약초의 간독성 효과. 간독성 효과 담즙산을 기본으로 한 제제

잠재적으로 간독성 약물인 NSAID

표 2의 데이터에서 알 수 있듯이 간독성 발생 가능성이 높은 대부분의 약물은 전문병원에서 생명을 구하는 적응증으로 사용되고 있어 시간 경과에 따른 간 기능 모니터링이 가능하다. 전체 약물 중 일부 NSAID가 특히 두드러집니다. 그들은 꽤 광범위하게 처방됩니다. 더욱이, 이 그룹에 속하는 대부분의 약품은 처방전 없이 약국에서 구입할 수 있습니다. 결과적으로, 환자는 설득력 있는 이유가 없더라도 자신이 적합하다고 생각하는 만큼 자주 "좋아하는" 약물을 사용할 수 있습니다. 많은 환자들이 약물의 안전성보다는 약물의 효과를 최우선으로 생각하여 친구나 가족에게 이 약물을 추천합니다. 치료 의사는 다음과 같은 상황에서 NSAID를 선택할 때 특히 주의해야 합니다.

• 류마티스 및 신경계 환자(사용 기간에 따라 위험이 증가함)


• 정형외과 및 치과 진료(고통증 강도, 병용 또는 고용량 요법);
• 알코올을 남용하는 환자(간부전 발병 위험이 증가할 것으로 예상됨)
• 복합병 환자(약물 상호작용의 위험);
• 심혈관 질환 병력(소량으로 아스피린을 병행 사용하는 것을 고려할 필요가 있으며, 심근경색 위험 증가로 인해 coxib 계열2 약물의 사용이 제한됨).

본 검토에서는 국내 시장에서 시판되는 NSAID 계열의 약물을 고려할 것이며3 이는 간독성 반응 발생 가능성이 가장 높은 것이 특징입니다(표 3). 설린닥(클리노릴). 간독성 반응의 위험이 높기 때문에 현대 임상 실습에서는 거의 사용되지 않습니다. Sulindac은 담즙정체성 간 손상 발생의 기초가 되는 담즙염의 소관 수송을 경쟁적으로 억제합니다.

파라세타몰(아세트아미노펜). 통계에 따르면, 이 약물은 간독성 및 신독성 사례의 선두주자 중 하나입니다. 미국에서만 파라세타몰 사용으로 인해 연간 1,600건의 급성 간부전이 발생합니다. 대부분은 과다복용, 장기간의 통제되지 않은 사용 및 알코올과의 상호작용과 관련이 있으며, 후자의 경우 하루 4g 미만의 용량을 사용할 때 전격성 간부전의 경우가 드물지 않습니다.

파라세타몰은 시토크롬 P450 시스템과 간세포의 친핵성 단백질의 높은 활성으로 인해 알코올 중독이 있는 사람에게 사용하면 독성 대사 산물이 형성되므로 가장 위험하다는 점에 유의해야 합니다. 동시에, 어린이에게 사용되는 경우, 독성 대사산물의 형성을 초래하지 않는 글루쿠로니드화에 의한 우선적인 대사로 인해 약물은 실질적으로 안전합니다.

니메술리드(니세, 니물리드, 니메실). 우선적 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제 그룹에 속하는 이 약물은 특별한 보장이 필요합니다. 한때 COX-2 억제제 계열의 약물에 큰 기대가 있었는데, 그 작용은 염증 부위로 제한되어야 하며 이는 대체로 정당화되었습니다. 선택적 NSAID를 사용하면 부작용, 주로 위장관에 미치는 바람직하지 않은 영향의 위험이 실제로 감소했습니다. 그러나 곧 많은 임상 연구에서 선택성이 높은 COX-2 억제제(콕시브)가 심각한 심혈관 합병증을 유발할 수 있다는 사실이 밝혀졌고, 그 후 대부분의 약물(로페콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브)이 급히 시장에서 퇴출되었고 나머지 제품의 경우 , 특정 임상적 의심(예: Arcoxia). "하드" 콕시브에 대한 세간의 이목을 끄는 이야기 이후 의사와 환자의 관심은 심장 안전성 측면에서 잘 입증된 "소프트" COX-2 억제제인 ​​니메술리드 및 옥시캄(Movalis)으로 전환되었습니다.

Nimesulide는 COX 억제뿐만 아니라 사이토카인 생성 감소에 의해 결정되는 항염증 및 진통 활성을 나타냅니다. 니메술리드의 해열 효과는 다른 COX 억제제의 해열 효과와 다릅니다. 이는 프로스타글란딘 합성의 감소뿐만 아니라 호중구의 부착으로 인한 것을 포함하여 호중구 활성화의 억제에 의해 결정됩니다. 또한 니메술리드는 자유 라디칼 생성과 리소좀 효소의 활성화를 감소시킵니다.

미국에서 개발되었지만 의약품으로 등록된 적은 없는 니메술리드는 유럽에서 큰 인기를 얻었습니다. 이러한 상황은 심한 골관절염과 치통으로 인해 외상을 입은 환자를 포함하여 복잡한 환자에서도 통증을 조절하는 데 높은 효과가 있기 때문에 설명됩니다. 동시에, 니메술리드를 복용하는 동안 위장 점막의 미란성 및 궤양성 병변이 발생할 위험은 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택성이 높은 COX-2 억제제를 사용할 때보다 훨씬 낮은 것으로 보였습니다. 이탈리아와 포르투갈의 많은 의사(특히 정형외과 의사, 외과의사, 치과 의사)가 심한 통증이 있는 거의 모든 환자에게 니메술리드를 처방하기 시작했기 때문에 21세기 초 이들 국가에서는 니메술리드가 NSAID 중 매출 1위를 차지했습니다. .

그러나 유럽 국가에서 니메술리드에 대한 태도가 점차 바뀌기 시작했고, 그 이유는 사용 배경에 따라 전격성 간부전을 포함한 간독성 반응이 발생했다는 보고 때문이었습니다. 동시에, 니메술리드 복용과 관련된 간독성 반응은 특히 심각하며 어떤 경우에는 분자흡착 및 재순환 시스템(MARS)과 같은 매우 효과적인 방법을 사용하여 치료하더라도 치명적일 수 있습니다.

분명히 국내 시장에 존재하는 모든 NSAID 중에서 니메술리드가 가장 간독성이 높은 약물입니다. 핀란드에서 실시된 연구에 따르면 니메술리드의 부작용은 다른 NSAID보다 100배 더 자주 발생했습니다. 스페인에서는 니메술리드 봉지 백만 개 판매마다 약 10건의 간독성 사례가 보고되었습니다. 니메술리드 사용 시 간 손상은 일반적으로 투여 시작 후 1~4개월에 발생하지만, 최대 8~14개월까지 지연된 간독성 반응도 발생합니다. 급성 간부전에는 심각한 용혈성 빈혈과 신부전이 동반될 수 있습니다.

현재까지 니메술리드 사용으로 인한 간 손상 메커니즘은 완전히 명확하지 않습니다. 간독성 반응의 발생과 관련된 주요 요인은 환자의 연령과 성별(여성)입니다. 형태학적으로 니메술리드에 의한 간 손상은 연결 및 소엽 중심 괴사의 형태로 나타나며, 어떤 경우에는 담즙울체성 간 손상도 관찰될 수 있습니다.

2007년 9월 유럽의약품청(EMEA)은 니메술리드의 간독성에 관한 특별 규정을 발표했는데, 이 규정에서는 니메술리드의 사용 기간은 15일을 초과할 수 없으며, 30회 용량 이상의 약물을 함유한 모든 니메술리드 팩은 간 손상 위험이 높아 시장에서 퇴출되었습니다. 미국에서는 위에서 언급한 바와 같이 FDA의 적극적인 입장 덕분에 해당 약물이 등록되지 않았습니다. 이 예는 다른 여러 국가(캐나다, 호주, 영국, 뉴질랜드)의 규제 기관에서 따랐습니다.

또한, 위장관에 대한 니메술리드의 안전성에 관한 의문이 제기되었습니다. 장기간 사용하면 소장과 대장에 다발성 천공이 발생할 수 있다는 보고가 있습니다. 가능한 설명은 불충분한 용해도로 인해 니메술리드가 장벽에 미치는 국소 효과일 수 있습니다.

umedp.ru

간세포 괴사

혈액 내 트랜스아미나제 활성이 높은 간세포의 급성 괴사는 많은 약물에 의해 유발될 수 있으며, 그 중 가장 유명한 약물은 파라세타몰입니다. 염증이 항상 존재하는 것은 아니지만 일반적으로 디클로페낙(NSAID) 및 이소니아지드(항결핵제)로 인한 병변에 괴사가 동반됩니다. 알로푸리놀로 인한 간 손상으로 육아종 형성이 가능합니다. 간세포의 급성 괴사는 두브로브니크, 컴프리, 진부환 등 특정 약초 요법을 사용하여 설명되기도 했습니다. 또한 코카인, 엑스터시 등 일부 약물은 심각한 급성 간염을 유발할 수 있습니다.

약물 유발 간세포 괴사는 바이러스 감염이나 허혈과 같은 다른 원인으로 인한 괴사와 임상적으로 구별할 수 없습니다. 따라서 이러한 경우에는 발진이나 호산구 증가증과 같은 알레르기 반응에 특히 주의하면서 완전한 약물 병력을 확보하는 것이 중요합니다.

진단일반적으로 혈청학 및 기타 연구를 통해 다른 가능한 원인(바이러스 감염, 허혈)을 배제한 후 약물 병력에 의해 확립됩니다.

병변의 심각도는 최소한의 변화부터 급성 간 괴사까지 다양할 수 있습니다. 약물, 특히 파라세타몰은 급성 간괴사 사례의 20~50%를 차지합니다.

실험실 연구. AST와 ALT의 활성은 일반적으로 2~30배 증가합니다. 이 효소는 손상되거나 죽어가는 간세포의 세포질에서 혈액으로 들어갑니다.

조기 경피 간 생검은 간 손상의 유형과 심각도를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

• 사염화탄소와 파라세타몰, 할로탄과 같은 약물은 소엽 중심 괴사를 유발합니다.
• 아스피린 및 기타 NSAID, 티아지드 이뇨제, 니코틴산, 클로피브레이트, 젬피브로질, 옥사실린, 설폰아미드 그룹을 함유한 약물, 리팜피신, 케토코나졸, 플루오로시토신, 지도부딘, 이소니아지드, 타크린, 트라조돈, 칼슘 길항제, 베타 차단제 및 메틸도파는 바이러스성 간염과 마찬가지로 간 실질.
• c발프로산, 아미오다론, 테트라사이클린(정맥 투여)은 간세포에 미세한 지방 축적을 유발하고 간부전을 유발할 수 있습니다.

치료. 간 손상을 일으킨 약물을 즉시 중단하고 대증 치료를 시작하십시오. 대부분의 환자는 몇 주 또는 몇 달 안에 회복됩니다. 그러나 급성 간 괴사의 경우 사망률은 여전히 ​​높습니다.

지방증

테트라사이클린과 발프로산을 사용할 때 미토콘드리아의 β-산화를 직접적으로 위반하여 간세포에 지방이 미세하게 축적될 수 있습니다. 타목시펜과 아미오다론을 복용할 때 간세포에 지방이 크게 축적되는 현상이 보고되었습니다. 혈관/동파 병변 종양학에 사용되는 알킬화제와 같은 일부 약물은 간에서 정맥 유출이 막히면서 혈관 내피를 손상시킬 수 있습니다. 과다한 용량의 비타민 A를 장기간 섭취하면 때때로 동양혈관 손상 및 국소 섬유증이 동반되어 문맥압항진증을 유발할 수 있습니다.

간 섬유증

대부분의 약물로 인한 간 손상은 되돌릴 수 있습니다. 섬유증은 매우 드물게 발생합니다. 그러나 메토트렉세이트는 치료 초기 단계에서 급성 간 손상을 유발할 수 있을 뿐만 아니라 사용 시 간경변을 유발할 수 있습니다. 약물 유발 간 섬유증 발생 위험을 증가시키는 요인에는 기존의 간 질환 및 알코올 남용이 포함됩니다.

약물로 인한 담즙정체

단독 담즙정체(즉, 간 손상 없이 담즙 유출 장애)는 에스트로겐에 의해 발생할 수 있습니다[이는 피임을 위해 고용량의 에스트로겐(50mg/일)을 사용했을 때 더 일찍 관찰되기도 했습니다]. 경구 피임약과 호르몬 대체 요법을 위한 현대 약물은 만성 간 병리학에 사용될 수 있습니다.

클로르프로마진과 일부 항생제 등의 약물은 담즙 모세혈관의 염증과 손상을 특징으로 하는 담즙울체성 간염을 유발할 수 있습니다. 항생제 중 FPP의 변화는 종종 amoxiclav에 의해 발생합니다. 보디빌더가 사용하는 동화작용 스테로이드도 담즙울체성 간염을 유발할 수 있습니다. NSAID 및 COX-2 억제제와 같은 일부 약물은 간 실질의 급성 손상과 함께 담즙정체를 유발할 수 있습니다.

약물 유발 담즙정체는 간세포에 의한 담즙 분비가 손상될 때 발생합니다. 이는 예를 들어 에스트로겐 및 C17 알킬화 테스토스테론 유도체의 영향으로 간세포 막의 물리적, 화학적 특성의 변화에 ​​기초할 수 있습니다. 또한 약물이나 그 대사산물은 간세포의 세포골격에 영향을 미치거나 세포막의 N+,K+-ATPase를 억제하거나 간세포나 담관에 손상을 가하는 면역반응을 통해 담즙울체를 유발할 수 있습니다. 담즙울체는 페노티아진, 삼환계 항우울제, 에리스로마이신, 카르바마제핀, 사이프로헵타딘, 톨부타미드, 캡토프릴, 페니토인, TMP/SMX, 설파살라진 및 지질 저하 약물에 의해 가장 흔히 발생합니다.

진단. 약물 유발 담즙정체의 임상적, 실험실적 특징은 간내 및 간외 담관 폐쇄, 패혈성 담관염 또는 급성 담낭염과 유사할 수 있습니다.

1. 임상 사진. 발열, 통증, 상복부 촉진 시 압통(특히 오른쪽 hypochondrium), 황달 및 가려움증이 특징입니다. 직접 빌리루빈 수치는 크게 증가할 수 있습니다(최대 34-513 µmol/l). 발진 및 기타 알레르기 반응 발현도 가능합니다.
2. 진단. 대부분의 환자는 담관 폐쇄를 배제하기 위해 초음파 검사를 받습니다. 어려운 경우에는 내시경 역행 담췌관 조영술, 경피 경간 담관 조영술 또는 CT가 필요할 수 있습니다.
3. 간 생검. 이에 대한 징후는 위에서 설명한 방법을 사용하여 진단을 내릴 수 없다는 것입니다. 담즙정체는 일반적으로 발견되며 때로는 염증 징후와 함께 나타납니다. 작은 담관의 염증, 문맥의 염증성 침윤, 간세포의 경미한 괴사가 나타날 수 있습니다.

치료는 증상에 따라 진행됩니다. 간독성 약물을 즉시 중단하는 것이 중요합니다.

혼합 간 손상

환자의 경우 혈청 아미노트랜스퍼라제와 알칼리성 포스파타제의 활성과 빌리루빈 수치가 적당히 증가합니다. 대부분의 경우, 이는 약물에 대한 과민증의 징후로, 약물에 걸리기 쉬운 소수의 개인에게만 발생합니다.

페니토인. 간 손상의 임상상은 전염성 단핵구증과 유사합니다. 온도가 올라가고, 림프절이 커지고, 간이 촉진될 때 통증이 있습니다. 간 생검에서는 문맥의 림프구 침윤과 간세포의 국소 괴사가 드러납니다.

퀴니딕, 알로푸리놀, 니트로푸란토인, 딜티아젬그리고 다른 많은 약물은 간세포의 부분 괴사와 함께 육아종성 염증을 유발합니다.

상세 목록간독성 약물과 그 약물이 간에 미치는 영향에 대한 설명은 Lewis의 기사에서 확인할 수 있습니다.

아미오다론

심혈관 질환 치료에 사용되는 세 가지 약물(아미오다론, 퍼헥실린, 디티펜)이 최근 알코올성 간염과 유사한 간 손상을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다.

병인. 환자의 20-40%에서 아미오다론은 피부와 각막의 침착, 갑상선 중독증 또는 갑상선 기능 저하증, 폐 침윤 및 간질성 폐렴, 신경병증, 혈청 아미노전이효소 활성 증가로 인한 간비대를 유발합니다. 간 생검에서 조직학적 소견은 알코올성 간염과 유사합니다. 담관의 증식 가능성, 간 섬유증 및 간경변증. 전자현미경은 2차 리소좀 내의 인지질을 보여줍니다. 아미오다론은 산성 효소를 함유한 리소좀에 축적되어 리소좀 포스포리파제의 경쟁적 억제제로 작용하는 것으로 나타났습니다. 결과적으로 인지질은 파괴되지 않고 간세포의 리소좀에 축적됩니다. 인지질증과 알코올성 간염 및 간경변증과 유사한 상태의 발생 사이의 관계는 아직 명확하지 않습니다.

아미오다론은 체내에서 천천히 제거되며 분포량이 많습니다. 중단 후 몇 달이 지나도 약물은 간에서 발견되며 혈중 농도는 여전히 상승되어 있습니다. 아미오다론 간독성은 일반적으로 임상적으로 명백하지 않습니다. 원칙적으로는 복용 후 1년 후에 발생하지만 때로는 한 달 이내에 나타나는 경우도 있습니다.

진단. 간 손상은 간비대, 혈청 아미노전이효소의 경미한 증가, 때로는 빌리루빈 수치의 상승으로 나타납니다. 최종 진단을 위해서는 조직학적 검사와 물질의 전자현미경 검사를 통한 간 생검이 필요할 수 있습니다.

