metabolismu hepatocītos:

Olbaltumvielu sintēzes pārkāpums aknu šūnās;

Triglicerīdu konjugācijas ar olbaltumvielām un lipoproteīnu (ZBL) veidošanās procesu pārtraukšana;

Lipoproteīnu transportēšanas mehānismu bojājumi caur šūnu membrānām;

fosfolipīdu sintēzes kavēšana;

Taukskābju oksidācijas procesu traucējumi mitohondrijās;

Proteīnu sintēzei nepieciešamo bioenerģijas procesu pārtraukšana šūnās un

fosfolipīdi.

Bieži vien toksisko vielu iedarbības pamatā ir vairāki mehānismi. Faktu vērtība

Tauku uzkrāšanās hepatocītos turpmākās aknu patoloģijas attīstībai vēl nav skaidra.

2.2. Nekroze

Nekroze ir deģeneratīvs process, kas izraisa šūnu nāvi. Nekrotiskas izmaiņas

attīstās toksisku vielu ietekmē, var ietekmēt tikai noteiktas aknu zonas (fokusa

nekroze) vai visa orgāna masa (totālā nekroze). Šūnu nāvi pavada bojājumi

plazmas membrānas; pirms tam notiek vairākas morfoloģiskas izmaiņas hepatocītos: citoplazmas pietūkums,

citoplazmatiskā retikuluma paplašināšanās, mitohondriju pietūkums ar kristālu plīsumu, degradācija

polisomas, organellu un šūnu kodola iznīcināšana, steatoze.

Bioķīmiskās izmaiņas, kas notiek pirms šūnu nāves, ietver: brīvas

radikālie procesi, toksisko vielu vai to metabolītu saistīšanās ar olbaltumvielām, nukleīnskābēm

un nepiesātinātās taukskābes no šūnu membrānām, plastmasas un bioenerģētikas pārrāvumi

procesi, straujš brīvā kalcija satura pieaugums šūnā.

Tiek uzskatīts, ka hepatocelulārās nekrozes attīstības letālā, neatgriezeniskā stadija ir

intracelulārās Ca+2 homeostāzes traucējumi. Paaugstināta kalcija koncentrācija šūnu citoplazmā

sekundārais __________ izraisa šūnu membrānu un organellu (mitohondriju, endoplazmas) bojājumus

tīklojums, lizosomas), strukturālo proteīnu denaturācija, enzīmu inaktivācija. intīms mehānisms,

kas izraisa šūnu Ca+2 metabolisma traucējumus, nav pilnībā skaidrs (skatīt sadaļu "Mehānismi

citotoksicitāte").

Šūnu nāve var būt regulētu bioloģisko mehānismu ieviešanas sekas

(kontrolēta šūnu nāve - apoptoze) - fizioloģisks "pretsvars" nepārtrauktam procesam

šūnu dalīšanās. Lai gan apoptoze ir normāls process, to var ievērojami uzlabot, pakļaujot

vairāki eksogēni faktori, piemēram, oksidatīvais stress, anoksija, jonizējošais starojums, toksiskas vielas.

Ir morfoloģiskie kritēriji (gaismas un elektronu mikroskopija), lai atšķirtu

nekroze no apoptozes. Tomēr toksisko vielu darbība, kā likums, ir praktiski neiespējama skaidri

noteikt, kurš process, nekroze vai aktivēta apoptoze, ir šūnu nāves pamatā. Autors

Lielākoties intoksikācijas laikā var izsekot abu procesu pazīmes.

Apoptozes inhibīcija var izraisīt nepārtraukti vairojošu šūnu uzkrāšanos orgānā.

Piemēram, ļaundabīgo šūnu klonālā paplašināšanās un sekojoša audzēja augšana var būt

apoptozes inhibīcijas sekas.

Visvairāk pētītie toksīni, kas izraisa hepatocītu steatozi un nekrozi, ir

tetrahlorīds, hloroforms, brombenzols, fosfors, aflatoksīni, dimetilnitrozamīns,

puromicīns, pirolizidīna alkaloīdi, berilijs.

2.3. Holestāze

Holestāze izpaužas kā žults izvadīšanas procesa pārkāpums, palielināta sienu caurlaidība

žultsvadi, žultsvadu epitēlija mikrovillu disfunkcija, nodrošinot strāvu

žults. Žultsvadu iekaisums vai aizsprostojums izraisa arī žults aizturi aknās, kas savukārt

pagriezienu pavada dzeltes attīstība.

Starp vielām, kas izraisa holestāzi, ir labi zināmas zāles: tioridazīns,

amitriptilīns, diazepāms, estradiols, sulfonamīdi, kā arī rūpnieciskās toksiskās vielas: 4,4-

diaminodifenilmetāns, anilīns utt.

2.4. Fibroze (ciroze)

Fibroze ir hroniski notiekošu patoloģisku procesu attīstības rezultāts

aknas, pakļaujoties toksiskām vielām. Bojātajā orgānā parādās kolagēna pavedieni,

iznīcinot normālu orgāna struktūru, traucējot intrahepatisko asins plūsmu un žults sekrēciju.

Klīniski tas izpaužas ar portāla hipertensijas sindromu. Parādības mehānisms nav skaidrs. Lielākā daļa

Ciroze bieži attīstās ar alkoholismu un hronisku intoksikāciju ar halogēnu

ogļūdeņraži (CCl4, trihloretilēns, 1,1,1-trihloretāns utt.).

2.5. Kanceroģenēze

Kanceroģenēze tiek novērota vairāku dabisko un rūpniecisko toksisko vielu ietekmē. Priekš

Lielākajai daļai vielu kancerogēnās iedarbības mehānisms nav noteikts (skatīt sadaļu "Ķīmiskās vielas

kanceroģenēze"). Daudzi hepatotoksiskie līdzekļi darbojas kā audzēja augšanas iniciatori, izraisot

DNS molekulu struktūras bojājumi. Hepatokarcinogēnu saraksts ir parādīts 2. tabulā.