질병 및 치료 과정. 아미오다론 투여를 중단하고 대증요법을 처방합니다. 간비대증은 시간이 지나면 해결되지만 간 손상이 진행되어 간경변증과 그 합병증으로 이어질 수 있습니다.

아스피린

아스피린과 기타 살리실산염은 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 류머티즘, SLE 등 류마티스 질환과 CTD 환자에게 간 손상을 일으킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 때로는 건강한 사람뿐만 아니라 정형외과 질환과 같은 비류마티스 질환 환자도 고통을 받습니다.

병인. 중요한 역할은 혈중 약물 농도(5mg% 이상)와 투여 기간(6일~몇 주)이 담당하는 것으로 보입니다. 명백히 간 손상은 본질적으로 누적됩니다. 왜냐하면 아스피린을 다량의 치료 용량으로 복용한 지 며칠 후에야 나타나기 때문입니다. 아스피린을 한 번 과다 복용해도 간 손상이 거의 발생하지 않습니다.

류마티스 질환과 CTD는 아스피린의 독성 효과에 대한 간의 민감도를 증가시킬 수 있습니다. 원인은 저알부민혈증일 수 있으며, 이로 인해 건강한 사람보다 혈중 비결합 아스피린 수치가 더 높아집니다. 기존의 간 기능 장애; 살리실산염 대사가 손상될 수도 있습니다. 이 경우 간 손상의 기본은 살리실산염에 대한 환자의 개인적인 불관용보다는 살리실산염 자체의 독성입니다. 살리실산콜린과 살리실산나트륨도 간독성을 나타냅니다. 간 손상은 일반적으로 경미하고 급성이며 가역적입니다. 이를 없애려면 약물을 완전히 중단하지 않고 아스피린 복용량을 줄이는 것으로 충분합니다. 아스피린이 바이러스 감염이 있는 어린이에게 라이증후군을 유발할 수 있다고 믿을 만한 충분한 이유가 있습니다.

임상 사진. 간 손상의 증상은 경미합니다. 대부분의 환자에서는 일반적으로 증상이 없지만 일부 환자는 식욕 부진, 메스꺼움, 복부 불쾌감을 호소합니다. 일반적으로 황달은 발생하지 않습니다.

간 손상은 대개 경미하지만 뇌병증, 심한 응고 장애, 치명적인 급성 간 괴사가 보고된 바 있습니다. 아스피린이 만성 간 손상을 유발한다는 증거는 없습니다.

진단. 혈청 아미노트랜스퍼라제의 활성은 일반적으로 적당히 증가합니다. 알칼리성 포스파타제 활성은 일반적으로 정상이거나 약간만 증가합니다. 보고된 사례의 3%에서만 혈청 빌리루빈 수치가 증가했습니다.

치료는 증상에 따라 진행됩니다. 대부분의 경우 약물을 중단할 필요는 없습니다. 아스피린의 혈청 수준이 15mg%를 초과하지 않도록 복용량을 줄이는 것으로 충분합니다.

파라세타몰

파라세타몰은 진통 및 해열 효과가 있습니다. 치료 용량에서는 부작용이 대개 경미합니다. 그러나 다량 복용하면 간독성이 있어 간 괴사를 일으킬 수 있습니다.

일반적으로 간 손상은 자살 목적으로 파라세타몰(10g 이상)을 1회 과다 복용하면 발생합니다. 그러나 의학적 목적으로 소량의 약물을 반복적으로 사용하면 총 복용량이 간 손상을 일으킬 만큼 커질 수 있습니다. 알코올 중독의 경우, 소량의 파라세타몰은 간독성 효과를 나타냅니다. 즉, 3g의 단일 용량 또는 2-7일 동안 4-8g/일의 치료 용량을 복용합니다. 또한 치료 용량으로 파라세타몰을 반복적으로 사용하면 기존의 간 질환, 영양실조 및 심각한 피로에 대한 간독성을 유발할 수 있습니다.

병인. 약물의 약 5-10%가 카테콜아민 유도체와 β-하이드록시- 및 β-메톡시파라세타몰로 산화됩니다. 또 다른 5-10%는 간의 미세소체 효소에 의해 수산화되어 매우 활성이 높은 독성 대사물질인 N-아세틸-p-벤조퀴논이민을 형성합니다. 일반적으로 간세포의 세포질에 있는 글루타티온의 시스테인 잔기와 결합하여 티오에스테르의 형태로 소변으로 배설됩니다.

다량의 파라세타몰을 복용할 때 간 손상 위험은 다음에 따라 달라집니다.

• 환자의 나이;
• 복용한 약물의 총량;
• 파라세타몰의 혈청 농도 달성;
• 파괴율;
• 글루타티온은 간에 저장되어 있습니다.

환자의 나이. 어린 아이의 경우 파라세타몰 과다복용으로 인한 간 손상 위험은 성인보다 현저히 낮습니다.

복용한 약물의 총량입니다. 일반적으로 파라세타몰의 독성 단일 복용량은 15g을 초과하지만 어떤 경우에는 3-6g의 복용량이 독성이 있을 수 있습니다.

글루타티온은 간에 저장되어 있습니다. 파라세타몰의 독성은 간의 글루타티온 양에 따라 크게 달라집니다. 간세포 괴사는 글루타티온의 70% 이상이 소비되거나 단식, 탈진 또는 음주 후 글루타티온 보유량이 감소할 때 시작됩니다.

알코올 중독에서 파라세타몰의 간독성. 알코올 중독의 배경에 대해 치료 용량의 파라세타몰을 사용해도 간 손상이 발생할 수 있습니다. 그 이유는 장기간의 알코올 섭취는 미소체 간 효소를 유발하고, 알코올 중독에 따른 피로는 글루타티온의 감소로 인해 아세트아미노펜의 독성 대사산물과 결합하는 신체의 능력을 감소시키기 때문입니다.

간 손상의 국소화. 간 실질의 손상은 일반적으로 소엽 중심이며, 이는 파라세타몰 대사에 관여하는 효소의 위치에 해당합니다. 정현파는 종종 혈액으로 채워지고 중앙을 향해 확장됩니다. 경미한 염증성 침윤이 있고 지방 변성이 없는 간세포의 광범위한 출혈성 괴사가 특징입니다.

진단

1. 임상 사진. 다량의 파라세타몰(10g 이상)을 복용한 후 몇 시간 후에 환자는 대개 메스꺼움과 구토를 경험합니다. 진정제를 파라세타몰과 동시에 복용하면 기절하는 것이 가능합니다. 24시간 이내에 메스꺼움과 구토가 사라지고 피해자는 건강한 것처럼 보입니다.
2. 진단. ALT와 AST의 활성은 일반적으로 크게 증가하지만 ALP의 활성은 그다지 크게 증가하지 않습니다. 대부분의 경우 심각한 응고 장애가 빠르게 발생하며 이는 PT의 연장으로 나타납니다. PT가 정상치의 2배 이상 연장되면 예후가 좋지 않음을 나타냅니다. 빌리루빈 수치는 일반적으로 약간만 상승합니다.
3. 간 손상의 심각도는 다양할 수 있습니다. 파라세타몰이 체내에 유입된 후 4~18일 후에 독성 간 이영양증이 발생하여 치명적인 결과를 초래할 수 있습니다.
4. 다른 장기 손상…
5. 회복. 환자가 급성기를 경험하면 3개월 이내에 간의 구조가 완전히 회복됩니다.

치료

파라세타몰 과다 복용에 대한 치료는 약물 흡수(활성탄 또는 콜레스티라민 처방)를 줄이고 약물 제거를 가속화(혈액 투석 및 혈액 흡착을 통해)하는 것을 목표로 합니다. 이러한 방법 중 어느 것도 성공을 보장하지 않습니다.

아세틸시스테인. 글루타티온은 파라세타몰의 독성 대사산물을 중화하는 데 필요하므로 간에서 글루타티온을 보충하는 것이 중요합니다. 이를 위해 환자는 글루타티온의 전구체인 시스테인을 신체에 공급하는 아세틸시스테인을 처방받습니다. 아세틸시스테인은 파라세타몰을 과다 복용한 후 처음 10시간 이내에 투여하면 효과적입니다. 중독 후 10시간 이상 24시간 미만이 지나면 여전히 아세틸시스테인을 처방하지만 그 효과는 눈에 띄게 떨어진다. 경구 복용시 아세틸시스테인은 대부분의 환자에게 잘 견딥니다. 약간의 메스꺼움과 때로는 구토를 유발할 수 있습니다. 경구투여가 불가능한 경우에는 정맥주사로 투여한다.

치료 요법. 치료는 파라세타몰 중독 사실을 확립하고 신체에 들어간 약물의 양과 그 순간 이후 경과한 시간을 결정하는 것으로 시작됩니다. 하루가 지나지 않은 경우 대구경 비위관을 통해 위를 세척합니다. 환자는 아세틸시스테인의 초기 용량을 경구로 처방받습니다. 총 치료 기간은 72시간이며, 치료 중 파라세타몰의 혈청 농도가 측정됩니다. 기존 혈청 농도에서 간 손상이 발생할 가능성이 있는 경우 전체 치료 과정이 필요합니다. 독성 이하이면 치료를 중단할 수 있다. 환자가 아세틸시스테인을 잘 견디지 못하면 항구토제가 처방됩니다. 아세틸시스테인 복용 후 구토가 지속되는 경우 비위관 또는 비공장관을 통해 약물을 투여합니다. 아세틸시스테인을 코카콜라나 주스, 물에 3:1 비율로 희석해 마시기 쉽게 만들 수도 있다.

환자의 상태가 심각한 경우중증 바이러스성 간염과 마찬가지로 적극적인 대증요법을 시행한다. 기본적인 생리학적 지표, 이뇨, 심장 및 신장 기능, 혈구수를 지속적으로 모니터링합니다. 물-전해질 균형 및 산 교정 호르몬의 장애는 즉시 교정됩니다.

아세트아미노펜 중독 치료에 관한 질문이 있으시면 하루 24시간 800-525-6115번으로 Denver Poison Center에 전화하실 수 있습니다.

만성 약물 유발 간염

만성 약물 유발 간염은 옥시페니자틴, 메틸도파, 니트로푸란토인, 단트롤렌, 이소니아지드, 프로필티오우라실, 할로탄, 설폰아미드와 같은 약물에 의해 발생할 수 있습니다. 각각은 만성 간염을 일으키는 경우가 매우 드물며 전체 사례 수도 적습니다. 그러나 만성간염이 의심된다면 병력을 수집해야 한다.

메틸도파매우 드물게 만성 간염을 유발합니다. 그러나 제때에 발견되지 않으면 질병이 진행되어 만성 활동성 간염으로 이어질 수 있습니다. 간염은 메틸도파로 몇 주 동안 치료한 후에 발생하며, 이는 과민반응의 역할을 암시합니다. 질병이 시간 내에 인식되면 약물 중단 후 염증이 가라 앉습니다.

옥시페니자틴미국에서는 생산이 중단되었지만 유럽과 남미에서는 특히 여성들에게 여전히 사용되고 있는 완하제입니다. 옥시페니자틴은 만성 자가면역(“루포이드”) 간염과 유사한 급성 및 만성 간염을 유발할 수 있습니다. 약물 복용을 중단하지 않으면 시간이 지남에 따라 간경변이 발생할 수 있습니다. 옥시페니자틴을 중단하면 일반적으로 질병의 진행이 멈추고 간 상태가 호전될 수도 있습니다.

이소니아지드. 환자의 20%에서 이소니아지드 치료 첫 2~3개월 동안 혈청 아미노전이효소의 활성이 증가하고 경미한 무증상 간 손상이 발생합니다. 그러나 약 1%의 경우 간 손상이 심각하여 치명적인 결과를 초래하는 독성 간 변성까지 발생합니다.

병인. 약물 유발 간염은 이소니아지드의 간독성 중간 대사산물에 의해 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 이 약물은 먼저 아세틸화된 다음 간독성이 높은 아세틸페닐히드라진으로 전환됩니다. 아세틸화 효소 활성이 높은 사람들(예: 대부분의 동아시아인)은 이소니아지드 유발 간염을 앓을 가능성이 더 높다는 증거가 있습니다.

임상 사진. 이소니아지드 복용으로 인한 간염 증상은 비특이적이며 바이러스성 간염과 유사합니다. 피로, 불쾌감, 식욕부진이 특징입니다. 황달은 환자의 10%에서 관찰됩니다. 알레르기 반응, 발진, 림프절 부종, 관절통 및 관절염은 드뭅니다. 이소니아지드로 인한 간염에 대한 감수성은 노인, 특히 여성에서 더 높습니다. 20세 미만에서는 이러한 간염이 발생하는 경우가 드뭅니다. 20-35세의 경우 위험은 0.5%, 35-50세 - 최대 1.5%, 50세 이상 - 최대 3%로 증가합니다. 술을 마시고 리팜피신과 같은 간 미세소체 효소를 유도하는 약물을 복용하면 이소니아지드 유발 간염의 위험이 증가합니다. 간염 증상이 나타난 후에도 약을 계속 복용하면 간 손상이 악화되므로 증상이 나타난 후 처음 1~2주 동안은 약을 중단하는 것이 매우 중요합니다.

치료. 이소니아지드로 인한 간염에 대한 특별한 치료법은 없습니다. 가장 중요한 것은 약물 복용을 중단하고 그 후에 증상 치료가 수행되는 것입니다. 이 경우 글루코코르티코이드는 효과가 없습니다.

간경변증에 금기되는 약물

간경변의 경우 대부분의 진통제는 합병증을 유발할 수 있으므로주의해서 사용해야합니다. NSAID는 간독성 효과가 있고 간 신부전을 악화시킬 수 있으므로 사용해서는 안 됩니다. 만성 질환의 경우 파라세타몰을 하루 3g을 초과하는 용량으로 처방해서는 안 됩니다.

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7.2.1. 즉, 세계의 상태

사샤. 법률 시스템의 다양한 신호 ó 2 /ç ïasöèítov 맥락에서 2점을 선호합니다. 세상의 큰것들은 옐프와 유라스. 즉, 이 경우 러시아 연방, 즉 러시아 연방에서는 이것에 대해 이것이 세상입니다.

선술집. 러시아 연방의 세계, 러시아 연방의 국가와 다른 국가 간, 국가 간 사례 및 정보 형식 및 참조 조건 ålåïàtov에 대한 자세한 정보. 이것이 세상의 의미입니다. 즉, 이 경우 반대쪽에는 2개, 반대쪽에는 1개입니다.

변경. 6-phase e, m, ur, k èçâñòíî, ïrðèvîäèò k èçççìåíåíèþ ázèmè¨라는 단어의 의미 - "세계"라는 단어의 의미 이것은 두 나라와 세계 사이의 경우입니다. 전 세계의 중심에 있는 세계. 이 경우, 이것은 세상과 세상 사이의 경우입니다. 이것은 음절의 경우입니다. 러시아 연방 라사(Russian Federation rasa)에서 러시아 연방을 언급하면 ​​이는 3년 전이다. 이와 관련하여 이것이 사실입니다.

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이 기사에서는 약물로 인한 간 손상의 진단 및 치료 문제를 다루고 있습니다.

최근 몇 년 동안 약물 유발 간 손상(DILI)의 중요성이 크게 증가했으며 모든 전문 분야의 의사가 이 문제에 직면해 있습니다. DILI 진단의 어려움은 임상적, 실험실적 발현 및 조직학적 징후가 다른 간 질환을 "모사"할 수 있거나 기존의 바이러스 및/또는 알코올성 간 손상과 겹칠 수 있다는 사실에 있습니다. 동시에 DILI는 초기 단계에서 진단되어야 합니다. 왜냐하면 약물을 계속 사용하면 임상 증상의 심각도가 크게 증가하고 질병 전체의 결과에 큰 영향을 미칠 수 있기 때문입니다.
A.O. Bueverova는 “약물 유발 간 손상의 실제 유병률은 여전히 ​​남아 있고 분명히 알려지지 않은 채로 남아 있을 것입니다. 그러나 임상 실습에서 이 진단은 불합리하게 거의 공식화되지 않는다고 말할 수 있습니다. 이는 여러 가지 요인에 기인하며 그 중 가장 중요한 것은 다음과 같습니다.
1) 환자가 특정 약물(항우울제, 항정신병약 등) 복용을 보고하는 것을 꺼려합니다.
2) 의사가 의원성 질환을 문서화하는 것을 꺼린다.
DILI의 발달을 촉진하는 일반적인 요인은 다음과 같습니다.
1) 고용량의 약물을 처방합니다.
2) 환자의 개인적 특성을 고려하지 않고 약물을 투여하는 경우
3) 장기 치료;
4) 다약제;
5) 모든 병인의 간 질환;
6) 배경 전신 질환(특히 신장 질환).
1978년 Zimmerman은 간 손상을 유발하는 물질을 1) 절대 간독성 물질과 2) 민감한 개인(특이성)에게만 장기를 손상시키는 두 그룹 중 하나로 분류할 것을 제안했습니다.
절대 간독성제는 예측 가능한 용량 의존적 효과를 유발하며 일반적으로 실험 동물 실험에서 재현 가능합니다.
소수의 사람들에게는 실험에서 간독성 특성을 나타내지 않는 의약 물질이 간 손상을 유발합니다. 이 현상은 생체이물질 대사의 유전적으로 결정된 특성과 약물에 대한 신체의 감수성 증가에 대한 기타 이유에 근거합니다. 이러한 유형의 병리 현상은 실험적으로 재현되지 않으며 용량 의존적이지 않습니다. 이러한 형태를 구별하는 기준은 표 1에 제시되어 있습니다. 그러나 실제로 직접 간독성과 특이성을 명확하게 구별하는 것이 항상 가능한 것은 아닙니다. 더욱이, 민감한 환자의 경우, 이전에 알레르겐으로 분류되었던 일부 약물 화합물은 중간 독성 대사산물을 통해 간세포 막을 직접적으로 손상시키는 것으로 나타났습니다.

독성 물질은 간세포의 구조(파라세타몰의 대사산물 - N-아세틸-p-벤조퀴논)에 직접적으로 영향을 미치거나 특정 대사 반응에 간접적인 영향을 미칠 수 있습니다(예: 세포 증식 억제제 사용 시 단백질 합성 억제). 대부분의 직접적인 간독성제는 용량 의존성 간괴사를 일으키며, 종종 다른 기관(신장)에 영향을 미치기도 합니다. 절대적인 간독성 효과를 갖는 고전적인 약물은 파라세타몰입니다.
간에 대한 약물의 독성 효과의 기본은 간세포 손상입니다. 약물의 간세포 독성 효과의 기본 메커니즘(표 2)은 밀접하게 상호 연결되어 있으며 종종 "악순환" 방식으로 서로의 효과를 악화시킵니다.

약물 유발성 간질환의 임상 증상 범위는 매우 다양할 수 있지만, 가장 흔한 것은 간염 유형의 급성 병변입니다(약 80% 사례). 만성 DILI는 독립적인 질병일 수 있지만(예: 장기간 메틸도파를 사용하는 경우) 일반적으로 급성 병리학적 과정(약물을 장기간 사용하거나 이들의 병용 사용)의 결과로 발생합니다.
약물 유발 간 질환의 중증도는 트랜스아미나제 수준의 무증상 증가부터 전격성 간부전(FLF) 발생까지 다양합니다.
간 질환의 특징적인 증상 (황달, 피부 가려움증, "간 징후", 출혈, 간 비대 및 촉진시 통증) 외에도 일반적인 증상 (메스꺼움, 복부 불쾌감, 식욕 부진, 전반적인 허약, 활동 능력 저하)이 종종 관찰됩니다. 일하다). 급성 간부전이 발생할 수도 있지만 대부분의 경우 약물 반응은 일시적이며 자연적으로 해결됩니다.
간독성 용량 의존 약물을 사용하는 경우 잠복기는 일반적으로 짧습니다 (병리학 적 발현은 투여 시작 후 48 시간 이내에 나타남). 급성 간 손상은 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)와 알칼리성 포스파타제(ALP) 수준의 증가 정도에 따라 간세포성(세포용해성), 담즙정체성, 담즙정체와 세포용해의 징후가 결합된 혼합형으로 분류됩니다(표 3).

더 자주, 2/3의 경우 간세포 유형의 손상이 발생합니다. ALT 활성이 정상 상한치의 5배까지 증가하면 중등도의 고효소혈증으로 간주됩니다. 6~10배 – 중등도의 고효소혈증, 10배 이상 – 높습니다. 약물 유발 간 질환의 경우 ALT 수치 상승이 가장 민감한 조기 진단 테스트입니다. 미토콘드리아 간세포병증에서는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)의 활성이 크게 증가합니다. 간 손상의 기본 유형에 따라 임상 증상과 생화학적 매개변수의 변화가 크게 달라질 수 있습니다.
다양한 중증도의 급성 약물 유발 간염 , 아마도 가장 흔한 약물 유발 간 손상일 것입니다. 일반적으로 이는 특이한 반응에 의해 발생하며, 약물을 장기간 반복적으로 사용하면 약물 유발 간염 발병 위험이 증가합니다. 전구기의 임상상은 소화 불량 장애, 무력증 및 알레르기 증후군이 지배적입니다. 황달기가 진행됨에 따라 소변이 어두워지고 대변이 밝아지며 간의 비대와 압통이 감지됩니다. 아미노트랜스퍼라제 활성 및 알칼리성 포스파타제 수준의 증가는 세포용해 및 간 괴사의 확산에 직접적으로 의존합니다. 혈청 내 γ-글로불린 수치가 증가합니다. 약물을 중단하면 임상 증상의 퇴행이 매우 빠르게 발생합니다. 어떤 경우에는 약물로 인한 간염이 FPN의 위험을 수반하며 사망률이 70%에 달할 수 있습니다. 급성 약물 유발 간염은 항결핵제(특히 이소니아지드), 아미노글리코사이드계(스트렙토마이신, 아미카신, 리팜피신), 항고혈압제(메틸도파, 아테놀롤, 메토프롤롤, 라베톨롤, 아세부톨롤, 에날라프릴, 베라파밀), 항진균제(케토코나졸, 플루코나졸), 항안드로겐제 약물(플루타미드), 타크린(알츠하이머병에 사용되는 가역적 콜린에스테라제 억제제), 클로나제팜(항경련제).
지방간염 . 코르티코스테로이드, 타목시펜, 에스트로겐은 당뇨병, 중심성 비만, 고중성지방혈증이 있는 사람과 같은 개인의 지방간염을 유발하는 요인으로 작용할 수 있습니다. 약물 유발 지방간염은 일반적으로 장기간 약물 치료(6개월 이상) 중에 발생하며 분명히 약물 축적과 관련이 있습니다. 급성 지방간 변화는 테트라사이클린, NSAID, 코르티코스테로이드, 발프로산 및 항암제에 의해 발생할 수 있습니다. 일부 약물로 인해 발생하는 지방간염의 특징은 약물을 중단한 후에도 계속해서 진행된다는 것입니다.
만성 약물 유발 간염 또한 재발성 요로 감염에 대한 니트로푸란, 클로메타신, 페노피브레이트(지질 저하제), 이소니아지드(결핵제), 파파베린, 미노사이클린(테트라사이클린 항생제) 및 단트롤렌(근육 경련을 제거하는 데 사용되는 근육 이완제)의 반복 처방을 유발할 수 있습니다. 뇌성마비, 다발성 경화증 및 척수 손상). 만성 약물 유발 간염은 만성적으로 술을 마시는 사람들에게서 흔히 발생합니다.
급성 담즙정체 에스트로겐, 동화작용 스테로이드, 타목시펜, 신경이완제(클로르프로마진), 스타틴, 항생제(에리스로마이신, 옥시페니실린, 플루오로퀴놀론, 아목시실린/클라불라네이트), 항혈소판제(티클로피딘), 항히스타민제(테르페나딘) 및 항진균제(테르비나핀), NSAID(니메술리드, 이부프로펜), 항고혈압제(이르베르사르탄) 및 항부정맥제(프로파페논) 등
분리된 간세포 담즙정체는 성호르몬과 동화작용 스테로이드를 사용할 때 더 자주 관찰됩니다. 약물 유발 담관병증(소형 또는 엽간관의 담즙정체)은 급성으로 나타나 약물 중단 후 자가 해소될 수 있으며, 반대로 장기간 진행되어 덕감소증 및 때로는 담즙성 간경변으로 이어질 수 있습니다.

약물로 인한 간 손상 진단
DILI의 조기 진단은 약물 중단 없이 질병이 진행될 위험이 높기 때문에 특히 중요합니다. 다양한 약물과 대체 의학을 복용하는 환자의 간 기능이 손상되면 이런 종류의 병변이 발생할 가능성이 고려됩니다.
간독성 약물을 투여받고 다중약물을 복용하는 환자의 경우 무증상 약물 관련 간 질환이 많기 때문에 정기적으로(최소 2주에 1회, 장기 치료의 경우 월 1회) 활동을 결정하는 것이 좋습니다. 아미노트랜스퍼라제, ALP 및 혈청 빌리루빈 수치. 트랜스아미나제 활성이 3배 이상 증가하면 약물을 중단합니다. 간독성 약물 치료를 계속해야 하는 경우와 약물 중단에 대한 대안은 간독성 약물의 용량을 줄이고 경구용 간보호제를 복용하는 것입니다. 이 상황에서 선택되는 약물은 실리마린(Legalon) 기반 약물입니다. 약물의 즉각적인 중단에 대한 징후는 환자에게 발열, 발진 또는 가려움증이 나타나는 것입니다.
DILI 진단의 기초는 사용된 약물의 이력을 주의 깊게 수집하고, 투여된 약물의 기간과 복용량을 평가하고, 과거에 약물을 복용할 가능성을 판단하는 것입니다. 즉각적인 병력을 명확히하고 생물학적 활성 식품 첨가물을 복용했는지 확인하는 것이 중요합니다. 이들은 공식적으로 약물은 아니지만 일반적으로 간 질환을 포함한 광범위한 질병의 치료제로 자리잡고 있으며, 이러한 약물에 포함된 물질은 종종 뚜렷한 간독성 특성을 가지고 있습니다(표 4).

약물 관련 간 손상의 진단은 대부분의 경우 배제 진단입니다. 진단 알고리즘의 변형이 표 5에 나와 있습니다.

생화학 및 면역학 연구의 도움으로 초음파 검사(경우에 따라 기타 방사선 진단 방법), 다른 병인의 간 질환이 확립되었습니다. 그러나 DILI는 "고전적인" 간 질환과 겹쳐서 그 과정을 바꿀 수 있다는 점을 기억해야 합니다. 약물을 다시 노출하려는 시도는 윤리적인 이유로 허용되지 않습니다. 투약을 중단한 후 임상 증상, 생화학적 지표의 변화, 간 손상의 조직학적 징후가 사라지거나 감소하면 진단이 확정됩니다. 기존의 간 병리가 의심되거나 약물 중단 후에도 생화학적 지표가 정상화되지 않는 경우 간 생검이 필요할 수 있습니다. DILI에는 특별한 조직학적 변화가 없습니다. 염증성 침윤물에 호산구가 상당히 혼합된 육아종과 괴사 부위와 영향을 받지 않은 실질 사이의 명확한 경계 구역이 종종 발견됩니다. 임상적 및 형태학적 비교를 할 때, 환자의 일반적으로 상대적으로 만족스러운 상태와 간 검사 매개변수의 중간 정도의 변화와 함께 형태학적 변화의 심각도와 양 사이의 불일치에 주의가 쏠립니다.

약물로 인한 간 손상 치료
약물 관련 간질환 치료의 첫 번째 단계는 약물을 중단하는 것입니다. 대부분의 경우, "범인" 약물을 중단하면 임상 및 실험실 데이터가 크게 개선됩니다.
그러나 실제 업무에서 이는 암 환자의 화학 요법, 복잡한 항결핵 치료 또는 신경 정신 질환, 관절 질환, 심장 질환 치료 등을 수행하는 경우와 같이 의사에게 때때로 매우 어려운 작업입니다. 잠재적으로 간독성이 있는 복잡한 물질인 치료법에서는 병리학적 반응을 일으킨 물질을 특정할 수 없는 경우가 많습니다.
의사가 간독성 효과가 알려진 약물(파라세타몰, 화학요법제)을 처방하거나 이전에 간 검사에서 부정적인 생화학적 변화가 확인된 약물 치료 과정을 다시 처방하는 경우 간 보호제(밀크씨슬 플라보노이드)가 치료에 포함됩니다. 치료 첫날부터(표 6).
어떤 경우에는 사용되는 약물의 복용량을 조정하여 DILI를 예방할 수 있습니다. 예를 들어, 만성적으로 알코올을 마시는 사람의 경우 파라세타몰 복용량은 하루 2g을 초과해서는 안 됩니다. 과민 반응의 경우 교차 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 약물, 즉 페노티아진, 삼환계 항우울제, 할로겐화 마취제 등과 같은 동일한 화학 그룹의 대표 약물을 피해야 합니다.
수많은 실험 및 임상 연구 결과는 약물 관련 간 질환에 대한 간 보호제 그룹의 일부 약물의 치료 효과를 입증합니다.
"간 보호제"라는 개념 자체는 정의상 엄격하지 않으며 다양한 전문가에 의해 임의로 해석됩니다. 가장 일반적인 이해에서 이것은 작용 메커니즘에 관계없이 다양한 생물학적 생성물을 합성, 해독 및 배설하는 간세포의 기능적 능력을 증가시키고 다양한 병원성 영향에 대한 간세포의 저항을 지원하는 약물 종류입니다. 약물 유발성 간 질환에 대한 간 보호제 처방의 목표는 간 세포 항상성을 회복 및/또는 유지하는 것입니다.
지난 몇 년간의 임상 실습에서는 간 보호제로 다양한 약물이 사용되었는데, 그 중 다수가 효과가 없는 것으로 밝혀져 사용이 중단되었습니다. 현재, 약물관련 간질환에는 표 6에 제시된 약물들이 주로 사용되고 있다.
"이상적인" 간 보호제에 대한 기본 요구 사항은 R. Preisig에 의해 공식화되었습니다.
– 상당히 완전한 흡수;
– 간을 통한 1차 통과 효과의 존재;
– 매우 활성이 높은 유해 화합물의 형성을 결합하거나 방지하는 뚜렷한 능력;
– 과도한 염증을 감소시키는 능력;
– 섬유발생 억제;
– 간 재생 자극;
– 간 병리에서의 자연 대사;
– 광범위한 장간 순환;
– 독성이 부족합니다.
중등도의 약물 간독성 증상을 자주 다루는 치료사의 실습에서는 주입이 아닌 경구 형태의 간 보호제를 사용하는 것이 좋습니다. 이는 환자가 주간 병원에 머물 필요가 없습니다. 이 조건은 최대량의 실리마린을 함유한 밀크씨슬을 기반으로 한 원래 제제에 의해 가장 잘 충족됩니다. 실리마린은 밀크씨슬 열매에서 화학적으로 관련된 플라보노리그난 이성질체의 일반적인 이름입니다. 실리마린의 주요 바이오플라보노이드는 실리비닌, 실리디아닌, 실리크리스틴, 이소실리비닌이며, 그중 실리비닌이 가장 큰 생물학적 활성을 가지고 있습니다. 원래 약물인 리갈론(Legalon)의 예를 사용하여 실리마린의 전체 작용 범위가 표 8에 반영되어 있습니다. 수많은 연구에서 실리비닌이 간에서 환원된 글루타티온 함량을 크게 증가시키는 데 기여하여 장기 보호를 증가시키는 것으로 입증되었습니다. 산화 스트레스, 간의 정상적인 해독 기능을 유지합니다. 실리마린(실리비닌)의 간 보호 특성은 간 자체의 항산화 시스템을 회복시키는 것과만 관련이 있는 것이 아닙니다. 실리마린 자체는 분자 내에 페놀 구조가 존재하기 때문에 항산화제입니다. Silibinin은 간세포의 자유 라디칼을 결합하여 덜 공격적인 화합물로 전환합니다. 따라서 지질 과산화(LPO) 과정이 중단되고 세포 구조가 더 이상 파괴되지 않습니다. 동시에 산화 스트레스의 지표인 말론디알데히드의 형성을 억제하고 TNF-α가 활성 산소종의 활성화에 미치는 영향을 방지하여 LPO 과정을 중단시킵니다. 실리마린의 항산화 효과와 지질 과산화 반응 억제는 시험관 내에서 명확하게 입증되었습니다. 밀크씨슬 플라보노이드는 토코페롤보다 10배 더 높은 항산화 활성을 나타냅니다.
실리비닌의 항염증 효과 메커니즘은 쿠퍼 세포에서 활성 염증 매개체, 특히 류코트리엔 B-4의 합성을 억제하여 아라키돈산 대사의 리폭시게나제 경로를 억제하는 능력과 관련이 있습니다. 많은 실험을 통해 실리마린이 세포 배양에서 NF-kB의 활성화를 억제하는 능력이 있음이 입증되었습니다. NF-kB는 염증 및 면역 반응의 주요 조절자로서 DNA에 결합하여 유전자 발현을 유도합니다.
밀크씨슬 플라보노이드의 대사 작용의 중요한 측면은 단백질과 인지질의 합성을 활성화하고 간세포 재생 과정을 지원하는 능력입니다. Silibinin은 간세포에서 핵 RNA 중합 효소 A의 활성을 자극하고 전사와 RNA 합성 속도를 가속화하여 리보솜 수를 증가시키고 구조적 및 기능적 단백질의 생합성을 활성화시킵니다.
실리마린 함유 약물의 비교특성은 표 7에 나타내었다.
밀크씨슬 열매에서 얻은 간 보호제 리갈론은 약용 기질의 실리비닌 농도를 높이는 특허 생산 기술 덕분에 실리마린과 실리비닌을 최대량 함유하고 있습니다. 이는 유사한 약물에 비해 더 높은 생체 이용률을 달성하는 것을 가능하게 합니다. 즉, 간 보호제에 대한 대부분의 요구 사항을 충족합니다.
경구 복용 시 리갈론(Legalon)이라는 약물은 빠르게 용해되어 장으로 들어갑니다. 실리비닌의 85%는 문맥계를 통해 장에서 흡수된 후 45분 후에 간으로 들어가 간세포에 선택적으로 분포됩니다. 간에서 실리마린은 결합에 의해 대사되며 활성 대사산물을 형성하지 않습니다. 간을 처음 통과하는 동안 활성 물질의 80%는 글루쿠로니드 및 황산염과 함께 담즙으로 배설됩니다. 장에서의 탈접합으로 인해 담즙으로 배설된 실리마린의 최대 40%가 재흡수되어 장간 순환으로 들어갑니다. 담즙의 최대 농도는 혈장보다 100배 더 높습니다. 반복 복용하면 실리비닌 농도가 안정되고 약물이 체내에 축적되지 않습니다.
Legalon의 재생 작용 메커니즘은 스테로이드 세포질 수용체와 복합체를 형성할 가능성이 있고 세포핵으로 운반되어 RNA 중합효소 A를 활성화합니다. 동시에 실리비닌은 복제 및 전사 속도에 영향을 미치지 않습니다. 최대 수준의 DNA 합성을 가진 변경된 세포에서 증식 작용의 가능성을 배제합니다.
FDA 1 및 EMEA 2 전문가들은 간 해독 기능을 회복시키는 능력이 입증된 간 보호제로 리갈론(Legalon) 약물의 사용을 승인했습니다(표 8).