2. tabula. Hepatokarcinogēni

A. Cilvēka hepatokarcinogēni

pierādīts apgalvots

Vinilhlorīds

Torija dioksīds

Oglekļa tetrahlorīds

Hloroforms

Dieldrīns

Heptahlors

Polihalogenētie bifenili

Trihloretilēns

B. Dzīvnieku hepatokarcinogēni

VIELAS DZĪVNIEKU VEIDS

1. Azo krāsvielas un to priekšteči:

Aminoazobenzols

4-dimetilaminoazobenzols

O-aminoazotoluols

žurkas, peles

2. 2-acetaminofluorēna žurkas, peles, kāmji, truši, suņi, kaķi

3. Nitroaromātiskie savienojumi:

Aromātiskie hidroksilamīni

4-nitrohinolona-1-oksīds

4. Žurku nitrozamīni

5. Žurku dialkil- un arilalkilhidrazīni

6. Peļu etilkarbamāti

7. Tio savienojumi:

Tiourīnviela

Tioacetamīds

8. Alkilhalogēni:

Oglekļa tetrahlorīds

Hloroforms

peles, žurkas, kāmji

Jodoforms

Benzilhlorīds

9. Aromātiskie savienojumi:

1,1,1-trihlor-2,2-bis

(p-hlorfenil)etāns

1,1-dihlor-2,2-bis

(p-hlorfenil)etāns

10. Toksīni:

Aflatoksīni

3. Toksisku aknu bojājumu morfoloģiskās formas

Galvenās toksisko aknu bojājumu formas ir parādītas 3. tabulā. Bojājumi var

būt akūta un hroniska. Kā minēts iepriekš, tie izpaužas kā citotoksiski un

holestātiska iedarbība. Citotoksiskais bojājums parasti izpaužas ar steatozi un

aknu šūnu nekroze. Holestātisku bojājumu pavada hepatocanalicular vai

kanālu dzelte. Hroniskas aknu bojājuma formas izpaužas ar hronisku aktīvo

hepatīts, steatoze, fosfolipidoze, ciroze, vēnu okluzīvs stāvoklis, neoplazma.

3. tabula. Ķīmisko vielu izraisīto aknu slimību morfoloģiskie veidi

TIPA PIEMĒRS

Fokālā nekroze acetaminofēns, oglekļa tetrahlorīds

Nespecifisks hepatīts aspirīns, oksacilīns

Vīrusiem līdzīgi bojājumi

hepatīts

izoniazīds, metildopa

Hronisks aktīvs hepatīts

metildopa, propiltiouracils,

sulfonamīdi, papverīns,

klometacīns

Holestāze:

Hepatocanalicular

Kanāls

eritromicīns, organiskie arsēna savienojumi,

estrogēni, anaboliskie hormoni

Tauku deģenerācija

etanols, kortikosteroīdi, oglekļa tetrahlorīds

tetraciklīns

Asinsvadu bojājumi:

Aknu vēnu tromboze

Necirozes portāls

hipertensija

perorālie kontracepcijas līdzekļi

vinilhlorīds

Cirozes etanols, metatreksāts

Neoplazmas:

Fokālā mezglu hiperplāzija

Karcinoma

Angiosarkoma

kontracepcijas līdzekļi, androgēni

kontracepcijas līdzekļi

kontracepcijas līdzekļi, vinilhlorīds, anaboliskie līdzekļi

steroīdi

vinilhlorīds, arsēns, vara sulfāts

4. Īss hepatotoksisko līdzekļu raksturojums

Cimmermans 1978. gadā ierosināja klasificēt vielas, kas izraisa aknu bojājumus, kā vienu no divām

grupas: (1) obligāti hepatotoksiskie līdzekļi un (2) orgānus bojājošie līdzekļi tikai jutīgām personām

(idiosinkrātisks).

Obligātie hepatotoksiskie līdzekļi izraisa no devas atkarīgu efektu, kas parasti atkārtojas

eksperimenti ar izmēģinājuma dzīvniekiem. Idiosinkrātiskas hepatopātijas attīstās personām ar īpašiem

jutība pret noteiktām vielām. Šāda veida patoloģija netiek reproducēta eksperimentā un

nav atkarīgs no devas.

Abu grupu vielu tiešā citotoksiskā iedarbība uz aknām ir balstīta uz:

mehānismi:

Vielu transportēšanas mehānismu bojājumi caur hepatocītu un šūnu organellu membrānām;

Bioenerģijas mehānismu bojājumi aknu šūnās;

Ribosomu un endoplazmatiskā tīkla sadalīšanās;

Nukleīnskābju metabolisma traucējumi šūnu kodolos;

Bloķēt vai aizkavēt dabisko metabolītu izdalīšanos no hepatocītiem.

Toksisko vielu netiešās iedarbības mehānismi uz aknām ir ārkārtīgi reti. Kā piemērs

dažu metālu ietekmi var minēt kā sākotnēji bojāt nieres, kas noved pie

tādu vielu kā urīnviela, amonjaks u.c. uzkrāšanās asinīs. Šīs vielas, kas iedarbojas uz aknām,

radīt tā bojājumus.

Vismazāk pētītais hepatotoksicitātes mehānisms ir autoimūno procesu stimulēšana,

attīstās toksiskas vielas mijiedarbības rezultātā ar aknu šūnu vietējām makromolekulām

(galvenokārt olbaltumvielas). Viens šāda mehānisma piemērs ir aknu bojājumi.

etanols hroniska alkoholisma ārstēšanai.

4.1. Obligāti hepatotoksiskie līdzekļi

Aknu bojājumus var izraisīt toksisku vielu vai to produktu iedarbība uz orgānu.

vielmaiņa.

Daži toksīni vielmaiņas procesā ierosina brīvo vielu veidošanos

radikāļi, reaktīvās skābekļa sugas. Šie produkti izraisa lipīdu peroksidāciju, fizikālu

proteīnu un nukleīnskābju ķīmiskā iznīcināšana izjauc intracelulāro kalcija homeostāzi. IN

rezultāts ir funkcionāli traucējumi, kas izpaužas ar steatozi, aknu šūnu nekrozi. Starp vielām

kas tādējādi rada toksisku iedarbību, jo īpaši ietver oglekļa tetrahlorīdu,

citi halogenētie ogļūdeņraži, parakvāts.

Eksperimentālos apstākļos tika pierādīts, ka oglekļa disulfīds izraisa hepatocītu tauku deģenerāciju,

asinsizplūdumi orgānu audos laboratorijas dzīvniekiem. Ir arī aknu palielināšanās, depresija

ksenobiotiku metabolismā iesaistīto enzīmu aktivitāte. Lielākā daļa pētīta

hepatotoksiskie līdzekļi mūsdienās ir oglekļa tetrahlorīds un hloroforms. Sekas

šo vielu radītais bojājums ir acinus zonas aknu šūnu 111 steatoze un nekroze

(centrilobulārā nekroze). Dažiem citiem hlorētiem savienojumiem ir līdzīga ietekme uz orgānu.

ogļūdeņraži: trihloretilēns, 1,1,1-trihloretāns uc Pētot saindēto aknu biopsijas

tiek konstatēta aknu periportālo daļu eozinofīlā infiltrācija un holestāze. Ar elektronisko

skarto hepatocītu mikroskopija atklāj peroksisomu proliferāciju, gluda

Endoplazmatiskais tīkls. Atkārtota šo vielu iedarbība lielās devās

iespējama cirozes attīstība. Saskare ar nelielu toksisko vielu daudzumu neizraisa bojājumus

Lielākā daļa hepatotoksisko vielu izraisa aknu bojājumus tiešā mijiedarbībā ar

šūnu struktūras. Darbības pamatā ir ķīmisko saišu veidošanās starp toksisko vielu vai

tā metabolisma produkti ar makromolekulām, ko papildina to fizioloģiskās aktivitātes pārkāpums

īpašības. Izveidoto saišu raksturs var būt atšķirīgs. Vielas, piemēram, acetaminofēns,

brombenzols utt., veido kovalentās saites ar substrātu, saistās faloidīns, amanitīns

nekovalenti. Šo vielu izraisītais aknu bojājums izpaužas kā citotoksisks

(steatoze, nekroze) un holestātiska (dzelte) iedarbība.