수많은 연구에 따르면 간 보호 보호를 조기에 시작하면 만성 질환의 위험이 크게 감소하기 때문에 리갈론은 치료 첫날부터 약물 요법을 동반해야 합니다.
간독성 약물(예: 세포 증식 억제제, NSAID, 항부정맥제, 항우울제, 피임약 등)의 장기간 사용이 필요한 경우 예방 과정에서 임상적 및 생화학적 활동 징후가 있는 DILI 환자에게 이 약물을 사용하는 것이 좋습니다. 강제 다약제(40년 후 여성은 특별한 위험 그룹에 속함). 모든 병인의 미만성 간질환 병력이 있거나 알코올 및 니코틴 중독으로 고통받는 환자에 대한 약물 치료도 리가론 복용과 병용해야 합니다. 위험한 화학 산업에 종사하는 근로자에게는 예방적 약물 사용이 권장됩니다.
사용 지침:
1. 중등도 세포용해증후군이 있는 DILI의 경우: 3~4개월 동안 1일 3회 70mg을 투여합니다.
2. 중증 DILI의 경우: 3~4주 동안 140mg을 하루 3회, 유지 용량으로 전환하여 3~4개월 동안 하루 3회 70mg을 투여합니다.
3. 만성 간 중독(약물, 산업용, 가정용 간독성 화합물): 3~4개월에 걸쳐 1일 3회 70mg을 투여합니다. 2~3루블/년.
4. 모든 원인의 미만성 간질환 환자에게 약물치료가 필요한 경우: 치료 중 140mg을 3회, 그 후 3~4개월 동안 70mg을 투여합니다.
5. 위험한 산업에 종사하는 근로자를 위한 DILI 예방용: 장기간 70mg.
DILI 치료는 전통적으로 의사들에게 어려운 문제로 남아 있습니다. 간독성 약물의 중단은 환자의 생명에 즉각적 또는 지연된 위협을 일으키지 않거나 환자의 삶의 질을 크게 저하시키지 않으면서 종종 불가능합니다. 동시에, 간 조직의 재생 능력에 대해 널리 알려진 데이터를 통해 우리는 간 보호제를 사용한 약물 유발 간 손상의 병리학적 치료의 전망과 잠재적 가능성을 상당히 낙관적으로 평가할 수 있습니다.

결론
간은 대부분의 약물을 대사합니다. 모든 병인의 간 질환의 경우 약물의 장기간 사용, 다제 복용으로 인해 약물 대사 능력이 손상되므로 정상적인 복용량으로 처방하면 예상치 못한 독성 반응이 발생할 수 있습니다.
간부전, 황달, 트랜스아미나제 수치 증가 등의 감별 진단에서는 약물의 독성 효과 가능성을 항상 고려해야 합니다. 약물을 복용하는 동안 세포용해 지표가 단독으로 증가하는 경우에는 약물로 인한 간 병리가 발생했음을 나타낼 수 있으므로 매우 주의해서 치료해야 합니다.
약물 유발 간염의 검출은 의학에서 가장 어려운 과제 중 하나로 남아 있습니다. 진단은 거의 이루어지지 않으며 일반적으로 황달이나 간비대 단계에서 발생합니다. 의약 물질로 인한 간 질환의 임상 증상 범위는 매우 다양하며, 이러한 증상은 종종 "고전적인" 형태의 간 질환과 유사합니다. 진단의 기초는 사용된 약물의 기억력을 주의 깊게 수집하는 것입니다.
잠재적으로 간독성 약물을 투여받는 환자의 경우 아미노트랜스퍼라제, 알칼리성 포스파타제의 활성 및 혈청 내 빌리루빈 수준을 정기적으로 확인하는 것이 바람직하다는 점을 명심해야 합니다(과소증상 DILI의 수가 많기 때문에).
간 보호제는 간의 구조와 기능의 회복을 가속화하는 데 사용됩니다. 외래 진료의 경우, 약물 치료 첫날부터 실리마린을 기본으로 하는 경구용 약물을 사용하는 것이 좋습니다. 실리마린 함유 간보호제 중 선택약물은 오리지널 간보호제 리갈론(Legalon)이다.

1 식품의약품안전청
의약품(FDA, 식품의약국) –
보건부 산하 정부 기관
미국의 의견.
2 유럽의약품청(EMEA, 유럽
의약품청)은 의약품을 평가하는 기관입니다.
유럽에 명시된 요구 사항을 준수하는 제품
약전.

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물론 간 손상을 유발하기 위해 특별히 약을 복용하는 사람은 없습니다. 더욱이 의사는 이러한 목적으로 약을 처방하지 않습니다. 간독성 약물 사용에 대한 적응증은 일반적으로 엄격하게 정당화됩니다. 이는 감염, 자가면역 과정, 심혈관계 병리 또는 심한 통증일 수 있습니다.

간에 독성 영향을 미치는 약물 사용의 타당성은 자세한 객관적 검사, 실험실 매개 변수 분석 및 신중한 병력 수집 후 의사가 결정합니다. 이것이 바로 모든 수반되는 질병과 이전 질병을 언급하는 것이 매우 중요한 이유입니다. 특히 간담도계가 이미 이전에 고통을 받은 경우라면 더욱 그렇습니다.

같은 이유로, 어떤 약물이 간에 가장 공격적인지 아는 것이 중요합니다.

• 항결핵제.

이소니아지드, 리팜피신, 스트렙토마이신 및 에탐부톨은 간에 뚜렷한 해로운 영향을 미치며 결핵 치료 프로토콜에 따라 여러 약물을 한 번에 투여하면 "필터"의 상태가 심각하게 악화됩니다.

• 항생제:

1. 페니실린. 가장 뚜렷한 간독성 효과를 갖는 페니실린 약물 그룹의 대표적인 대표자는 옥사실린과 아목시실린입니다. 간에 미치는 유해한 영향은 옥사실린의 지침에 명시되어 있지만 복용량을 엄격하게 준수하면 부작용이 거의 발생하지 않는다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 이 약의 일일 평균 복용량은 3g이며, 5~6g/일에서 직접적인 간독성 효과가 나타납니다.
2. 모노박탐 계열의 항균제인 아즈트레오남(Aztreonam). 부작용으로는 간염이 있습니다.
3. 테트라사이클린. 이 그룹의 모든 약물은간에 부정적인 영향을 미칩니다. 이는 세포의 사소한 변화부터 괴사까지 다양한 심각도의 간 손상을 일으킬 수 있습니다.
4. 마크로라이드. 위의 항균제군에 비해 마크로라이드계 계열은 간에 영향을 미치는 경우가 거의 없으나, 담즙울체성 간염은 이 계열 약물의 이상반응으로 간주됩니다. 간 손상의 전형적인 예는 에리스로마이신 복용으로 인한 독성 간염입니다.

• 살리실산염.

이 그룹에는 발열, 두통 치료제 또는 심지어 보존을 위한 추가 성분으로 일상 생활에서 자주 통제할 수 없이 사용되는 약물이 포함됩니다. 이것은 잘 알려진 아스피린입니다. 살리실산염 그룹의 다른 약물은 시트라몬(citramon)과 아스코펜(askofen)과 같이 널리 사용됩니다. 연구에 따르면, 이 그룹에서 하루에 2g의 약물을 투여받은 환자의 절반 이상이 간에 괴사가 발생했습니다. 참고: 표준 시트라몬 정제에는 약 250mg의 아세틸살리실산이 포함되어 있습니다. Ascophen 정제에는 약 200mg의 살리실산염이 함유되어 있으며 아스피린은 100mg과 500mg의 투여 형태로 제공됩니다.

• 비스테로이드성 항염증제.

살리실산염도 항염증제라는 사실에도 불구하고 diclofenac, nimesulide 및 coxibs (celecoxib, rofecoxib)의간에 미치는 영향은 별도로 고려됩니다. 간 손상의 정도는 특정 간 효소의 무증상 상승부터 전격성(전격성) 간부전까지 다양합니다. 파라세타몰은 특별한 주의를 기울일 가치가 있습니다. 전격성 간부전 사례의 절반은 이 특정 약물 복용으로 인해 발생합니다. 개발을 위해서는 10-20g의 파라세타몰이면 충분합니다 (한 정제에는 200-500mg의 활성 물질이 포함되어 있습니다).

• 단백 동화 약물.

경구용 약물, 즉 정제는 특히 위험합니다. 간에서 괴사성 변화가 나타나는 경우도 있지만 동화작용 약물을 복용하면 담즙울체성 간염이 발생하는 경우가 더 많습니다.

• 항진균제.

여기에는 아구창에 대한 여성을 위한 잘 알려진 약물과 항생제 복용 후 합병증 치료를 위한 약물(플루코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 암포테리신 B)이 포함됩니다.

• 피임약.

다시 한번 여성에 대해 말씀드리자면, 에스트로겐과 프로게스테론 모두 경구 복용 시 담즙울체성 간염을 유발할 수 있습니다.

• 심혈관 약물:

1. 칼슘 차단제 - 니페디핀, 베라파밀.
2. 안지오텐신 전환 효소 억제제(에날라프릴, 캡토프릴).
3. 항부정맥제 - 프로카인아미드, 아미오다론.

• 스타틴.

지질 프로필에 영향을 미치는 약물은 투여 시작 후 2~4주 후에 특정 간 효소의 활성 증가를 유발합니다.

• 비타민 A와 B.

이 요법을 따르지 않거나 간담도계가 손상되면 이러한 비타민도 장기에 독성 영향을 미칩니다.

약물 유발 간염의 발병은 장기 손상을 유발한 약물, 약물의 복용량, 개인의 민감도 및 간담도계의 초기 상태에 따라 달라집니다. 평균적으로 독성 손상의 첫 번째 증상은 첫 주에 나타나며, 격렬한 형태의 경우 단기간에 과정이 진행됩니다. 만성 형태의 발달을 위해서는 장기간의 약물 치료가 필요합니다. 따라서 아미오다론은 사용 시작 후 몇 년 후에 간에 변화를 일으킵니다.

급성약물유발간염은 세포용해성(간세포가 파괴되는 경우), 담즙정체성(담즙의 유출이 방해되는 경우)로 나누어져 혼합된다. 그들 모두는 비슷한 증상을 가지고 있으며 실험실에서는 다양한 효소의 활성 증가가 다릅니다.

간 손상의 증상은 다음과 같습니다.

• 식욕이 부족합니다.
• 음식 섭취 및 구토와 관련되지 않은 메스꺼움.
• 괴로움으로 트림.
• 체중 감량.
• 장 장애(설사 또는 변비).
• 오른쪽 hypochondrium의 중간 정도의 잔소리 통증.
• 간 크기가 증가했습니다.
• 오른쪽 hypochondrium의 촉진에 통증이 있습니다.
• 황달.
• 피부 가려움증.
• 대변과 소변의 색깔이 변합니다.

나열된 변화에는 발열 및 무력 증후군(쇠약, 두통, 혼수)이 동반될 수 있습니다.

약물 유발 간염은 처방된 약물 요법을 따르는 건강한 간담도계를 가진 사람들에게서는 거의 발생하지 않습니다. 반대로, 위험 요소가 존재하면 독성 손상 가능성이 두 배로 높아질 뿐만 아니라 그 심각도도 더욱 악화됩니다.

약물 유발 간염을 유발하는 요인으로는 혈액의 단백질 구성 위반, 연령 관련 낮은 간 기능 활동(어린이와 노인은 약물의 간독성 영향에 더 취약함), 신장 및 간 병리가 있습니다. 또한 병리 현상은 여성에게서 더 자주 발생합니다.

알코올 섭취는 약물의 간독성을 두 배로 증가시킵니다. 따라서 알코올을 남용하는 사람의 파라세타몰 간부전 발병에는 5-10g의 약물을 복용하는 것으로 충분합니다.

모든 어머니는 아스피린이 12세 이상의 어린이에게만 투여될 수 있다는 것을 알고 있지만, 그 이유는 모두가 아는 것이 아닙니다. WHO 전문가가 이렇게 권장하는 이유는 살리실산염의 가장 유명한 대표 물질이 라이 증후군의 발병을 유발할 수 있기 때문입니다.

라이증후군(백색 간 질환)은 뇌 손상과 간부전이 복합적으로 나타나는 심각한 질환입니다. 세계 통계에 따르면 라이증후군 사례의 50%는 치명적입니다. 더욱이, 환자의 대다수(약 90%)는 15세 미만의 어린이였습니다.

백간 질환의 증상은 다음과 같습니다.

• 증상이 완화되지 않는 메스꺼움 및 반복적인 구토;
• 다양한 정도의 의식 장애(경미한 방향 감각 상실부터 혼수 상태까지);
• 어린 아이들에게 흔히 발생하는 호흡 문제;
• 간비대.

간독성 약물의 영향으로부터 자신과 자녀를 보호하는 방법은 무엇입니까? 세 가지 황금률을 기억하세요.

• 스스로 치료하지 마십시오.

항균제의 부당한 자가 처방에 대해서는 반복적으로 논의되어 왔지만, "무해한" 혈액 희석제인 아스피린의 통제되지 않은 사용은 여전히 ​​해결되지 않은 채 남아 있습니다. 모든 화학요법 약물은 수반되는 병리를 고려하여 의사가 처방해야 합니다.

• 병력 수집 중에 과거 및 만성 질환에 대한 가장 완전한 정보는 물론 사용된 약물에 대한 가장 완전한 정보를 의사에게 제공하십시오.

특정 약을 처방하기 전에 신체를 종합적으로 검사하는 것은 바람직하지 않기 때문에 건강 상태를 자세히 설명하는 것이 매우 중요합니다. 동시에, 이전 질병에 대한 정보는 의사에게 연구 수행 방향을 알려줄 수 있습니다. 약물 조합에도 동일하게 적용됩니다. 여러 약물을 조합하면 효과가 증가하거나 감소할 수 있습니다.

• 처방된 약물 투여 방법을 엄격히 따르십시오.

약물의 복용량은 연령 특성과 일부 수반되는 질병을 고려합니다. 단일 또는 일일 복용량을 무단으로 초과하면 필연적으로 부정적인 결과를 초래할 수 있습니다.

간독성은 간 세포의 구조와 기능을 방해하는 화합물의 능력입니다. 어떤 약물을 사용하든 내부 장기의 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있지만 약물 치료를 잠재적인 위험으로 간주해서는 안 됩니다.

간독성: 그것은 무엇을 의미합니까?

인체는 약물이 이물질인 것처럼 약물에 반응합니다. 따라서 간을 포함한 여러 기관과 조직은 화합물을 소변이나 담즙을 통해 배설하기에 편리한 형태로 변환합니다. 이를 위해 구조와 속성이 변경됩니다.

화학 반응의 통과는 일부 변형 단계에서 대사 산물이 형성되는 것을 특징으로 하며, 그 생물학적 활성은 세포에 부정적인 영향을 미칩니다.

간독성은 약물에 포함된 화학 물질을 포함하여 간에 파괴적인 영향을 미치는 화학 물질의 특성입니다.

종류

많은 양을 복용하면 항상 독성이 있는 약물이 있습니다. 동물 실험을 통해 확인할 수 있습니다. 다른 물질은 실험적으로 간독성 증후군을 유발하지 않지만 소수의 사람들은 여전히 ​​해당 물질에 취약합니다.

실제로 이러한 기준으로 두 약물 그룹 사이에 선을 긋는 것이 항상 가능한 것은 아니지만, 1978년에는 간독성 메커니즘을 기반으로 두 가지 유형의 간 손상을 식별하여 이를 수행했습니다.

• 독성,
• 예측 가능한
• 복용량에 따라 달라집니다
• 실험적으로 재현되었으며,
• 다른 기관에 영향을 미침
• 독성 대사산물이 생성됩니다.

여기에는 파라세타몰, 아스피린, 에스트로겐 등이 포함됩니다.

파라세타몰 대사는 정량적으로 제한됩니다. 과다 복용의 경우 반응성 대사 산물의 방출과 함께 추가 변형 경로가 활성화됩니다. 정상적인 농도의 분자는 항산화제와 결합하여 중화되지만, 농도가 높아지면 다른 단백질과 결합하여 간세포를 손상시킵니다.

• 특이한,
• 예측할 수 없는
• 복용량에 관계없이,
• 실험에서 재현 불가능
• 주요 병인 메커니즘은 면역 장애입니다.

약물: 에리스로마이신, 이소니아지드, 할로탄, 클로르프로마진.

원인

화학물질에 대한 간의 민감도는 기능과 위치에 따라 결정됩니다. 위장관의 물질이 들어가고 의약 물질 및 기타 생체 이물질의 대사, 중화 및 제거가 발생합니다. 간은 또한 산소 결핍에 취약하므로 간 혈류를 방해하는 약물에 급격하게 반응합니다.

모든 약물은 간독성을 나타낼 수 있지만, 사람마다 약물로 인한 간 손상에 같은 정도로 취약하지는 않습니다.

위험 요소:

• 잘못 선택된 복용량,
• 약물의 장기간 사용
• 다약제(동시에 많은 약을 처방),
• 신장 질환,
• 유전적 소인.

주요 위험 그룹은 섬유증, 간경변, 간염 또는 기타 질병이 있는 노인 등의 요인에서 파생됩니다. 노화 관련 질병으로 인한 많은 약물 사용, 간 중량 감소, 활동 감소-이 모든 것이 약물의 신진 대사를 약화시키고 독성을 증가시킵니다.

만성 알코올 섭취는 간 조직 괴사와 간경변을 유발합니다. 결과적으로 신체는 약물 치료에 특히 취약해집니다.

여성은 남성보다 약물 관련 질병에 더 자주 노출됩니다. 특히 임신 중에는.

알칼로이드(발레리안, 컴프리), 풀레곤(레몬 밤 및 민트), 플라보노이드(두브로브니크), 카테킨(녹차), 사프롤(사사프라스)을 함유한 일부 약용 식물도 간독성 효과가 있습니다. 그들은 간경변, 간염, 간암의 원인이 됩니다.

증상

질병의 무증상 경과가 가능하지만 약물 손상이 간 질환의 임상 증상과 유사한 경우가 더 많습니다.

일반적인 증상:

• 피부와 눈 흰자위가 노랗게 변하고,
• 소화기계 장애가 나타나고,
• 전반적인 불쾌감,
• 복통.