Etanolu var uzskatīt par tiešu hepatotoksisku līdzekli. Hroniska alkohola intoksikācija

kopā ar taukainu aknu deģenerāciju, vielmaiņas procesu pārkāpumiem orgānā.

Viela var izraisīt arī hepatocītu nekrozi vai to darbības dēļ

acetaldehīda vielmaiņa vai - enerģijas trūkums strauja patēriņa pieauguma dēļ

aknu šūnu skābeklis. Etanols, kas ir mikrosomu enzīmu induktors, ar ilgstošu

lietojot, tas pastiprina toksisko vielu hepatotoksisko iedarbību, kuras tiek bioaktivētas aknās,

uzlabojot to metabolisma procesu, piemēram, hlorētos ogļūdeņražus, acetaminofēnu utt.

Holestātiski hepatotoksiskie līdzekļi, kas bojā žultsvadus, selektīvi izjauc mehānismus

žults izdalīšanos, kavē hepatocītu palīdzību no asins plazmas izvadāmo vielu uzņemšanu.

4,4-diaminodifenilmetāns (plastmasas cietinātājs), nejauši nokļūstot miltos, savā veidā kļuva par cēloni.

laikā Anglijā bija vesela holestātiskās dzeltes epidēmija. Līdzīgas sakāves tika atzīmētas Spānijā.

Tos izraisīja anilīns, kas piesārņoja rapšu eļļu. Žultsvadu bojājumi izraisa

parakvāts. Eksperiments ar laboratorijas dzīvniekiem parādīja dažu mikotoksīnu spēju

piemēram, spirodesmīns, var izraisīt žults ceļu bojājumus. Jutība pret šīm vielām

dažādiem cilvēkiem ļoti atšķiras, bet efekts ir atkarīgs no devas.

Holestātisko zāļu darbības mehānisms praktiski nav zināms.

4.2. Idiosinkrātiski hepatotoksiskie līdzekļi

Nelielai daļai cilvēku tomēr vielas, kas eksperimentā neuzrāda hepatotoksisko vielu īpašības

ne mazāk izraisa aknu bojājumus. Parādība ir balstīta uz ģenētiski noteiktu

ksenobiotiku metabolisma iezīmes un citi ķermeņa paaugstinātas jutības iemesli pret

viela, piemēram, alerģija.

Alerģiskas hepatopātijas attīstās vairākas (1 – 5) nedēļas pēc iedarbības un ar

atkārtota saskare ar vielu. Parasti tos pavada citas alerģiskā procesa pazīmes,

gan funkcionālas (drudzis, izsitumi, eozinofīlija), gan morfoloģiski (iekaisuma

eozinofīlais infiltrāts aknās). Alerģiskas hepatopātijas diagnostikas pazīme ir

procesa attīstība, reaģējot uz vielas vai tās metabolītu minimālu devu ievadīšanu. Ja process nav

attīstās, viņi secina, ka idiosinkrāzijas pamatā ir vielmaiņas transformāciju novirzes

ksenobiotikas. Tādējādi ir pierādīts, ka indivīdu paaugstinātas jutības pret fenitoīnu pamatā ir defekts

enzīmu sistēma, kas pārvērš savu aktīvo metabolītu (arēna oksīdu) par neaktīvu

dihidrodiola forma. Izmainīts ksenobiotiskais metabolisms var izraisīt veidošanos

starpprodukti ar tiešu hepatotoksicitāti vai haptēnu īpašībām (sekundāri

Alerģija).

Jāatzīmē, ka ne vienmēr alerģiska hepatopātija attīstās uz fona

skaidras sistēmiskas izpausmes.Tādējādi sistēmiskas reakcijas šādiem bojājumiem nav raksturīgas

tādas vielas kā hlorpromazīns, eritromicīns, halotāns, izoniazīds, valproskābe. Un gluži pretēji, tālu no tā

jebkuru sistēmisku hiperergisku reakciju pavada aknu bojājumi (penicilīns,

prokainamīds).

Idiosinkrātisks aknu bojājums var rasties cilvēkiem, kas strādā ķīmiskajā un

farmaceitiskā produkcija.

5. Hepatotoksisko vielu iedarbības apstākļi.

Vielas, kurām piemīt hepatotoksiskas īpašības, var iedarboties uz cilvēku gan ikdienā, gan

un ražošanas apstākļos. Ikdienā biežākie intoksikācijas cēloņi ir narkotikas

sadzīves ķīmija (hlorētie ogļūdeņraži, vara sāļi, dzeltenais fosfors), augu indes

(mikotoksīni), parastās zāles, kuru pārdozēšana vai palielināta

jutīgums, var izraisīt orgānu bojājumus (acetaminofēns, salicilāti utt.). Saindēšanās

indīgās sēnes joprojām ir izplatīts akūtu toksisku aknu bojājumu cēlonis. Aflatoksīni, infekciozi

pārtikas produkti var izraisīt gan akūtu hepatopātiju, gan provocēt audzēju attīstību.

Indes, ko satur krupju sēnīte (amanitīns un

faloidīns). Saindēšanās ar pārtiku no šīs sēnes parasti ir letāla.

akūtas aknu mazspējas dēļ. Starp alkaloīdiem, ko satur pārtikas produkti,

Pirolizidīna grupas vielām ir vislielākā hepatotoksicitāte.

Vairāki plaši izmantoti insekticīdi no hlorēto aromātisko vielu grupas

ogļūdeņraži lielās devās izraisa aknu bojājumus. Patoloģija var attīstīties sakarā ar

ar insekticīdiem piesārņotas pārtikas uzņemšana, nejauša vai tīša mājsaimniecības intoksikācija.

Ir aprakstīti aknu bojājumu gadījumi ar DDT (cietušais paņēma 6g vielas), parakvātu (ņemts apm.

20 g vielas). Intoksikācija izraisīja nāvi. Autopsijā, centrilobulāri

aknu nekroze, intrahepatisko žults ceļu iznīcināšana, holestāze. Dažas minētās vielas

grupas (DDT) pēc iedarbības paliek organismā ilgu laiku, izraisot gausu patoloģiju.

Biežākie akūtas hepatopātijas cēloņi rūpnieciskos apstākļos ir

saindēšanās ar oglekļa disulfīdu (CS2), hloroformu, trihloretānu, dihloretānu, toluolu,

citi organiskie šķīdinātāji. Kopumā jāatzīmē, ka pateicoties aktivitātēm

kontroles dienestiem, akūtu industriālo hepatopātiju skaits nepārtraukti samazinās.

Pētījumā par poligrāfijas darbiniekiem, kuriem bija ilgstošs kontakts ar toluolu, liels

cilvēku grupā tika atklāta aknu patoloģija, kas izpaudās ar mērenas steatozes simptomiem un palielināta

alanīna aminotransferāzes (ALAT) un aspartātaminotransferāzes (AST) aktivitāte asins plazmā.

Ilgstoša šķīdinātāju maisījumu iedarbība var izraisīt aknu bojājumus rūpnieciskā vidē.

nosacījumiem. Starp pārbaudītajiem darbiniekiem, kuri bija saskarē ar krāsvielām, lakām un citiem produktiem,

kura sastāvā ir organiskie šķīdinātāji (aromātisko un alifātisko ogļūdeņražu maisījums -

vaitspirts, ksilols, petrolēteris, toluols, metiletilketons), konstatēts mērens pieaugums

ALAT un ASAT aktivitāte asins plazmā. Selektīvā biopsija atklāja mērenas steatozes pazīmes,

nekrotisko izmaiņu perēkļi, portālu traktu paplašināšanās, fibroze.

6. Hepatotoksicitāti ietekmējošie faktori

Hepatotoksicitāti ietekmē dažādi faktori, galvenokārt mainot aknu spēju

metabolizē ksenobiotikas. Šīs modifikācijas rezultātu nosaka divi apstākļi. iekšā-

pirmkārt, vai ksenobiotikas biotransformācijas laikā veidojas toksiski produkti. Otrkārt, tas uzlabo

vai attiecīgais faktors kavē vielmaiņas ātrumu. Jo īpaši induktori

mikrosomu enzīmi, kas aktivizē no citohroma P450 atkarīgās oksidāzes (un citas jauktas oksidāzes

funkcijas), var veicināt paaugstinātu toksisku bioaktivācijas produktu veidošanos

hepatotoksiskas ksenobiotikas. Slavenākais induktors starp tiem, ko pastāvīgi izmanto cilvēki, ir

Etanols. Rūpnieciskajiem un ekotoksikantiskajiem līdzekļiem ir tādas pašas īpašības: 1,1,1-trihloretāns,

sintētiskie steroīdi, polihalogenēti aromātiskie ogļūdeņraži (ieskaitot DDT),

polihalogenētie bifenili, TCDD, aldrīns, heksahlorbenzols, lindāns, hlordāns utt.

Hroniska alkohola lietošana palielina oglekļa tetrahlorīda, trihloretilēna toksicitāti,

metilēnhlorīds, vinilhlorīds, ksilols, stirols, oglekļa disulfīds, magnijs, dzīvsudrabs, vairākas citas vielas, piemēram,

cilvēkiem un izmēģinājumu dzīvniekiem. Tomēr vienlaicīga etanola ievadīšana augstā temperatūrā

trihloretilēna vai metilēnhlorīda devas pavada to toksicitātes samazināšanās. Tas ir saistīts

faktu, ka enzīmu sistēmas, kas metabolizē metanolu, tiek izslēgtas no biotransformācijas procesa

toksiskas vielas, kuru laikā veidojas to toksiskie metabolīti. Vienlaicīgi

etanola ievadīšana ar ksilolu, stirolu un toluolu palielina to saturu asinīs. Dažas

vielas, līdzīgas disulfiram, kavē etanola metabolismu (inhibitori

aldehīda dehidrogenāze). Tā rezultātā organismā uzkrājas acetaldehīds, izraisot smagu

galvassāpes, tahikardija, ādas apsārtums, dažreiz kolapss. Alkohola dehidrogenāze

inhibē taukskābju amīdi, ditiokarbamāti, karbamāti, cianamīds, nitroglikoli,

oksīmi, oglekļa disulfīds, dimetilformamīds. Tehniskie šķidrumi traucē vielmaiņu,

būtiski mainot viena otras toksikokinētiskās un toksikodinamiskās īpašības (skatīt sadaļu

"Koergisms"). Tā kā mijiedarbības rezultātus lielā mērā nosaka apstākļi

(devu attiecība, laika faktors), intoksikācijas sekas ar vielu maisījumiem katrā

konkrētais gadījums būs savādāks.

Līdztekus ķīmiskajiem faktoriem hepatotoksicitāti maina arī citi faktori. Starp šiem

attiecas:

1. Uztura stāvoklis: kalcijs, varš, dzelzs, cinks, magnijs - nepieciešams funkciju īstenošanai

OSF. To trūkums būtiski nomāc mikrosomu enzīmu aktivitāti. Tāpat

Ir vitamīnu deficīts (askorbīnskābe, tokoferols, B kompleksa vitamīni), badošanās.

Diēta ar zemu olbaltumvielu daudzumu palielina daudzu ksenobiotiku toksicitāti.

2. Vecums: jaundzimušo audos ksenobiotiku vielmaiņa notiek ar mazāku intensitāti,

nekā pieaugušo audos. Daudzu vielu paaugstināta toksicitāte vecumdienās nav saistīta ar

vielmaiņas ātrums. Šeit izšķiroša loma ir tādām parādībām kā ātruma samazināšana.

asins plūsma, ksenobiotiku izvadīšanas mehānismu traucējumi utt.

3. Ģenētiskie faktori: OSP un citi enzīmi, kas iesaistīti svešu vielu metabolismā

pastāv vairākās izoformās, to attiecība ir noteikta ģenētiski. Līdz ar to nozīmīgs

atšķirības indivīdu jutībā pret ksenobiotikām (skatīt iepriekš).

4. Fiziskā aktivitāte un dažādi ieradumi (smēķēšana) ietekmē ĀCM aktivitāti.

5. Bioloģiskās sugas: modeļi, kas identificēti vienā izmēģinājumu dzīvnieku sugā,

ne vienmēr ir godīgi pret cilvēkiem.

7. Atsevišķu hepatotoksisko vielu īss toksikoloģiskās īpašības

7.1. Krupju sēnīšu toksīni

Vairāk nekā 50% gadījumu ir vainojami grupas Amanita phalloides pārstāvji

saindēšanās ar sēnēm. 95% saindēšanās gadījumu ir letāli. Pirms vairāk nekā 40 gadiem Wielands, un

vēlāk Faulstich (1978) izveidoja toksīnu struktūru, kas ir atbildīgas par smagu bojājumu attīstību. ar viņiem

izrādījās. vismaz septiņi heptapeptīdi (falotoksīdi) un astoņi cikliskie oktapeptīdi

(amatoksīni) (1. attēls). Pēdējās ir vienas no toksiskākajām zināmajām dabiskajām indēm.