급성 약물 유발 간염

첫째, 소화불량, 약물에 대한 알레르기 반응, 피로 등이 나타난다. 질병이 진행됨에 따라 소변이 어두워지고 대변이 밝아지며 촉진시 간이 커지고 압통이 관찰됩니다. 독성 효과가 있는 약물을 중단하면 증상이 빨리 사라집니다. 높은 사망률.

지방간염

장기간의 약물치료로 인해 약물을 중단한 후에도 증상이 계속 진행됩니다.

만성 약물 유발 간염

이는 갑작스럽게 발병하는 것이 특징이며, 약물을 중단하면 간독성 효과가 빠르게 사라집니다. 증상은 알코올성 간 손상과 유사합니다.

전격성 간부전

뇌병증(뇌질환, 혈액 응고 장애, 기타 대사 장애)을 일으킵니다. 원인은 대부분 파라세타몰의 과다 복용입니다.

치료

첫째, 간독성을 나타내는 약물을 중단합니다. 특히 복합요법의 경우 어떤 약물이 질환을 유발하는지 파악하기 어렵고, 치료를 중단하면 환자의 생명이 위협받을 수 있다.

주요 간독성 약물: 파라세타몰, 비스테로이드성 항염증제, 항균제.

치료의 목표 중 하나는 손상된 기관 세포의 항상성을 유지하고 화학적 영향에 대한 간의 저항성을 높이는 것입니다. 이 목적으로 사용되는 약물은 다음 특성에 따라 간보호제로 분류됩니다.

• 완전 흡수.
• 염증 감소.
• 활성도가 높은 대사산물 제거.
• 간 재생 자극.
• 무독성.
• 담즙 순환 증가.

이러한 속성은 Legalon, Karsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek이 소유합니다. 목록에 있는 약물에는 밀크씨슬 열매에서 추출한 실리마린이 포함되어 있습니다. 그들은 세포의 효소 활동을 증가시키고 독성 대사 산물의 수준을 감소시킵니다. 실리마린은 강력한 항산화제이므로 그 기능에는 자유 라디칼 결합이 포함됩니다.섭취하면 항염증 효과가 있고 세포 재생 수준이 증가하며 독소의 흡수가 억제됩니다.

Ursofalk, Ursosan - 우르소데옥시콜산을 함유하고 있습니다. 무독성이며 물에 용해됩니다. 즉, 몸에서 쉽게 배설됩니다. 막 안정화 특성을 가지고 있습니다. 간에서 독성 물질의 제거를 촉진합니다.

심한 경우에는 입원치료를 하며, 환자의 상태에 따라 치료기간은 3~4주 또는 수개월이 소요됩니다.

인용: Topchiy N.V., Toporkov A.S. 간 독성 - Heptral // Breast Cancer의 최적 교정을 위한 가장 가능성 있는 원인 및 가능성. 2013. 5호. 249페이지