1. attēls. -amanitīna struktūra

Amatoksīni ir kodola RNS polimerāzes B inhibitori. Inhibējot fermenta aktivitāti,

toksīni traucē olbaltumvielu sintēzi šūnās transkripcijas stadijā. Tas savukārt kļūst par iemeslu

daudzi bioķīmiski traucējumi skartajās šūnās (skatīt iepriekš), procesa pārtraukšana

šūnu dalīšanās un šūnu nekroze. Aktīvi dalās šūnas, kuras ir pakļautas

masīva toksīnu iedarbība. Tie galvenokārt ietver kuņģa-zarnu trakta epitēlija šūnas

zarnu trakts, aknas un mazākā mērā nieres. Patoloģiskas slimības, kas attīstās intoksikācijas laikā

izmaiņas ietver zarnu gļotādas nekrozi, "akūta" tipa aknu centrilobulāro nekrozi

dzeltenā atrofija", nieru proksimālo kanāliņu epitēlija nekroze. Saindēšanās pazīmes, piemēram,

parasti attīstās 6 līdz 24 stundas pēc sēņu lietošanas. Latentajā periodā notiek

toksīna iekļūšana šūnās, tā mijiedarbība ar enzīmu un ziņotāja RNS sintēzes bloķēšana.

Pirmie simptomi ir slikta dūša, vemšana un smaga holērai līdzīga caureja,

ilgst līdz dienai. Ja ārsts nodrošina ūdens un elektrolītu līdzsvara uzturēšanu (ievads

līdz 9 litriem šķidruma dienā) iespējama īslaicīga stāvokļa uzlabošanās. Tad parādās dzelte

akūtas aknu (un dažreiz arī nieru) mazspējas, komas un nāves pazīmes attīstās 4–7

diena. Nenāvējošu traumu gadījumā atveseļošanās ilgst trīs vai vairāk nedēļas. Ārstēšana

skartie ir simptomātiski. Pēdējā laikā pozitīva ietekme uz gaitu

intoksikācija ar lipoīnskābi (tiooktānskābi).

7.2. Dihloretāns

Dihloretānu (etilēnhlorīdu, ClCH2-CH2Cl) izmanto kā šķīdinātāju lakām, krāsām u.c.

Tas ir bezkrāsains, ūdenī praktiski nešķīstošs, diezgan gaistošs šķidrums (temperatūra

viršanas temperatūra 83,70) ar īpatnēju smaržu. Dihloretāna (DCE) tvaiki ir aptuveni 3,5 reizes smagāki par gaisu.

Saindēšanās var rasties, kad DCE nokļūst caur elpceļiem, kuņģa-zarnu traktā

trakts un āda. Lietojot 20 ml vai vairāk per os, rodas smagas intoksikācijas aina

vielas, vai ar 30 minūšu ilgas dihloretāna tvaiku ieelpošanu 200 g/m3 koncentrācijā. Ārkārtīgi

Pieļaujamais DCE saturs gaisā ir 1 10-2 g/m3.

Nokļūstot ķermeņa iekšējā vidē, DCE ātri izzūd no asinīm, uzkrājoties

aknas un audi, kas bagāti ar lipīdiem. Taču viela šeit nenogulsnējas pat vairākas dienas

pilnībā izzūd no ķermeņa. Aknās, nierēs, plaušās un dažos citos orgānos dihloretāns

tiek pakļauti vielmaiņas transformācijām, piedaloties galvenokārt no citohroma P-450 atkarīgām oksidāzēm,

un glutationa S-transferāzes. Vielu metabolisma starpproduktiem ir augsts

reaktivitāte. Ar to iedarbību uz mērķa molekulām un brīvo radikāļu aktivizēšanu

procesi saista DCE darbības mehānismu uz parenhīmas orgāniem (skatīt iepriekš). Galvenā

Toksiskās vielas galīgie metabolīti ir tiodietiķskābe, tionildietiķskābe,

hloretiķskābes savienojums ar cisteīnu.

Inhalācijas bojājumu latentā perioda ilgums ir 1 - 12 stundas. Plkst

Lietojot kādu vielu iekšķīgi, saindēšanās attīstās strauji. Ātri parādās sāpes vēderā un nekontrolējamas sāpes

vemšana, kas sajaukta ar asinīm, vielas narkotiskās (neelektrolītu) iedarbības pazīmes (līdz komai).

Pēc 2-3 dienām parādās simptomi, kas liecina par aknu un nieru bojājumiem: dzelte, asinīs

paaugstināts bilirubīna saturs, paaugstināta aminotransferāžu aktivitāte, olbaltumvielas urīnā,

sarkanās asins šūnas, cilindri.

Pārbaudot skartos hepatocītus, tiek konstatēti šūnu organellu bojājumi:

raupjš endoplazmatiskais tīkls (traucēta proteīnu sintēze), gluds endoplazmatiskais tīklojums

tīklojums (pavājināta aknu detoksikācijas funkcija), mitohondriji (pavājināta šūnu elpošana),

lizosomas (autolīzes procesu aktivizēšana).

DCE nav specifisku antidotu. Papildus vispārējiem terapeitiskiem pasākumiem, ko izmanto

akūtām intoksikācijām kopumā un jo īpaši toksiskām hepatopātijām, ieteicams lietot

antioksidanti (retinilpalmitāts - 400 000 vienību dienā 4 dienas; levamizols - 10 - 50 mg/kg;

tokoferols) un vielas, kas saista DCE metabolisma starpproduktus (unitiols - 5 ml 5%

šķīdums 2 - 4 reizes dienā, intramuskulāri; acetilcisteīns - 5% šķīdums, līdz 400 ml dienā).

8. Ksenobiotiku hepatotoksicitātes pētījums

Vielas hepatotoksicitāte tiek noteikta klasiskā akūtā, subakūtā un hroniskā laikā

toksikoloģiskie eksperimenti. Izmantotie testi neatšķiras no tiem

lieto aknu slimību diagnostikā cilvēkiem, taču jāņem vērā īpašības

pētāmā savienojuma toksiskā iedarbība.

Jāpatur prātā, ka akūtu un hronisku aknu bojājumu patoģenēze ir viena un tā pati

viena un tā pati toksiskā viela var būt atšķirīga. Tāpēc testu atlasei nevajadzētu balstīties uz

tikai no idejām par ksenobiotikas akūtās toksiskās iedarbības mehānismu.

Eksperimentāli tiek veiktas arī hepatotoksicitātes noteikšanas metožu uzlabošana.