간은 신체의 에너지와 플라스틱 요구 사항을 제공하며 주로 해독 기능을 수행합니다. 임상적, 실험실적, 형태학적 징후를 바탕으로 다음과 같은 유형의 간 손상이 구별됩니다.
- 미토콘드리아 병변 - 때로는 담관의 뚜렷한 증식과 함께 섬유증이 발생합니다. 일반적으로 약물, 비경구 영양에 의해 유발됩니다.
- 섬유증 - 대부분의 약물 유발 간 손상(DILI)에서 발생합니다. 섬유 조직이 Disse 공간에 침착되어 동양혈관의 혈류를 손상시켜 비간경변성 문맥압항진증과 간세포 기능 장애를 유발합니다.
- 단백질 합성 장애 - 그에 따른 기능적, 형태학적 및 실험실적 결과로 인한 간세포의 단백질 변성. 환경의 중대한 독성 영향으로 인해 발생합니다. 독성 불순물, 알코올, 약물, 바이러스, 미생물, 중독 효과가 있는 식품;
- 정맥 폐쇄성 질환 - 불면증에 사용되는 수복제, 스트레스 해소제를 포함한 식품 첨가물 및 제품, 약용 차, 한약의 일부인 특정 식물(예: 발레리안)의 독성 효과의 결과로 발생합니다.
- 간소관성 담즙정체 - 식품 첨가물, 약용 차 등에 포함된 바이러스, 알코올, 의약, 식품, 약초 등 많은 독성, 독성 알레르기, 독성 면역 영향의 영향으로 발생합니다.
- 비타민 과다증과 관련된 간 손상(특히 A). 형태학적으로 이는 섬유증 및 문맥압항진증의 후속 발달과 함께 Ito 세포 증식으로 표현됩니다. 예를 들어 뚜렷한 다형성을 특징으로 하는 시토크롬 P450-11D6을 통해 효과를 실현하는 항고혈압제 그룹과 같은 약물은 종종 자극 요인으로 작용합니다. 이 그룹의 특별한 위치는 간염을 유발할 수 있는 안지오텐신 전환 효소 억제제가 차지하고 있으며, 종종 심각한 말초 호산구 증가증 및 문맥의 호산구 침윤으로 발생합니다.
- 부종, "염증" 침윤, 저산소증, 알레르기, 특이성을 통해 매개되는 간세포에 대한 독성 요인의 간접적인 손상 효과. 동시에 생화학적 혈액 검사에서는 트랜스아미나제 수준의 증가가 기록됩니다.
- 나열된 메커니즘 중 하나를 유발하는 효소의 유도 및 경쟁적 억제.
알코올은 일반적으로 간독성의 가장 흔한 원인으로 간주됩니다. 알코올성 간 질환(ALD)에는 체계적인 알코올 남용으로 인한 여러 유형의 실질 손상, 즉 지방증, 알코올성 간염(AH) 및 간경변증(LC)이 포함됩니다. ALD가 발생하기 쉬운 주요 요인으로는 알코올 섭취량, 성별, 알코올 대사에 관여하는 효소의 유전적 다형성, 영양 상태 등이 있습니다. 며칠 동안 술을 마시면 거대소포성 중성지방 함유물이 간세포에 축적되는 간 지방증이 발생할 위험이 있습니다. 일반적으로 이 질병은 임상적으로 나타나지 않으며 우연히 진단되는 경우가 많습니다. 훨씬 더 심각한 형태는 고혈압이며, 그 증상은 대개 또 다른 알코올 과잉 후에 발생합니다. CP는 ALD의 말기 단계입니다.
중증 형태의 알코올 중독(ALD) 진단은 알코올 남용을 나타내는 과거 데이터를 명확히 하고, 간부전의 임상적 및 실험실적 징후를 식별하고, 기타 간 질환을 배제하는 것을 기반으로 합니다. 알코올의 복용량은 Widmark 공식(vol.% × 0.8 = 음료 100ml당 알코올의 양(그램))을 사용하여 계산됩니다. 하루 40-80g의 알코올 복용량은 간독성으로 간주됩니다. 순수 에탄올 기준으로요. 에탄올의 독성 영향에 대한 민감도와 간 손상의 심각도는 알코올 섭취량과 기간, 섭취한 알코올 음료의 종류, 성별, 민족, 효소(특히 알코올)의 유전적 다형성과 같은 요인에 의해 영향을 받는 것으로 입증되었습니다. 탈수소효소, 아세트알데히드 탈수소효소 및 시토크롬 P 450. 간의 지방 침윤은 하루에 약 60g의 에탄올을 섭취하는 개인의 약 90%에서 발생합니다. 또한 비만, 철분과다증후군, 간염 바이러스 감염 등이 더욱 심각한 ALD와 관련된 요인으로 인식되고 있다. 연구에 따르면 금욕하는 경우에도 5~15%의 사례에서 섬유증이 진행된 후 간경변으로 전환되는 것으로 나타났습니다. 또한 이러한 환자가 계속해서 하루 40g 이상의 알코올을 마시는 경우도 발견되었습니다. 간경변으로 진행될 위험이 30%로 증가합니다. 종종 환자들은 알코올 남용 사실을 조심스럽게 숨깁니다. 이러한 상황에서 많은 저자들은 병력 수집 시 CAGE, MAST(Michigan 알코올 중독 선별 검사), AUDIT(알코올 사용 장애 식별 검사)와 같은 특수 설문지를 사용할 것을 권장합니다. 결과적으로 알코올 의존으로 고통받는 사람들의 C형 간염 유병률은 상당히 높아 25% 이상에 달합니다. .
ALD 환자에 대한 객관적인 조사는 장기간의 알코올 남용의 낙인, 즉 Dupuytren의 구축, 이하선 타액선 비대, 여성화 징후를 보여줍니다. 또한 신체 검사를 통해 전복벽 정맥 확장, 모세혈관 확장증, 부종, 복수, 간 비대 및 종종 통증을 유발하는 증상을 발견할 수 있습니다. 고혈압의 특징적인 실험실 징후에는 혈청 트랜스아미나제 수치의 증가가 포함됩니다. 일반적으로 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 수준은 정상보다 2배 이상 높지만 300U/ml를 초과하는 경우는 거의 없으며 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준은 약간 낮습니다(de Ritis 지수 >2). 백혈구 증가증, 응고 저하, 저알부민혈증 및 고빌리루빈혈증이 발생합니다. 필요한 경우 감별진단에는 비알코올성 지방간염, LIPP, 급성 바이러스성 간염, 윌슨병, 자가면역 간질환, α1-항트립신 결핍 등이 포함됩니다. 이러한 질병을 배제하기 위해 환자는 바이러스 지표, 자가항체 수준 및 구리 대사 매개변수를 연구하는 것이 좋습니다. 어떤 경우에는 실험실 검사 결과가 의심스러운 경우 간 생검 수행에 대한 문제가 발생하며 이는 응고 저하 및 복수 환자의 합병증 위험이 높습니다.
인체에서 에탄올은 알코올 탈수소효소의 참여와 아세트알데히드 탈수소효소의 참여로 아세트알데히드로 산화되어 아세테이트로 산화됩니다. 두 반응 모두에서 NAD(니코틴아미드 디뉴클레오티드)가 조효소 역할을 하여 이를 NADH로 환원시킵니다. 소수의 에탄올은 미세소체 에탄올 산화 시스템(MEOS)에 의해 평활 소포체 미세소체에서 아세트알데히드로 산화됩니다. 아세트알데히드는 지질 과산화(LPO), 미토콘드리아의 전자 전달 사슬 파괴, DNA 복구 억제 및 콜라겐 합성 자극을 촉진합니다. 지질 과산화가 증가하면 포스파티딜콜린 함량이 감소하여 혈장 및 세포막에 직접적인 손상이 발생합니다. 그 결과 막 투과성이 증가하고 막 수송 및 수용체 기능이 중단됩니다.
간독성은 종종 약물 사용의 다소 위험한 부작용으로 관찰됩니다. 의사에게 LIPP는 임상적, 형태학적 선택의 폭이 넓고 약물 중단 이외의 명확한 치료 원칙이 부족하여 복잡한 임상 문제입니다. LIPP 발병의 추정 발생률은 환자 10만 명당 6~3.9명입니다. 세계 통계에 따르면 급성 및 만성 간 질환의 구조에서 LIPP는 0.7~20% 범위입니다. 현재 약물 사용은 간부전의 주요 원인이므로 선진국에서는 간 이식이 필요합니다. 간에 대한 손상 효과로 인해 많은 약물이 사용이 중단되거나 사용에 상당한 제한이 있음에도 불구하고 현대 문헌에는 간독성을 유발하는 1000개 이상의 약물이 설명되어 있습니다.
환자의 40% 이상에서 LIPP가 발생하는 간독성 약물 그룹에는 항생제(예: 테트라사이클린), 항진균제, 항결핵제, 완하제, 아미오다론, 메타트렉세이트, 스테로이드, 에스트로겐, 타목시펜, 비스테로이드성 항염증제(아세틸살리실산, 인도메타신, 이부프로펜), 항경련제, 마취제, 향정신성, 항우울제. 간독성은 인간 면역결핍 바이러스 프로테아제 억제제를 사용하는 고활성 항레트로바이러스 치료의 특징적인 합병증입니다. B형 간염 바이러스와 C형 간염 바이러스에 동시에 감염되면 위험이 증가하며, 많은 항종양 약물도 간독성이 높습니다. 간독성 효과는 화학요법 약물의 용량 감소와 화학요법 주기 지연의 주요 원인 중 하나이며, 두 가지 모두 치료 결과를 악화시킵니다.
간만이 약물을 포함한 모든 친유성 물질을 수용성 물질로 생체 변환하여 다양한 배설 기관에서 배설함으로써 신체에서 제거하는 것으로 알려져 있습니다. 약물의 약동학에는 약물이 혈장 단백질에 결합하는 단계, 혈류를 통해 간으로 전달되는 단계, 간세포에 의한 흡수(간 청소율), 약물이나 대사산물이 소변이나 담즙으로 배설되는 단계 등 4단계가 포함됩니다. 모노옥시게나제, 시토크롬 C 환원효소 및 시토크롬 P450 효소 시스템의 참여로 간세포의 평활 소포체에서 독성 대사산물의 형성과 함께 약물의 수산화 또는 산화가 발생합니다(1단계). 다음으로 대사 산물의 생체 변형 메커니즘, 즉 독성을 줄이기 위해 글루타티온, 글루쿠로니드, 황산염 등과 같은 많은 내인성 분자와의 접합이 활성화됩니다(2단계). 다음 단계는 간세포의 기저외측 및 소관 극에서 세포질에 국한된 담체 단백질, 효소 및 펌프의 참여로 간 세포에서 형성된 물질의 활성 세포질 통과 수송 및 배설입니다(3단계). 대사의 모든 단계에서 약물 동역학을 위반하면 장기 손상, 주로 간이 발생할 수 있습니다. 약물 대사 과정에서 약물 고유의 간독성 물질과 특이한 유형의 간독성 물질이 형성됩니다. 이러한 독소가 간세포에 미치는 영향에 따라 병리학 적 과정의 두 그룹이 구별됩니다.
1) 면역 비의존적 독성은 예측 가능하고 용량 의존적이며 치료 시작 후 며칠 이내에 발생하는 의약 대사산물의 손상 효과로 인해 발생합니다.
2) 일반적인 치료 용량으로 약물을 복용하기 시작한 후 다양한 시점(1주에서 1년 이상)에 예측할 수 없게 발생하는 면역 매개 특이체.
대부분의 약물은 특이한 효과를 유발합니다. LIPP 발생의 유발 요인으로는 간세포 부전의 징후가 있는 간 질환의 존재, 간 혈류 감소, 여성, 다제 복용(대체 의학을 포함한 3가지 이상의 약물 동시 사용), 노령, 체중 감소, 임신 등이 있습니다. , 엄격한 채식주의, 비경구 영양, 중금속 및 다이옥신으로 인한 환경 오염, 가정용 화학 물질의 통제되지 않은 사용. 따라서 간독성은 의사가 예상하는 것보다 훨씬 더 흔할 수 있으며, 특히 일차 진료에서는 더욱 그렇습니다.
간 세포는 주로 약물 자체에 의해서가 아니라 그 대사 산물에 의해 손상되는 것으로 확인되었으며, 그 대사 산물의 형성과 스펙트럼은 유 전적으로 결정됩니다. 시토크롬 P450 효소의 유전적 다양성과 환경 요인의 결과로 획득된 간세포 접합 시스템의 구성 및 활성의 다형성은 독성 및 특이한 반응에 대한 개인의 민감성의 기초가 되며 특정 약물이 환자마다 다른 LIPP를 유발할 수 있다는 사실을 설명합니다. LIPP의 병리학적 과정은 일반적으로 간세포, 담관구, 성상(Ito 세포) 및 내피 세포를 포함하며, 이로 인해 간 병변의 다양한 임상적 및 형태학적 변이가 형성됩니다. LIPP에서 간세포의 병리는 구조적 장애가 없는 간세포의 괴사, 지방 변성 및 기능 장애의 세 가지 병리학적 변형으로 나타납니다. 간세포 괴사는 약물의 직접적인 독성 또는 면역 매개 효과와 연관될 수 있습니다. 간세포에 대한 직접적인 독성 손상은 시토크롬 P450 효소 시스템의 참여로 막의 LPO를 향상시키는 많은 수의 독성 물질 및 반응성이 높은 분자의 형성으로 인해 발생하며 투과성의 증가, 세포의 불균형 이온, ATP 수준 감소, 필수 기능 중단 및 세포 괴사 발생. 이러한 간세포 세포용해 메커니즘은 지방간염(SH)을 포함한 대부분의 급성 및 만성 약물 유발 간염의 기초가 됩니다.
면역 유발 간독성은 합텐의 특성을 획득하고 간세포 단백질에 결합하며 T 세포의 외부 세포막에서 추가 활성화 및 자가항체 생성을 통해 신자가항원으로 작용하는 의약 대사산물의 능력에 기인합니다. 후자는 간세포의 세포막에 고정된 자가항원에 결합하고, 형성된 면역 복합체는 자가항체 의존성 세포용해 및 염증 반응을 유발합니다. 면역매개성 급성 간염은 드물지만 만성 간염이나 간경변으로 변하는 경우가 많다. 약물과 그 대사산물은 산화 스트레스가 발생하고 세포 대사 과정이 혐기성 경로로 전환되면서 미토콘드리아의 β-산화 및/또는 호흡 사슬을 억제할 수 있습니다. 동시에, 젖산증과 과도한 양의 자유 라디칼이 있는 상태에서는 초저밀도 지질단백질(VLDL)의 합성이 중단되고 중성지방(TG)이 세포에 축적됩니다. 임상적으로, 환자는 지방증(간 기능 검사는 변하지 않음) 또는 FH(아미노전이효소 수치 증가, 기타 이상이 가능함)가 있는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이 발생합니다. 약물과 그 대사산물은 간세포에 심각한 유기적 손상을 주지 않으면서 효소의 기능을 방해하고 단백질을 운반할 수 있습니다. 결과적으로 괴사가 없으면 간세포 기능 장애의 그림이 형성됩니다. 이 병리의 전형적인 징후는 경쟁적 비포합 고빌리루빈혈증 또는 단독 포합 고빌리루빈혈증뿐만 아니라 간 기능 검사에서 다른 변화가 없는 경우 시토크롬 P450 효소의 유도로 인해 발생하는 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(GGTP) 수준의 증가입니다. . 담즙 정체의 형성은 담즙 성분의 배설, 간세포의 담도 손상, 약물 대사 산물에 의한 소엽 내 및 소엽 외 담관의 담관 세포와 관련된 효소의 차단을 기반으로합니다. 간내 담즙정체는 소엽내(간세포 및/또는 소관)와 문맥의 담관 상피 손상을 동반하는 소엽외로 구분됩니다. 약물 유발 담즙 정체는 독립적인 과정일 수도 있고 다른 LIPP의 증후군 중 하나일 수도 있습니다. 약물 및 그 대사 산물에 의한 성상 세포의 자극 또는 Disse 공간에 결합 조직 구성 요소의 축적과 정현파의 모세 혈관 형성을 동반하는 간세포 괴사로 인해 중격 섬유증 및 간경변이 형성됩니다. 간 혈관 병변, 육아종성 간염, 양성 종양을 포함한 다른 LIPP는 드물고 발생 메커니즘도 잘 알려져 있지 않습니다.
LIPP의 진단은 다른 원인을 배제하고 주로 바이러스성 간염(A형, B형, C형 간염, 거대세포바이러스, Epstein-Barr 등)을 제외하고 약물이나 대체 약물을 복용한 징후가 있는 경우에 내려집니다. 자가면역 간염, 간 및 담도계의 대사성 및 담즙정체성 질환. 간 손상에서 약물의 병인학적 역할을 확인하기 위해 다음 매개변수가 고려됩니다.
1. 약물 복용 후 간독성 발생까지의 시간 간격은 5~90일(아마도), 90일 이상(확실히)입니다.
2. 간세포의 경우 30일 이내에, 담즙울체성 간 손상의 경우 180일 이내에 간 효소 수치가 감소하는 경우(아마도) 약물 중단 후 기능 장애가 8일 이내에 50% 감소하는 비율(매우 암시적임).
3. 간질환의 다른 원인을 배제합니다.
4. 허용되는 경우 약물을 반복적으로 투여하면 유사한 간 손상이 발생합니다(효소 수준이 최소 2배 이상 증가).
간의 병리학적 변화의 발생은 처음 세 가지 기준이 있거나 처음 세 가지 기준 중 두 개와 네 번째 기준이 존재하는 경우 약물 복용과 관련된 것으로 간주됩니다. LIPP의 임상 증상은 일반적으로 비특이적이며 실험실 테스트 결과에 약간의 변화가 있는 경미한 소화 불량(메스꺼움, 식욕 부진, 복부 불쾌감)이 없거나 존재하는 것부터 황달을 동반한 심각한 세포 용해 및 담즙 정체 증후군까지 다양합니다. 간부전을 동반한 급성 간부전의 발병, 혼수상태 및 사망. 다수의 환자에서 발진, 림프절병증, 호산구증가증 등의 전신 면역매개 과민반응이 나타날 수 있습니다. 간독성 용량 의존 약물을 사용하는 경우 병리학 적 영향은 사용 시작 후 며칠 또는 몇 주 이내에 발생하며 간에 대한 약물의 작용 메커니즘에 따라 달라집니다. 결과적으로 면역 매개 효과가 있는 약물을 사용할 때 잠복기 기간은 몇 주 또는 몇 달입니다.
LIPP 유형을 진단하는 데 중요한 역할은 세포 용해, 담즙 정체, 면역 염증 및 간세포 부전 증후군을 식별하는 생화학적 간 검사 평가에 있습니다. 간세포 세포 용해(과정 활성)의 지표는 접합 분획이 우세한 ALT, AST 및 총 빌리루빈 수준의 증가입니다. 이 경우 ALT, AST 수준이 2 규범으로 증가하고 정상 혈청 빌리루빈으로 인한 낮은 활동이 구별됩니다. 중등도 - ALT 및 AST 수준이 최대 5개 규범이고 정상 혈청 빌리루빈; 높은 활동 - ALT, AST 함량이 5 기준을 초과하고 혈청 빌리루빈 수치가 증가하거나 정상 수준입니다. 30여년 전, H. 짐머만(H. Zimmerman)은 약물로 인한 간세포 손상에서 황달이 발생하는 것은 사망 가능성을 10% 증가시키는 매우 위험한 징후임을 밝혔습니다. 이후 심각한 약물 유발성 간 손상의 지표로 'Hey's Rule' 또는 'Hey's law'라는 용어가 도입되었으며, 이는 약물 사용 시 간손상이 3배 이상 증가하는 상황을 지칭하는 데 사용됩니다. 담도 폐쇄(담즙정체)나 길버트 증후군 없이 총 빌리루빈 수치가 2배 이상 증가한 상태에서 ALT 수치가 증가한 경우. 간세포 괴사의 주요 메커니즘에 따라 LIPP 치료 전략을 선택할 때 고려되는 세포용해 증후군의 다음과 같은 병원성 변종을 구별하는 것이 좋습니다.
- 지질 과산화 증가로 인한 담즙 정체 및 자가 면역 장애가 없는 간세포 괴사. 생화학적 지표: 혈청 ALT, AST 증가, 알칼리성 인산분해효소(ALP), GGTP, 감마 글로불린 수치 정상;
- 소엽 내 담즙 정체증을 동반한 간세포 괴사. 생화학적 지표: ALT, AS, GGTP, 알칼리성 포스파타제의 수준 증가, 그러나 2개 이하의 기준;
-소엽외(관형) 담즙정체를 동반한 간세포 괴사. 생화학적 지표: ALT, AST, GGTP 및 알칼리성 인산분해효소 수치가 2배 이상 증가합니다.
-자가 면역 기원의 간세포 괴사. 생화학적 지표: ALT, AST, 감마 글로불린, 순환 면역 복합체(CIC), 면역글로불린 수치가 1.5배 이상 증가합니다.
담즙정체 증후군의 생화학적 지표는 혈청 GGTP, 알칼리성 인산분해효소의 증가이며, 어떤 경우에는 결합 빌리루빈이 우세한 총 빌리루빈의 증가입니다. 소엽내 담즙정체의 경우, GGTP 수준의 단독 증가(간세포 담즙정체)가 있거나, GGTP 수준의 증가와 알칼리성 인산분해효소의 2배 수준을 초과하지 않는 증가(소관 담즙정체)가 있습니다. 소엽외(관형) 담즙정체는 GGTP 수준과 알칼리성 포스파타제 함량의 증가를 특징으로 하며 이는 표준을 2배 이상 초과합니다. 면역 염증 증후군은 ALT 및 AST 수준의 증가와 함께 감마 글로불린 함량이 1.5배 이상 증가하고 CEC 및 면역글로불린도 증가하는 것이 특징입니다.
간세포 부전 증후군이 있는 경우 프로트롬빈 지수가 감소하거나 프로트롬빈 시간이 증가하고 종종 알부민 수치가 증가합니다. 간독성에 대한 일반적인 기준은 표 1에 제시되어 있습니다. 표 2는 약물 유발 간독성을 유발하는 요인을 나타냅니다.
간독성을 제거하는데 있어서 독성인자를 제거하는 것이 중요한 포인트이다. 금욕은 모든 형태의 ALD에 대한 우선순위이자 주요 치료 방법 중 하나입니다. LIPP 치료는 건강상의 이유로 필요한 약물을 제외한 모든 약물의 폐지로 귀결됩니다. 간 보호제는 간독성에 대한 병인 치료법으로 사용되며 질병 발병의 주요 메커니즘을 고려하여 선택됩니다. 간 보호제가 사용되는 간의 병리학적 과정: 간세포의 괴사 및 지방 침윤, 소엽 내 및 소엽 외 담즙 정체, 섬유증. ALD 및 LIPP 치료에 사용되는 주요 간 보호제: 우르소데옥시콜산, 필수 인지질, 실리마린, 간세포 대사 주기 구성 요소: α-리포산, 아데메티오닌. 높은 수준의 간염 활동과 면역 매개 반응이 있는 경우 글루코코르티코스테로이드가 사용됩니다.
다수의 연구 결과에 따르면, 증거 기반 의학의 관점에서 아데노실메티오닌(S-adenosyl-L-methionine)은 간독성 교정에 가장 효과적인 약물 중 하나입니다. 아데노실메티오닌은 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 효소의 영향으로 메티오닌과 아데노신으로부터 내인적으로 합성되는 천연 물질입니다. 이는 간에서 하루 최대 8g까지 생산되는 천연 항산화제 및 항우울제입니다. 형성 및 소비 장소, 즉 신체의 모든 조직과 체액에 가장 높은 농도로 존재합니다. 간과 뇌에서. 간 아데노실메티오닌의 생합성 감소는 모든 형태의 만성 간 손상의 특징입니다. 이는 이탈리아에서 G.L.에 의해 처음 기술되었습니다. 1952년 Cantoni. 아데노실메티오닌은 Heptral이라는 이름으로 러시아 제약 시장에 처음 등장했습니다.
수많은 실험 및 임상 연구를 통해 간 보호제로서 아데노실메티오닌(Heptral)의 효과가 입증되었으며, 의사는 이를 잘 알고 있으므로 이를 이러한 용도로 사용합니다. 아데노실메티오닌에는 해독, 항산화, 담즙 작용, 담즙 운동, 항우울제, 신경 보호, 재생 등 7가지 효과가 있습니다. 대부분의 간 질환에는 이 효소의 활성 감소가 동반되며, 이는 자연적으로 아데노실메티오닌 생산 및 생물학적 반응 과정을 방해합니다. 간에서 아데노실메티오닌은 세 가지 중요한 생화학적 과정, 즉 트랜스메틸화, 트랜스황화 및 아미노프로필화에서 필수적인 구조 요소로 작용합니다. F. Hirataet al. 간세포 막 기능과 완전성을 촉진하는 데 메틸화가 중요하다는 것을 입증했습니다. 아데노실메티오닌(Heptral)은 생물학적 메틸화 반응에서 주요 내인성 메틸 그룹 공여체입니다. 이는 핵산과 단백질의 합성에 관여하고 폴리아민 합성에 중요한 역할을 하며 주요 내인성 간 보호제인 글루타티온 형성에 필요한 시스테인의 공급원입니다.
글루타티온은 산소 자유 라디칼의 중화, 티오황화물 대사, 시스테인의 저장 및 운반, 이물질의 생체 변형에서 반응성 대사 산물의 접합 및 중화를 포함하여 여러 가지 필수 기능을 가지고 있습니다. 글루타티온 수준이 부족하면 산화 스트레스에 대한 민감성이 증가합니다. 간세포에서 글루타티온이 결핍되면 아데메티오닌 합성효소가 비활성화되어 간에서 글루타티온이 더 고갈됩니다. 또한 아데노실메티오닌은 시스테인, 타우린, 조효소 A와 같은 다른 티올 화합물의 전구체 역할을 합니다. 타우린은 글루타티온과 함께 간의 해독 기능에 중요한 역할을 합니다. 실험적 연구에서는 사염화탄소, D-갈락토사민, 아세트아미노펜, 알코올 등에 의한 간 손상 치료에 아데노실메티오닌(Heptral)을 사용하는 효과가 입증되었습니다. 임상 연구에서 아데노실메티오닌(Heptral)을 사용하면 알코올성 간 손상 환자의 간 이식을 연기하고 생존율을 높일 수 있었습니다. 또한 Heptral은 임산부와 만성 비알코올성 간 손상에서 발생하는 간내 담즙 정체에 유익한 효과가 있습니다. 아데노실메티오닌은 또한 산화질소의 대사에 영향을 주어 유도성 NO 합성효소의 생성과 사이토카인 균형을 감소시켜 이를 항염증성 사이토카인으로 전환시키는 것으로 확인되었습니다. 추가적인 긍정적 효과로 아데노실메티오닌(Heptral)의 항우울 효과를 확인할 수 있습니다.
생검으로 입증된 간 질환 환자 220명의 치료에서 아데노실메티오닌(Heptral)의 효과는 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 입증되었습니다. 포함 기준은 총 빌리루빈 및 결합 빌리루빈 수준과 혈청 알칼리성 포스파타제 활성이 최소 2배 증가한 것이었습니다. 1600mg 용량의 Heptral의 효과는 위약과 비교하여 담즙정체의 임상 및 실험실 증상에 대해 입증되었습니다. 아데노실메티오닌(Heptral)의 능력은 담즙 콜레스테롤 포화 지수 평가에 따라 담즙의 결석성 특성을 감소시키는 것으로 입증되었습니다. 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 연구도 수행되었으며, 여기에는 알코올성 간경변증 환자 123명이 포함되어 두 그룹으로 나누어 1200mg의 아데노실메티오닌(Heptral) 또는 위약을 2년 동안 복용했습니다. Child-Pugh(Child-Pugh)에 따르면 사망률과 치료 종료 시 간이식 필요성은 위약군에서 16% 대 위약군에서 30%(p=0.077), 중증 간경변증 C등급 환자에서 나타났다. 비율은 12% 대 29%였습니다(p=0.025).
많은 연구에서 약물 유발 간독성의 치료 및 예방에 있어 아데노실메티오닌(Heptral)의 높은 효과가 나타났습니다. 더욱이, 암 환자 치료에서 LIPP 교정에 대한 연구는 약물 유발성 간독성을 유발한 약물의 중단이 기저 질환의 치료 효과를 현저히 악화시켜 결과적으로 예후가 저하되는 경우 특히 중요합니다. 인생의. 러시아 암연구센터에서 진행된 국내 공개임상 및 생화학적 연구에서 이름을 따왔다. N.N. 러시아 의학과학원 블로힌(Blokhin) 연구진은 약물 간독성으로 인한 간세포부전을 동반한 혈모세포증 환자 44명을 관찰했다. 치료 요법에는 아데노실메티오닌(Heptral) 400-800 mg을 정맥 또는 근육 내로 투여하거나 400-800 mg을 하루 2회 경구 투여하는 것이 포함되었습니다. 간 기능 상태가 안정적으로 정상화될 때까지. 치료 기간은 최소 30일이며 필요한 경우 치료 기간을 연장할 수 있습니다. 간독성 위험 요인이 있는 환자의 경우 화학 요법 전체 기간 동안 Heptral을 처방했습니다. 합병증이 없는 조혈 회복 기간 동안 담즙정체 및 세포용해 증후군 지표(ALT, AST, ALP, GGTP, 빌리루빈) 수준이 감소하고 말론디알데히드 수준이 초기 값으로 정상화되는 경향이 있었습니다. . 환자의 임상 상태는 치료 8~14일째에 호전되기 시작했으며, 수면 리듬의 정상화 또는 주간 졸음의 현저한 감소, 기억력 개선, 전반적인 웰빙, 무력 증후군의 약화 및 우울증 징후가 특징이었습니다. , 항소화제 효과가 증가되었습니다. 환자의 50%에서 심리 측정 테스트 지표가 정상화되었고 나머지 환자에서는 개선되었습니다. 아데노실메티오닌(Heptral)의 보호 효과는 대다수 환자의 간 손상과 관련된 다중화학요법 프로토콜(PCT)의 강제 변경 횟수를 줄일 수 있다는 것이 주목되었습니다.
얻은 효과로 인해 이 저자 팀은 60명의 환자 그룹에서 Heptral의 용량을 800/1200-1600mg의 일일 용량으로 정맥 내, 근육 내 또는 경구로 800-1600mg으로 증량하여 연구를 계속할 수 있었습니다. 아데노실메티오닌(Heptral)의 투여는 산화질소, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 말론디알데히드 수준의 감소 및 글루타티온 및 글루타티온-S-트랜스퍼라제 값의 증가로 산화환원 상태의 정상화에 기여했습니다. 이러한 배경에서 세포 용해 및 담즙 정체 지표 수준이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 국립 연구소 러시아 암 연구 센터에서 암 환자의 간독성 예방 및 치료를 위한 Heptral의 효과에 대한 연구를 계속하고 있습니다. N.N. Blokhin Russian Academy of Medical Sciences는 화학요법으로 인한 간독성 치료에서 다양한 악성 종양과 정상적인 초기 트랜스아미나제 수준을 가진 19명의 환자 그룹을 대상으로 약물 사용에 대한 임상 관찰을 실시했습니다. Heptral을 하루 2회 400mg씩 사용합니다. 4주 이내. PCT 배경에 대한 1등급 간독성 환자의 경우 PCT 요법을 변경하지 않고도 83.3%의 환자에서 세포용해 증상을 완전히 제거할 수 있었습니다. 치료 과정을 2주 더 연장합니다. 이 그룹의 환자 중 100%에서 혈청 트랜스아미나제의 정상화가 보장되었습니다. Heptral을 하루 2회 400mg씩 사용합니다. 2기 간독성 환자의 ALT 및 AST 수준을 안정화하고 이 그룹의 트랜스아미나제 수준을 하한으로 유지했습니다. 이를 통해 환자는 일정에 따라 전체 PCT를 받을 수 있었습니다. 2기 간독성 환자의 혈청 트랜스아미나제를 정상화하기 위해 Heptral 치료 기간을 2~4개월로 연장했습니다. PCT 체제에서 벗어나지 않고. Heptral을 경구 복용할 경우 400mg을 하루 2회 복용합니다. 부작용을 일으키지 않았고 환자들이 잘 견뎌냈습니다. 따라서 Heptral은 세포 증식 억제 PCT 동안 발생한 간독성 치료의 동반 요법으로 권장되었습니다.
암 환자의 약물 간독성 예방 및 교정에 관해 이탈리아 연구자들이 실시한 일련의 연구도 증거 기반입니다. D. Santiniet al. 2003년에 노인 환자의 종양학 집단(평균 연령은 63세)을 대상으로 실시된 공개 연구 결과를 발표했습니다. 이 연구에는 PCT로 인해 처음으로 발생한 악성 종양 및 간독성 환자가 포함되었습니다. 2.5-4 규범 내에서 트랜스아미나제의 증가가 간독성의 기준으로 간주되었습니다. 환자들은 아데노실메티오닌 400mg을 하루 2회 처방받았습니다. 화학 요법 과정 중 및 사이의 간격. 연구 결과, 전이성 간질환의 유무와 관계없이 각 환자에서 트랜스아미나제와 담즙정체 효소의 활성이 30% 이상 감소한 것으로 나타났습니다. 치료 결과, 단 1명의 환자만이 화학 요법의 용량 감소가 필요했고, 3명의 환자만이 후속 치료 과정의 연기가 필요했습니다. 그러나 치료 중 아데노실메티오닌의 부작용은 나타나지 않았습니다. 보호 효과는 후속 화학요법 과정 전반에 걸쳐 지속되어, 트랜스아미나제 수준 증가로 인한 과정 일정 변경 또는 화학요법 약물의 용량 감소 발생률을 크게 감소시켰습니다.
또 다른 무작위 대조 이중 맹검 연구에서 S. Nei et al. 면역억제제 사이클로스포린에 의해 유발된 약물 유발 간염 예방에 대한 Heptral의 효과를 평가했습니다. 이 연구에는 심각한 삼출성 건선 환자가 포함되었으며, 이들을 두 개의 동일한 그룹으로 나누었습니다. 첫 번째 그룹의 환자는 사이클로스포린을 사용한 주 치료 외에 아데노실메티오닌(Heptral)을 1일 1회 400mg의 용량으로 투여받았습니다. 두 번째(대조군) 그룹의 환자는 대사치료를 받지 않았습니다. 연구 기간 동안 대조군 환자의 절반은 트랜스아미나제와 알칼리성 포스파타제의 증가를 보인 반면, 메인 그룹의 환자에서는 어떤 경우에도 간 효소가 증가하지 않아 치료 과정을 성공적으로 완료할 수 있었습니다. 사이클로스포린으로.
2011년에는 FOLFOX(플루오로우라실 + 칼슘폴리네이트 + 옥살리플라틴)로 보조요법을 받은 대장암 환자 105명을 대상으로 간독성 예방에 있어 아데노실메티오닌의 역할에 대한 후향적 연구 결과가 발표되었습니다. 환자들은 2개 그룹으로 무작위 배정되었습니다: 비교 그룹에서는 PCT만 투여받았고, 주요 그룹에서는 60명의 환자에게 전체 화학요법 과정 동안 아데노실메티오닌(Heptral) 400mg을 하루 2회 투여했습니다. 정맥 주사. 간 독성은 아데노실메티오닌(Heptral)을 투여받은 그룹에서 유의하게 그리고 유의하게 덜 빈번하게 기록되었으며, 그 중증도는 비교 그룹에 비해 유의하게 낮았습니다. 이에 따라 첫 번째 그룹에서는 코스 변경, 용량 감량 또는 치료 중단이 71%의 환자에서 발생한 반면, 아데노실메티오닌(헵트랄)을 투여받은 그룹에서는 치료 프로토콜 위반이 14%의 사례에서만 나타났습니다. 아데노실메티오닌(Heptral) 치료가 끝날 무렵, AST, ALT, GGTP 및 총 빌리루빈과 같은 세포 용해 및 담즙 정체 지표가 크게 감소한 것으로 나타났습니다. ALP와 LDH 수치도 감소하는 경향이 있었습니다.
전이성 대장암 환자 78명을 모니터링하기 위해 유사한 연구 설계가 사용되었습니다. 환자는 2개 그룹으로 무작위 배정되었습니다. 46명의 환자는 3주 동안 베바시주맙 + XELOX 요법(옥살리플라틴 + 카페시타빈)을 받았고, 32명의 환자는 항종양 치료 외에 아데노실메티오닌(Heptral) 400mg을 1일 2회 정맥 투여 받았습니다. ALP를 제외한 모든 간독성 지표의 중앙값은 두 번째 그룹에서 첫 번째 그룹보다 유의하게 낮았습니다. 저자의 연구에서와 같이, 아데노실메티오닌(Heptral)을 투여받은 그룹에서는 간독성이 유의하게 덜 자주 기록되었으며, 그 중증도는 비교군에 비해 유의하게 낮았습니다. 첫 번째 그룹에서 과정 재조정, 용량 감소 또는 화학요법 취소 등의 치료 프로토콜 변경이 모든 환자에서 기록된 반면, 두 번째 그룹에서는 37.5%가 기록되었습니다.
헵트랄의 유효성은 유방암 복합치료 모델을 활용한 국내 후향적 다기관 환자-대조연구에서도 입증됐다. 1993년부터 2003년까지 모스크바와 사마라의 4개 클리닉에서 유방암 환자에 대한 4,200건 이상의 기록 사례와 2,900명의 외래 환자 기록을 분석했습니다. 이 연구에는 유방의 의학적 및 경제적 기준에 따라 치료/상담을 받은 1,643명의 환자가 포함되었습니다. 암. 총 439명(26.7%)의 환자에서 의무 방문 기간 동안 미국국립암연구소(National American Cancer Institute) 기준에 따른 급성 간독성이 발견되었습니다. 이들 환자 중 158명(36.0%)에서만 정기 내원 중 간독성이 발견되어 교정 조치를 취했습니다. 얻은 데이터를 통해 우리는 암 환자의 PCT ​​동안 약물 유발 간독성 발생률이 높았으며 간 보호제의 교정 처방이 필요하다는 결론을 내릴 수 있었습니다. 연구 기간 동안 이러한 환자들에 대한 Heptral 사용의 높은 효율성을 나타내는 대규모 증거 기반이 얻어졌습니다. 간독성 위험인자가 있는 환자에게 이 약을 처방하는 타당성이 확인됐다. 저자들은 가장 효과적인 방법은 Heptral의 2단계 투여, 즉 먼저 정맥 투여한 후 장기 경구 투여로 전환하는 것이라고 판단했습니다.
ALD에서는 포스파티딜에탄올아민 메틸트랜스퍼라제의 활성이 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 일반적으로 포스파티딜콜린은 아데노실메티오닌의 참여로 메틸화에 의해 포스파티딜에탄올아민으로부터 형성됩니다. 또한 ALD 환자의 경우 간 내 아데노실메티오닌 함량은 이미 지방증 단계에서 감소하는 반면 S-아데노실메티오닌 합성효소의 활성은 정상으로 유지됩니다. 아데노실메티오닌의 감소는 미토콘드리아 손상과 관련된 4-HNE(독성 알데히드 중 하나) 수준 증가 및 글루타티온 수준 감소와 같은 산화 스트레스 지표와 관련이 있습니다. 체내에서 아데노실메티오닌은 ATP와 S-아데노실메티오닌 합성 효소가 호모시스테인과 항산화제인 시스테인과 글루타티온으로 참여하여 메티오닌을 전환하는 동안 형성됩니다. 이러한 효과의 결과로 간세포에서 자유 라디칼 및 기타 독성 대사 산물의 제거가 증가합니다. 반면, 장벽을 통한 지질다당류의 이동은 고혈압 발병에 중요한 역할을 합니다. 지질다당류 결합 단백질과 복합체를 이루는 지질다당류는 쿠퍼 세포막의 CD14와 상호작용합니다.
실험 및 임상 연구 결과를 바탕으로 유명한 J.M. 연구가 설계되었습니다. Mato는 24개월에 걸쳐 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 다기관 연구를 통해 알코올성 간경변증 환자 123명을 대상으로 아데노실메티오닌(1.2g/일) 치료 효과를 평가했습니다. 84%의 환자에서 진단은 조직학적으로 확인되었습니다. 간경변증의 중증도를 평가할 때 75명의 환자를 Child-Pugh class A, 40명은 class B, 8명은 class C로 배정하였다. 치료 효과는 생존율이나 2년 미만의 간이식을 기준으로 평가하였다. 연구 종료 시 전체 사망률은 아데노실메티오닌군에서 16%, 위약군에서 30%였지만 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 아데노실메티오닌 투여군에서 진행성 간경변증(class C) 환자를 제외했을 때 '전체 사망률 - 간이식' 지표는 아데노실메티오닌 투여군에 비해 위약군에서 유의하게 높았다(p=0.046). 이러한 결과는 아데노실메티오닌의 장기간 사용이 특히 보상기와 하위 보상기의 알코올성 간경변증 환자에서 생존율을 향상시키거나 간이식 시기를 연장시킬 수 있음을 확인시켜 줍니다. 따라서 ALD 환자에게 아데메티오닌을 사용하면 내인성 아데노실메티오닌과 글루타티온 수준의 감소를 방지하여 간 손상을 줄일 수 있습니다. 보상성 및 하위 보상성 간경변증과 경증 형태의 ALD 환자에게 아데노실메티오닌을 처방하는 것이 최적입니다.
몇 달에서 1년 이상 장기간 치료하는 것이 좋습니다. 장기간 사용하면 아데노실메티오닌은 ALD 환자의 삶의 예후를 향상시킵니다. 임상 연구에 따르면 ALD 치료에 Heptral을 사용하면 간 조직의 글루타티온 수준이 증가하고 이러한 환자(특히 심각한 형태의 질병)의 생존에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. Child-Pugh 분류에 따른 클래스 A 및 B의 알코올성 간경변 환자에서 Heptral을 사용하면 사망률이 29%에서 12%로 감소합니다.
경증 내지 중등도 고혈압에 대한 치료 전술은 다음과 같이 결정되었습니다. 경증~중등도 고혈압 및 DF 환자<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Heptral 사용의 중요한 측면은 항우울제 효과입니다. 정서적 문제는 일반적인 우울증 및 정서 장애 증상을 동반하는 거의 모든 알코올 남용 환자에게 발생합니다. 우울증은 알코올 남용을 증가시켜 악순환을 야기할 수 있습니다. 우울증은 종종 PCT 및 기타 여러 장기 약물의 사용이 필요한 질병을 동반하며, 이는 기저 질병 및 특정 약물의 부작용과 관련이 있습니다. 세계보건기구(WHO)의 통계에 따르면, 세계 인구의 4~5%가 우울증을 앓고 있으며, 주요 우울증 발병 위험은 15~20%입니다. 다양한 저자들에 따르면, 만성 소화기 질환의 60~85%는 다양한 심각도의 정서 장애를 동반합니다. 고려중인 환자 그룹의 우울증 구조에서 특별한 위치는 가려진 (신체화) 우울증으로 채워져 있으며, 임상상에서 신체 증상이 전면에 나타나고 정신 병리학 적 증상이 그림자에 남아 있습니다. 즉 우울한 감정은 다양한 신체 감각 뒤에 숨겨져 있습니다. 명백하고 가려진 우울증 상태는 위장병학에 널리 퍼져 있으며, 기능성 위장 병리 및 만성 미만성 간 질환과의 빈번한 결합으로 인해 치료가 상당히 복잡해지고 환자의 삶의 질이 저하됩니다. 우울증 치료의 기본은 항우울제의 적절한 사용 기간입니다.
이 경우 항우울제 자체가 간독성 효과를 나타낼 수 있습니다. 이 효과의 심각도에 따라 약물은 간독성 위험이 낮은 세 그룹으로 나눌 수 있습니다 (파록세틴, 시탈로프람, 미안세린, 티아넵틴 - 이 약물은 심각한 간 병리가 동반된 환자에게 정상 용량으로 처방될 수 있음). 중등도 위험 (amitriptyline, trazodone, fluoxetine, moclobemide - 일일 복용량을 줄여 심각한 간 병리가있는 환자에게 처방 될 수 있음) 간독성 위험이 높습니다 (sertraline).
Heptral은 간 보호제의 특성을 결합하고 항우울제 활성을 나타냅니다. 또한 비정형 각성제 항우울제로 간주됩니다. 아데노실메티오닌(Heptral)의 항우울제 활성은 20년 이상 알려져 왔으나, 이 화합물의 항우울제 작용 메커니즘을 설명하는 일반적인 개념은 아직 개발되지 않았습니다. 분명히 이는 오늘날 알려진 모든 화학 그룹의 항우울제 작용 메커니즘과 다릅니다. 아데노실메티오닌(Heptral)은 일반적으로 비정형 항우울제로 분류되며, 신경약리학적 특성은 신경전달물질 형성을 자극하는 것과 관련이 있습니다.
우울증에 대한 아데노실메티오닌의 효과를 확인하는 첫 번째 관찰은 1970년대에 발표되었습니다. 임상 연구는 독일, 이탈리아, 영국 및 미국에서 수행되었습니다. 결과는 정맥 또는 근육 내로 투여했을 때 Heptral이 위약보다 훨씬 더 효과적이라는 것을 확인했습니다. 일부 연구에 따르면 일일 복용량 1600mg의 경구용 아데노실메티오닌이 우울증 환자에게 효과적이라는 사실이 밝혀졌습니다. 현재 Heptral은 우울증, 알코올 중독, 약물 중독 및 정동 장애 치료를 위한 항우울제로 정신과 진료에 정확하게 사용되고 있습니다.
다양한 중증도의 우울증을 앓고 있는 498명의 환자를 대상으로 한 19개의 비교 임상 연구 결과에 대한 메타 분석에서는 위약(38-60%)과 비교하여 Heptral 요법이 통계적으로 유의미한 우월성을 확인했습니다. Heptral은 아미트립틸린에 내성이 있는 재발성 내인성 및 신경증 우울증에서 위약보다 통계적으로 유의하게 더 효과적이었으며, 재발을 차단하는 능력과 부작용이 없다는 점에서 후자와 다릅니다. 거의 모든 연구자들은 특히 비경구 투여 시 전통적인 항우울제에 비해 Heptral의 항우울 효과(각각 1주차와 2주차)가 더 빠르게 발달하고 안정화된다는 점을 지적했습니다.
우울증 환자 195명을 대상으로 한 공개 다기관 임상시험에서 이 약 400mg/일을 비경구 투여한 지 7~15일 후에 관해가 나타났습니다. 치료의 가장 명백하게 긍정적인 효과는 신체화 우울증에서 나타났습니다. 2주차부터 임상적으로 개선 징후가 나타났습니다. 이는 신체화 장애 및 저체온증 자체의 감소로 표현되는 치료입니다. 주관적으로 Heptral의 효과는 근긴장도의 정상화, 활동 증가, 신체 활동에 대한 내성 향상 및 즐거움을 경험할 수 있는 능력의 회복을 특징으로 합니다. 이 약물은 비정신병적 우울증, 특히 무기력성 우울증의 치료에 사용하도록 권장됩니다. 따라서 아데노실메티오닌(Heptral)은 특히 신체 성장 효과를 고려하여 일반 의료 행위에 사용하기에 선호되는 약물 중 하나입니다. 이 약물은 우울증 치료에 하루 400~1,600mg을 권장하지만, 어떤 경우에는 항우울 효과를 얻기 위해 하루 3,000mg 이상이 필요합니다. 항우울제 특성은 알코올 의존으로 고통받는 사람과 정신 활성 물질 금단 증상을 복잡하게 만드는 불쾌 상태 및 기타 정동 장애와 관련하여 Heptral에 특별한 중요성을 부여합니다.
따라서 간독성 문제는 매우 관련이 있습니다. 이 병리를 치료하는 주요 방법은 간독성 물질을 제거하는 것입니다. 간의 구조와 기능을 신속하게 복원하기 위해 간 보호제가 사용되며, 이는 주요 발달 메커니즘과 간의 형태학적 변화 특성을 고려하여 선택됩니다. 많은 경우 의사는 약물로 인한 간 손상을 일으킨 주요 약물을 중단할 수 없다는 문제에 직면합니다. Heptral은 모든 병인의 간독성 치료에 동반 요법으로 권장될 수 있습니다.