Visbiežāk tā tiek izmantota kā paraugviela jauna testa piemērotības noteikšanai

vinilhlorīds Šī viela, kurai ir plakana hepatotoksicitātes līkne, darbojas minimālās devās

izraisa atsevišķus aknu bojājumus.

8.1. Fermentu aktivitātes noteikšana asins plazmā.

Paaugstināta enzīmu, piemēram, alanīna aminotransferāzes (ALAT) aktivitāte asins plazmā,

aspartātaminotransferāze (AST), gamma-glutamīnskābes transferāze (TGGA), laktātdehidrogenāze

(LDH) norāda uz hepatocītu integritātes pārkāpumu un ir uzticams akūtu indikators

aknu bojājumi. ALAT un AST aktivitāte lielā mērā atspoguļo membrānas caurlaidības stāvokli

hepatocīti nekā orgāna funkcionālais stāvoklis. Fermentu līmeņa paaugstināšanās asinīs, kā likums,

norāda uz aknu audu nekrozi. Turklāt šo enzīmu aktivitātes līmenis

ko nosaka vairāki papildu nosacījumi, jo īpaši uztura raksturs, klātbūtne

infekcijas process. Sirds patoloģiju gadījumā var palielināties abu enzīmu aktivitāte,

muskuļu audi, plaušas. Uzticamāks aknu patoloģijas liecinieks ir izmaiņas

ALT/AST attiecība. Koeficienta palielinājums virs 1,6 tiek konstatēts, jo īpaši, ja

aknu centrilobulārā taukainā deģenerācija, kas novērota daudzu vielu intoksikācijas laikā

(toluols, dihloretāns, spirts utt.)

THGA ir aknām specifisks enzīms un jutīgs tā stāvokļa indikators. Veicināšana

THGC aktivitāte tiek novērota arī saindēšanās gadījumos ar visdažādākajām toksiskajām vielām. Tomēr praksē

tiek atklāts liels viltus pozitīvu reakciju procentuālais daudzums.

Lai gan LDH līmenis atspoguļo aknu stāvokli, tas nav īpaša tā pazīme

bojājumi, jo aktivitātes palielināšanās tiek novērota sirds, muskuļu, plaušu utt.

Subakūtas un hroniskas intoksikācijas gadījumā enzīmu aktivitāte var palielināties tikai īslaicīgi.

Turklāt pakāpeniski attīstās aknu parenhīmas apjoma samazināšanās var nebūt

ko papildina fermentu aktivitātes izmaiņas. Tādējādi aknu slimības beigu periodā

hepatocītu masveida nāve, ko pavada izmēģinājuma dzīvnieka stāvokļa pasliktināšanās,

var rasties uz enzīmu aktivitātes samazināšanās fona asins plazmā. Norādītie apstākļi

piespiest būt piesardzīgam attiecībā uz iegūto rezultātu interpretāciju.

Viens no visizplatītākajiem testiem, kas atklāj vielu holestātisko iedarbību, ir

var ietvert sārmainās fosfatāzes un bilirubīna aktivitātes noteikšanu asins plazmā (tiešā un

netiešs). Tomēr abi testi nav specifiski orgānu toksicitātes rādītāji.

Tādējādi sārmainās fosfatāzes aktivitāte palielinās arī līdz ar skeleta sistēmas patoloģiju. Veicināšana

bilirubīna līmenis bieži pavada akūtu infekciozu aknu bojājumu. Konkrēts rādītājs

Žultsceļu bojājums ir 5-nukleotidāzes aktivitāte. Tomēr šis tests nav specifisks

ķīmiskā patoloģija.

8.2. Funkcionālie testi

8.2.1. Aknu metabolisma aktivitātes novērtējums

Metodes tieši iesaistīto enzīmu aktivitātes mērīšanai

ksenobiotiku metabolisms laboratorijas dzīvnieku orgānu homogenātā dažādos laikos pēc

testējamās vielas ievadīšana.

Izmantojot neinvazīvas pētījumu metodes, informācija par vielmaiņas aktivitātes stāvokli

aknas var iegūt, veicot klīrensa testus. Šie testi palīdz identificēt akūtu un

subakūts aknu bojājums. Indocianīna zaļā, antipirīna, kofeīna,

fenacetīns, jonu krāsvielas, žults pigmenti. Vinilhlorīda radīto bojājumu gadījumā noteikšana

Indocianīna zaļās un žultsskābes klīrenss var atklāt aknu darbības traucējumus agrāk

procesa posmi. Eksperiments parāda devu attiecību starp ievadīto daudzumu

vinilhlorīds un indocianīna zaļā izdalīšanās ātruma samazināšanās no organisma. Ļoti noderīgs

noteikt intoksikācijas iznākuma prognozi aknu mazspējas beigu stadijā

ir aminopirīna izelpas tests. Piedaloties jauktas funkcijas oksidāzes (MFO), aminopirīns

dealkilējas, un pēc tam atdalītais radikālis tiek oksidēts. Ievadīšana dzīvnieka ķermenī

ar oglekli iezīmētu aminopirīnu un pēc tam 2 stundas mērot 14CO2 daudzumu izelpotā

gaiss, dinamikā ir iespējams atkārtoti kvantitatīvi noteikt metabolizējošās funkcijas stāvokli

Ir iespējamas arī citas metodes, lai novērtētu aknu metabolizējošo īpašību stāvokli. Piemēram, ar šo

Mērķis ir noteikt endogēno vielu, piemēram, d-galaktozes, 6-hidroksikortizola, eliminācijas ātrumu.

Novērtējot ekskrēcijas funkcijas, žultsskābju līmeņa noteikšana asins plazmā nav nepieciešama

eksogēnu vielu ievadīšana. Holskābes un holiglicīna konjugātu mērījumu rezultāts var

jāuzskata par aknu ekskrēcijas funkcijas indikatoru. Metodes jutīgums ir tuvu metodei

gamma-glutamīnskābes transamināzes (TGGA) aktivitātes noteikšana.

specifiski aknu funkcionālā stāvokļa testi. Viņi labi korelē ar citiem

orgāna stāvokļa rādītāji. Tādējādi žultsskābju līmenis asins plazmā jutīgi reaģē uz

aknu bojājumi, ko izraisa spirti, vinilhlorīds.

Ar hronisku toksisko vielu iedarbību bieži tiek pievienota hroniska aknu patoloģija

saistaudu proliferācija (fibroze). Šī iemesla dēļ bilirubīna un žultsskābju līmenis

diezgan labi atspoguļo subhronisku un hronisku aknu bojājumu dziļumu, savukārt

enzīmu aktivitāte plazmā - akūti bojājumi.