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오늘날 심각한 간독성을 갖는 수천 가지 약물이 알려져 있습니다. 잠재적인 호파토독성은 모든 약물에서 가능하며, 치료 용량으로 투여하더라도 임상 과정과 예후는 예측할 수 없는 경우가 많습니다. 약물의 간독성은 때때로 임상 실습에서 사용이 시작된 지 몇 년 후에 결정됩니다(예를 들어, 아스피린의 간독성 효과는 100년 후, 파파베린은 40년 후, 아미오다론은 25년 후에 확립되었습니다).

약물로 인한 간 손상은 현대 간학에서 가장 심각한 문제 중 하나입니다. 황달로 인해 입원한 환자 중 2~5%는 결국 약물로 인한 간 손상으로 결정되며, 15~30%는 전격성 간부전, 약 40%는 40세 이상의 급성 간염과 관련이 있습니다. 약물 복용.

의사에게 약물 유발 간 손상은 임상적 및 형태학적 선택의 범위가 매우 넓고, 배제에 의해 진단이 확립되며, 예외를 제외하고는 명확한 치료 원칙이 개발되지 않았기 때문에 복잡한 임상 문제입니다. 의심되는 약물의 중단.

약물로 인한 간 손상의 분포에 관한 정확한 정보가 부족합니다. 약물의 간독성 효과의 범위는 약물을 계속 투여하더라도 저절로 사라질 수 있는 무증상 형태부터 전격성 간염 발병에 이르기까지 매우 광범위하다는 특징이 있습니다.

아마도 파라세타몰만이 간에 의무적이고 직접적인 간독성 영향을 미치며, 통제되지 않은 사용은 약물의 독성 복용량을 초과하는 경우(평균 10-15g) 항상 간 손상을 동반합니다. 어린이와 알코올을 남용하는 성인, 간 질환 환자의 경우 치료 용량의 약물을 사용하는 경우에도 파라세타몰의 간독성이 발생할 수 있습니다.

다른 약물의 간독성의 가능한 징후는 우선 특정 약물의 생체 변형에 참여하는 세포 내 시스템의 개별 특성과 관련됩니다.