8.2.2. Aknu sintētiskās aktivitātes novērtējums

Aknas sintezē daudzas vielas, kas cirkulē asinīs. To saturs ir

netiešs orgāna sintētiskās aktivitātes rādītājs. Visbiežāk tiek noteikts albumīns

protrombīns, holesterīns, transporta olbaltumvielu molekulas, piemēram, transferīns. Jāpiebilst, ka

aknām ir milzīga sintētisko funkciju rezerve un rezultātā tikai ar ļoti ievērojamām

Ja ir orgānu parenhīmas masas deficīts, jārēķinās ar rādītāju izmaiņām.

8.3. Strukturālie pētījumi

Funkcionālie pētījumi ir ļoti specifiski, taču, kā likums, tiem ir maza jutība

identificēt aknu patoloģiju tās attīstības sākumposmā. Orgānu morfoloģijas izpētes metožu trūkums

šos trūkumus. Taču jāņem vērā, ka arī morfoloģisko pētījumu rezultāti nav

vienmēr viegli interpretējams, jo orgānā, reaģējot uz dažādu etioloģisko faktoru darbību

faktoriem, attīstās salīdzinoši neliels skaits tipisku patoloģisku izmaiņu.

9. Principi toksisku hepatopātiju noteikšanai cilvēkiem

Konstatēt akūtu aknu bojājumu faktu ar ksenobiotiku parasti nav grūti

uzdevums. Aknu patoloģijas slēpto formu identificēšana, kas saistītas ar subakūtu un hronisku iedarbību

hepatotoksiskie līdzekļi dažkārt izrādās ārkārtīgi grūti.

Izmantojot izmantotos paraugus, dažreiz ir grūti atšķirt aknu bojājumus no asimptomātiskiem

plūsma no normas. Vairākos gadījumos konstatētās minimālās novirzes ir sekas

iepriekšēja sakāve, uztura pārkāpumi, alkohola lietošana utt.

9.1. Ķīmiskās etioloģijas akūta hepatopātija.

Dažu labi zināmu hepatotoksisku vielu (tetrahlorīda) akūtu bojājumu gadījumā

ogleklis, dzeltenais fosfors, krupju sēnīšu toksīni, acetaminofēns) trīs ir skaidri redzami

intoksikācijas periods: akūtas kuņģa-zarnu trakta un neiroloģiskās izpausmes; iedomāts

labklājība; smagi aknu bojājumi, ko bieži pavada nieru bojājumi. Tomēr iekšā

Vairumā gadījumu skaidri noteikti procesa posmi netiek identificēti.

Ķīmiskās etioloģijas hepatopātijas diagnostikas pamatā ir rūpīgi apkopota anamnēze. IN

Sarunas laikā tiek noskaidrotas priekšmeta profesionālās darbības iezīmes, kas

kādas zāles viņš lieto, ar kādām ķimikālijām saskaras ikdienā,

Vai viņš pārmērīgi lieto alkoholu? Jānoskaidro, vai iepriekš nav bijušas aknu slimības, vai

pacientam vai viņa radiniekiem ir alerģija, vai ir paaugstināta jutība pret kādiem faktoriem?

vidi. Risinot ekspertu jautājumus, jāpatur prātā, ka visbiežāk iemesli

aknu bojājumi ir neķīmiska rakstura faktori (vīrusu, baktēriju, sēnīšu,

īpaša uzmanība jāpievērš anamnēzes apkopošanai un ķīmiskā faktora identificēšanai kā patoloģijas cēlonis,

jo atklāto bioķīmisko izmaiņu profils parasti atspoguļo tikai attēlu

orgānā notiekošie morfoloģiskie procesi. Hepatocelulāri traucējumi, ko pavada

audu nekroze, atgādina vīrusu hepatītu gan klīniskajā, gan laboratoriskajā diagnostikā

cieņu. Šāda veida orgānu bojājumi izpaužas kā savārgums, slikta dūša, vemšana un dzelte.

Bioķīmiskās metodes nosaka aminotransferāžu (AST,

ALAT), plazmas koagulācijas faktoru līmeņa pazemināšanās asinīs. Svarīga diagnostika

testi ietver bilirubīna satura noteikšanu asins plazmā un protrombīna laiku.

Orgāna difūza parenhīmas deģenerācija ar minimālu hepatocītu nekrozi,

novērots, piemēram, intoksikācijas ar salicilātiem laikā, pavada sindroms atgādina

anikteriskās hepatīta formas.

Holestātiskie aknu bojājumi klīniski izpaužas kā dzelte un ādas nieze. Asinīs

tiek noteikts mērens aminotransferāžu, sārmainās fosfatāzes un holesterīna aktivitātes pieaugums.

Holestātiskās dzeltes hepatocanalicular un canalicular formas atšķiras pēc morfoloģijas

patoloģiskais process un bioķīmiskās izpausmes. Ar hepatocanalicular formu

(ko izraisa, piemēram, aminazīns) var paaugstināties sārmainās fosfatāzes līmenis asins plazmā

vairāk nekā trīs reizes holesterīna saturs asinīs ievērojami palielinās. Kanāls

dzelte nav pievienota izteiktas izmaiņas bioķīmisko asins parametru.

Drudzis, izsitumi un eozinofilija parasti ir saistīti ar aknu bojājumu attīstību

paaugstinātas jutības dēļ pret toksisko vielu (idiosinkrāzija). Tipiska paaugstinātas jutības reakcija

ksenobiotikas (fenitoīns, sulfonamīdi, aminosalicilskābe utt.)

izpausmes, kas atgādina seruma slimību: drudzis, izsitumi, limfadenopātija,

limfocitoze ar “netipisku” limfocītu formu parādīšanos asinīs.

9.2. Subakūtas un hroniskas toksiskas hepatopātijas

Aknu disfunkciju noteikšana, kas attīstās ilgstošas ​​toksisko vielu iedarbības rezultātā,

īpaši sākotnējā attīstības periodā patoloģiskā procesa, ir grūts uzdevums. It īpaši

ir grūti noteikt toksisku vielu izraisītus aknu audzējus. Šie uzdevumi var būt veiksmīgi

atrisināts tikai specializētās iestādēs, izmantojot modernas diagnostikas metodes.

9.3. Hepatotoksicitātes noteikšana cilvēku populācijā, kas pakļauta bīstamu ķīmisko vielu iedarbībai

aģenti.

Programmas, kas izstrādātas, lai nodrošinātu hepatotoksisku vielu iedarbībai pakļauto personu kontroli

tāpat kā visas skrīninga programmas, tās jāveido saskaņā ar noteiktiem principiem.

Aptaujas jāveic izlases veidā, un personām jābūt īpašā uzraudzībā.

kas pieder pie riska grupas. Izmantotajām pārbaudes metodēm jābūt uzticamām,

informatīvi un nodrošina orgānu bojājumu identificēšanu pirms tā skaidras izpausmes. Risks

pētāmās personas veselībai un metodes izmaksām saskaņā ar viņa vērtējumu jābūt samērīgām. Svarīgākā

Programmas elements ir pastāvīga novērošana. Aptaujas galvenais mērķis ir

orgānu patoloģijas latento formu noteikšana un neatgriezenisku bojājumu novēršana.

Taču, kā jau norādīts, mēģinājums pielietot esošās metodes valsts pētīšanai

aknas cilvēku masveida skrīningam saskaras ar nopietnām grūtībām. Tātad, dažos

pētījumi liecina, ka 30% ķīmisko uzņēmumu darbinieku nav simptomu

aknu slimības, izmeklējot ar bioķīmiskām metodēm, novirzes no

normas. Šajā sakarā daži eksperti nevēlas uzskatīt novirzes par uzticamām, ja

iegūtās vērtības mazāk nekā divas reizes atšķiras no statistiskā vidējā. Dažreiz šī pieeja

noved pie sākotnējo bojājumu formu ignorēšanas. Citi diagnostikas kļūdu cēloņi -

nepietiekami specifisku atbilžu izmantošana, kas sniedz lielu procentuālo daļu nepatiesi pozitīvu atbilžu, vai

zemas jutības testi, kas neatklāj patoloģiju. Tajā pašā laikā plānotās masas nozīme

pārbaužu skaits ražotnēs gadu no gada pieaug. Pieaug arī kļūdas pieļaušanas izmaksas. Nav

patoloģijas identificēšana, ja tā pastāv, nozīmē nepārtrauktu toksicitātes iedarbību, un tāpēc

potenciāla invaliditāte, vispirms visjutīgākajām personām un pēc tam citām personām, ar kurām saskaras

profesionāli kaitīgs faktors. Gluži pretēji, pārmērīga diagnostika var kļūt par iemeslu, lai veiktu

nepamatoti, bezjēdzīgi, dārgi pasākumi ražošanas atjaunošanai, izvešana no

veselu cilvēku darbs, sarežģītu un dažkārt nedrošu padziļinātas izmeklēšanas metožu izrakstīšana.

Pasaules prakse formulē vairākas prasības aplūkojamo darbību īstenošanai,

lai samazinātu kļūdu iespējamību:

1. Pirms analīzes veikšanas ir stingri jāizklāsta normas jēdziens

no pētāmajiem iedzīvotājiem. Aptaujas grupas lielumam jābūt vismaz 150 - 200 cilvēkiem.

2. Lai novērtētu orgāna stāvokli, nepieciešams vienlaikus izmantot vairākus testus. Nozīmīgi

3. Pētījums jāsāk ar ļoti specifiskiem testiem. Pēc

ļoti specifiski, ir nepieciešams veikt ļoti jutīgas pārbaudes, lai izolētu

patiesi pozitīvi rezultāti. Nesistemātiska daudzu testu piemērošana, kas ievērojami atšķiras

jutīgumā un specifiskumā palielina viltus pozitīvu rezultātu iespējamību.

4. Lai vēl vairāk samazinātu viltus pozitīvos rezultātus, izvēlētajā grupā

iespējams veikt papildu pētījumus.

Ieteicams novērtēt THGA aktivitāti un indocianīna zaļā klīrensu. Pozitīvi

rezultāti abos darba posmos ir iemesls padziļinātai personu pārbaudei, ko veic speciālisti,

izmantojot, ja nepieciešams, metodes biopsijas paraugu izpētei. Plāna paraugs

Aptauja ir parādīta 4. tabulā.

4.tabula. Aptuvenais plāns potenciālo kontaktpersonu aptaujas veikšanai

hepatotoksiskie līdzekļi.

A. Primārā pārbaude

Mērķis: identificēt apstākļus, kas palielina arodorgānu traumu risku

1. Informācijas iegūšana par iepriekšējām aknu slimībām. Attieksme pret alkohola lietošanu.

2. Profesionālās vēstures krājums. Iespējamās iepriekšējās ietekmes novērtējums

hepatotoksiskie līdzekļi darbā un mājās.

3. Pārbaude, lai identificētu hroniskas aknu patoloģijas izpausmes.

4. Urīna analīze urobilinogēna un žults pigmentu saturam.

5. AST un THGA aktivitātes noteikšana asins plazmā.

6. Sārmainās fosfatāzes aktivitātes un bilirubīna satura noteikšana asins plazmā.

7. Personu ar konstatētajām novirzēm no normas padziļināta pārbaude.

B. Periodiskās pārbaudes

Mērķi: identificēt aknu bojājumus, kas saistīti ar toksiskām vielām

1. Vēstures apkopošana

2. Sārmainās fosfatāzes aktivitātes un žultsskābes satura noteikšana asins plazmā

3. THGC aktivitātes noteikšana asins plazmā; indocianīna zaļā klīrensa novērtējums

4. Personu noņemšana no darba, kas saistīta ar iespējamo toksisko vielu iedarbību

pētīto rādītāju novirzes no normas

5. No darba atstādināto personu padziļināta pārbaude

10. Secinājums

Aknu bojājumi joprojām ir viena no visbiežāk sastopamajām akūtu,

subakūtas un hroniskas intoksikācijas. Orgānu augstā jutība pret toksiskām vielām ir saistīta ar tās

anatomiskās un fizioloģiskās īpašības. Aknas ir galvenais orgāns, kurā notiek vielmaiņa

sveši savienojumi. Vielmaiņas rezultāts ir vielu veidošanās, kas viegli izdalās no

ķermeni. Tomēr biotransformācijas bieži rada reaktīvus starpproduktus,

kas bojā aknu audus.

Atkarībā no toksiskās vielas struktūras, devas, ievadīšanas biežuma, formas iedarbības ilguma

bojājumi ir dažādi. Iedarbojoties lielās devās, ksenobiotika var izraisīt akūtu citotoksisku iedarbību

aknu bojājumi. Periodisku, subakūtu, hronisku toksisko vielu darbību pavada

gausa procesa veidošanās, kas bieži izraisa fibrozi, rētas izmaiņas orgānā,

jaunveidojumi.

Akūtu hepatotoksicitātes formu noteikšana ir iespējama, izmantojot plaši izmantoto

pētījumu metodes. Vairumā gadījumu tie izrādās diezgan informatīvi. Svarīgs

Toksikoloģijas izaicinājums ir jutīgu, specifisku testu izstrāde, kas ļauj

identificēt sākotnējās un gausās pašreizējās, neizpaužas toksiskās hepatopātijas formas. Tikai

var nodrošināt šādu metožu plašu ieviešanu praksē un to pareizu izmantošanu

slimību profilakse, ko izraisa darba kontakts ar toksiskām vielām.

mājas » Čūla » Ārstniecības augu hepatotoksiskā iedarbība. Hepatotoksiska iedarbība Preparāti, kuru pamatā ir žultsskābes