경구 투여 시 약물은 장에서 혈액으로 흡수되어 문맥계를 통해 간으로 들어가며, 여기서 약물은 주로 첫 번째 통과 동안 생체변환됩니다. 이 경우, 생성된 대사산물은 약물 자체보다 간독성이 더 강한 경우가 많습니다. 첫 번째 통과 동안 간에서 대사되는 약물은 문맥계를 우회하여(비경구, 설하) 투여하는 것이 권장됩니다.

약물의 대사

약물의 대사는 두 단계로 진행됩니다. 첫 번째 단계는 모노옥시다제, 시토크롬 C 환원효소 및 다중 시토크롬 P-450 동종효소로 대표되는 간세포의 평활 소포체에 주로 국한된 시스템을 통해 대부분의 약물의 대사를 보장합니다. 시토크롬 P-450에는 50개 이상의 동종효소가 있으며, 그 중 6개는 알려진 약물의 약 90%의 생체변환에 관여합니다. 약물의 산화 또는 수산화의 결과로 중간 대사 산물이 형성되며, 이는 종종 약물 자체보다 간독성이 훨씬 더 큽니다. 두 번째 단계: 생체변환의 첫 번째 단계 반응의 결과로 형성된 대사산물은 글루타티온, 황산염, 글루쿠로니드의 내인성 분자와 접합됩니다. 결과적으로 무독성 친수성 형성이 형성되어 담즙이나 소변으로 배설됩니다. 일부 약물은 시토크롬 P-450에 의해 수행되는 반응을 우회하여 2단계 대사를 거칠 수 있습니다.

시토크롬 P-450 시스템 기능의 특징은 많은 약물의 중화 및 그에 따른 약물 유발 간독성의 발생에 결정적으로 중요합니다. 시토크롬 P-450 기능의 특성과 관련된 약물에 대한 개인의 편협함 (특이성)이 발생하는 몇 가지 주요 메커니즘이 있습니다.

유전적 요인

여러 P-450 동위효소 각각은 별도의 유전자에 의해 암호화되며, 그 다형성은 이러한 효소의 촉매 활성 변화 및 그에 따른 특정 약물에 대한 개별 민감도의 변화 이유 중 하나일 수 있습니다.

시토크롬 P-450 효소 유도

약물을 복용하면 특정 시토크롬 P-450 동종효소의 활성이 증가하여 이 약물의 신진 대사가 증가합니다. 개별 시토크롬 P-450 동종효소의 유도는 약물 대사를 가속화하고 독성 대사산물의 형성을 증가시킵니다. 동일한 P-450 동위효소가 두 약물의 대사에 참여하는 경우 효소의 한 결합 부위에 대한 경쟁적인 "투쟁"이 가능합니다. 이 동종효소에 대한 친화력이 더 큰 약물이 "승리"하여 다른 약물의 생체변환 속도가 느려지고 작용 기간(가능한 독성 포함)이 증가합니다.

면역 간독성

약물과 그 대사체가 간에 미치는 직접적인 독성 효과 외에도 간독성이 가능하며 이는 면역 체계를 통해 실현됩니다. 대부분의 경우 저분자량 화합물인 약물 자체 또는 그 대사산물은 면역원성을 갖지 않으나 체내에 유입되면 고분자량 세포단백질과 공유결합을 형성하는 합텐(hapten)으로 작용할 수 있으며, 다당류 및 지질. Haptens는 운반체 거대분자를 변형하여 항체 형성을 자극하는 면역 복합체를 생성합니다.

약물 간 손상의 위험 요인

약물을 처방할 때 약물로 인한 간 손상 발생 위험을 증가시키는 요인을 고려해야 하며, 그 중 가장 중요한 요인은 만성 간 질환, 연령, 성별, 음주, 약물 복용량, 약물에 참여하는 효소의 유전적 다형성 등입니다. 약물 대사, 약물 상호작용, 약물, 영양학적 상태.

만성 간 질환

만성 간 질환은 약물 대사에 심각한 장애를 일으키고 약물 제거가 감소하며 형태적 및 기능적 변화가 증가합니다. 간세포 부전, 저알부민혈증, 프로트롬빈 시간 증가, 간 기능 장애, 복수 및 만성 간성 뇌병증의 징후가 있는 환자는 약물로 인한 간독성 위험이 특히 높습니다. 심각한 간 손상은 알코올성 또는 바이러스성 원인으로 인한 만성 간염과 간경변증에서 발견됩니다. 간내 담즙 정체로 인해 담즙과 함께 약물 및 독성 대사 산물의 배설이 느려집니다.

나이

약물로 인한 간 손상은 40세 이상의 성인과 3세 미만의 어린이에게서 가장 자주 발생합니다. 노인들은 주로 연령 관련 간 순환 및 간 용적 감소로 인해 간세포로의 생체변환의 첫 번째 단계가 중단되어 약물로 인한 간 손상 위험이 증가합니다. 소아의 경우 파라세타몰과 같은 절대 간독성 약물을 과다 복용하는 경우를 제외하고는 약물로 인한 간 손상이 덜 일반적입니다.

바닥

여성의 경우, 약물로 인한 간 손상이 더 자주 발생하는데, 이는 자가면역으로 인한 간 손상에 대한 감수성이 더 높기 때문일 수 있습니다. 임신은 또한 약물로 인한 간 손상의 위험을 증가시킵니다. 약물로 인한 간 손상의 담즙정체 변종에서는 성별 분포가 동일하게 관찰됩니다.

알코올 소비

알코올은 대부분의 경우 기저 질환(지방증, 간염 또는 간경화)의 존재와 특정 시토크롬 P-450 효소의 유도로 인해 약물로 인한 손상의 위험을 크게 증가시킵니다. 간독성 대사산물의 형성을 가속화합니다. 알코올 남용의 경우 낮은 용량에서도 간독성 반응이 발생하며 약물로 인한 간 손상의 심각도도 증가합니다.

약물 복용량, 투여 기간 및 혈청 내 약물 농도

용량 의존적 독성 효과는 특히 절대(직접) 간독성 약물(파라세타몰)의 특징입니다.

효소의 유전적 다형성

약물 대사에 관여하는 일부 효소의 유전적 다형성은 특정 약물의 작용에 대한 개인의 과민성을 설명할 수 있으며, 이로 인해 간독성 대사산물의 형성이 가속화됩니다.

약물 상호작용

여러 약물을 복용하는 환자의 경우 약물로 인한 간 손상의 위험이 증가할 것으로 예상됩니다. 이는 독성 효과의 강화와 시토크롬 P-450 효소의 경쟁적 억제 및 한 가지 약물의 부정적인 효과 지속 기간의 증가로 인해 발생할 수 있습니다. 마약의.

영양학적 상태

비만인 환자의 경우 할로탄 복용 시 간염 발생 위험이 증가하며, 메토트렉세이트 또는 타목시펜 사용은 비알코올성 지방간염 및 간 섬유증 발생에 대한 독립적인 위험 요소입니다. 동시에, 파라세타몰과 이소니아지드를 복용할 때 단식은 간독성을 촉진합니다.

특정 약물의 간독성

대부분 약물로 인한 간 손상의 발생은 세포증식억제제의 사용으로 인해 발생합니다. 항결핵제; 암에 대한 화학 요법에 사용되는 약물; 항생제; 비스테로이드성 항염증제; 심혈관 질환 치료에 사용되는 약물; 신경 및 향정신성 약물, 즉 거의 모든 현대 의약품입니다.

아래에서는 약물로 인한 간 손상을 가장 자주 일으키는 개별 활성 성분에 대해 자세히 살펴보겠습니다.

파라세타몰

약물의 독성 복용량은 평균 10-20g으로 다양합니다. 알코올을 남용하는 사람의 경우 - 5-10g. 15g 이상을 복용하면 환자의 80%에서 심각한 간 손상이 발생합니다.

항균제

이소니아지드는 환자의 1%에서 세포용해성 황달을 일으키고, 10~20%에서는 트랜스아미나제를 3배 이상 증가시킵니다. 약물을 계속 사용하면 전격성 간부전이 발생할 수 있습니다. 카르베니실린, 옥사실린, 아목시실린/클라부네이트는 간내 담즙정체를 유발할 수 있는 반면, 페니실린의 간독성 효과는 세포용해가 우세하다는 특징이 있습니다. 에리스로마이신과 트리메토프림-설파메톡사졸은 어떤 경우에는 심각한 담즙정체성 간염을 일으키는 것으로 보고되었습니다.

비스테로이드성 항염증제(NSAID)

NSAID가 간독성 반응에서 병인학적 요인으로 작용하는 경우가 거의 없다는 사실에도 불구하고, NSAID가 의약품 시장에서 매우 광범위하게 분포되어 있기 때문에 NSAID 치료에서 간병증 발생 사례의 절대적 숫자가 결정됩니다. NSAID 계열의 거의 모든 약물은 간 손상을 일으킬 수 있습니다. 대규모 인구 연구에 따르면 NSAID를 정기적으로 복용하는 환자의 5~27%에서 ALT 및 AST 수준의 무증상 증가가 관찰되는 것으로 나타났습니다(보통 정상보다 2~5배 높음). 임상적으로 유의한 간독성 반응(급성 약물 유발성 간염)은 드물게 관찰됩니다(NSAID를 정기적으로 복용하는 환자 10,000명당 1명). NSAID 복용으로 인한 간 실질 손상은 치료 시작 직후, 치료 완료 후 몇 주 또는 심지어 몇 달 후, 가장 흔히 치료 시작 후 6-12주 간격으로 발생할 수 있습니다.

독성 간 손상 발병에 가장 큰 기여를 하는 것은 nimesulide, bromfenac, diclofenac 및 sulindac이며, naproxen, indomethacin, ketorolac 및 meloxicam은 간 손상 발병에 덜 책임이 있습니다.

디클로페낙

디클로페낙은 일반적으로 혼합형 세포정체성-담즙정체성 간염을 유발하며 대부분의 경우 치료 3개월 이내에 발생하므로 전문가들은 치료 시작 후 2~3개월에 간효소 검사를 권장합니다. 설린닥은 간염의 원인균으로 주로 노년층 여성에게서 관찰되며 담즙정체 또는 세포용해-담즙정체 병변의 징후를 보인다. 아세틸살리실산을 고용량으로 투여하면 중등도의 세포용해 또는 미세소포성 지방증이 발생할 수 있습니다.

에스트로겐

에스트로겐은 단독 생화학적 담즙울체 증후군의 원인이 되는 경우가 많으며, 이는 임상적으로 나타날 가능성이 훨씬 적습니다. 에스트로겐 사용과 관련된 다른 간 질환으로는 버드-키아리 증후군, 선종, 국소 결절성 증식증, 간세포 암종이 있습니다. 마지막 두 가지 형태의 경우 원인과 결과 관계가 확립되지 않았습니다.

니코틴산

간 손상의 심각도는 무증상의 트랜스아미나제 수준 증가부터 전격성 간부전까지 다양합니다. 간독성 효과는 일반적으로 하루 3g 이상을 섭취할 때 발생합니다.

할로세인

간독성 반응은 드물게 발생하지만(1:10,000), 간 이식 없이는 사망률이 90%에 달하는 전격성 간부전의 형태로 발생하므로 임상적으로 매우 중요합니다.

허브 요법

식품 첨가물, 식이 보조제 및 약물에 포함된 많은 식물 유래 물질은 경우에 따라 간독성을 유발할 수 있습니다. 이들 물질은 의약품으로 등록되지 않았기 때문에 부작용에 대한 통계적 모니터링이 상당히 어렵다.

약물 간 손상의 임상 사진 및 진단

약물로 인한 간 손상에는 다양한 임상 증상, 실험실 및 조직학적 변수의 변화가 동반됩니다. 일반적으로 간 손상은 세포 용해, 간내 담즙 정체 또는 혼합 간 손상이 우세한 것으로 구별됩니다(표).

이러한 형태의 대략적인 진단을 위해 간단한 생화학적 마커가 사용됩니다. ALT 활성이 표준에 비해 3배 이상 증가하며 이는 간세포 파괴와 관련된 세포용해 증후군의 존재를 특징으로 합니다. 간내 담즙 정체의 발생을 반영하는 알칼리성 포스파타제 활성이 2 배 이상 증가합니다. 이러한 형태의 간 손상의 임상 증상은 무증상 질환부터 심각한 전격성 간부전까지 매우 다양할 수 있습니다. 약물로 인한 간 손상을 진단하기 어려운 이유는 동일한 약물이 동일한 약물을 유발하더라도 임상적, 형태학적 증상이 다를 수 있다는 점입니다. 간 손상은 흔하며 담즙정체, 간 지방증, 지방간염, 급성 간염 및 만성 약물 유발 간염의 형태로 나타납니다. 후자는 어떤 경우에는 간경변으로 변할 수 있습니다.

약물로 인한 간 손상의 진단에는 신중한 임상적, 실험실적 검사가 필요하며 때로는 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 윌슨-코노발로프병 등 다른 간 질환을 형태적으로 배제하는 것이 필요합니다. 심각한 전염병, 쇼크, 심혈관 부전, 기생충 감염, 담도 질환으로 인한 간 손상을 배제합니다.

이를 위해서는 바이러스성 간염의 표지자, 때로는 항핵항체, 평활근 항체, 항미토콘드리아 항체를 결정하는 것이 필요합니다. 어떤 경우에는 혈청 철분, 세룰로플라스민, α1-항트립신을 연구하는 것이 좋습니다. 간외 담관 폐쇄를 배제하기 위해 간 및 담도계 초음파 검사, CT, 그리고 필요한 경우 내시경 역행 담췌관조영술(ERCP)을 시행합니다. 심한 경우, 특히 전격성 간염이 발생하는 경우 천자 생검과 간 조직의 조직학적 검사가 필요할 수 있습니다. 약물로 인한 간 손상의 가장 전형적인 형태학적 징후는 육아종, 염증성 침윤물 내 호산구의 상당한 혼합물, 괴사 부위와 영향을 받지 않은 실질 사이의 명확한 경계 구역이지만 약물로 인한 간 손상에 대한 병리학적 특정 조직학적 징후는 없습니다. .

약물로 인한 간 손상 가능성을 진단하려면 환자가 지난 3~6개월 동안 어떤 약물을 복용했는지 명확히 하는 것이 중요합니다.

현재 약물로 인한 간 손상에 대한 구체적인 진단 테스트는 없습니다. 진단을 명확하게 하고 그 의학적 특성을 확인할 수 있는 몇 가지 기준이 제안되었습니다.

합병증의 연대기;
- 치료 중단 후 임상 증상의 퇴행;
- 약물을 반복적으로 투여한 후 합병증이 재발하는 경우
- 다른 가능한 병인의 부재;
- 실험실 및 도구 연구 결과.

시간 요소, 즉 임상 증상의 시작 사이의 시간과 간독성이 의심되는 약물 복용의 시작과 중단 사이의 시간을 평가하는 것은 매우 중요합니다. 왜냐하면 각각의 잠복기가 있기 때문입니다. 예를 들어, 아세트아미노펜이나 독버섯 섭취 후 간독성은 48시간 이내에 발생하는 반면, 면역학적으로 간접적인 반응은 몇 주에서 몇 달까지 잠복기가 있을 수 있습니다. 아목시실린/클라부네이트 복용으로 인한 담즙정체는 일반적으로 사용 완료 후 1~2주 후에 발생합니다. 다약제의 경우 연대순 요인을 평가하기가 매우 어렵습니다. 치료 중단 후 합병증의 임상 징후의 퇴행은 상당히 명확한 진단 징후입니다. 회귀는 간 트랜스아미나제 수준의 정상화를 고려하여 장기간(1개월 이상)일 수 있습니다. 이전에 간염을 일으킨 약물을 재사용하는 경우 이 약물의 작용으로 인해 합병증이 재발하는 것으로 간주됩니다.

방지

약물로 인한 간 손상 예방은 환자의 알레르기 및 약물 이력을 의무적으로 고려하는 합리적인 약물 치료로 구성됩니다. 간독성 약물의 사용을 시작하기 전에 간의 기능 상태를 검사하는 것이 필요합니다. 잠재적인 간독성 약물을 사용하는 전체 기간 동안 주의 깊은 모니터링이 필요합니다. 어떤 경우에는 약물 복용량을 조정하여 간 손상을 예방할 수 있습니다. 특정 약물의 올바른 투여 형태를 선택하면 약물로 인한 간 손상을 어느 정도 피할 수 있습니다. 약물로 인한 간 손상은 경구 투여 시 더 자주 발생하며, 이는 간에 혈액 공급 및 약물 대사의 특성과 관련이 있습니다. 따라서 예를 들어 직장 형태의 약물을 처방하는 것은 경구 형태를 처방하는 것보다 장점이 있습니다. 왜냐하면 위장관의 부작용 위험을 줄이고간에 부담을 줄이며 동시에 전체 약물 수령을 보장하기 때문입니다. 음식 섭취 및 동반 요법에 의존하지 않고 약물 용량.

2007년 V.J. 나바로가 개발되었습니다. 인지 및 예방 알고리즘 개발다음 단계를 포함하는 임상 실습에서의 간독성:

1단계: 증상을 무시하지 마세요

이 약을 사용하는 경우에는 우복부에 메스꺼움, 식욕부진, 피로, 권태감, 불쾌감 등 경미한 증상이라도 나타난다. 가려움증과 황달은 간독성 가능성을 시사합니다. 환자의 간 손상 및 기능 검사 이상 여부를 검사해야 합니다.

2단계. 철저한 이력을 확보하세요

처방된 약품과 처방되지 않은 약품(처방전 없이 판매되는 약품) 및 기타 약품의 사용에 대한 자세한 이력을 확립하여 시작 시간과 수량을 표시합니다.

3단계. 약물의 중단

특히 증상이 나타나거나 비정상적인 기능 검사가 나타나는 경우 간독성을 일으킬 가능성이 가장 높은 약물을 중단하십시오.

4단계. 다음 패턴에 주의하세요.

약물로 인한 간 손상의 징후인 황달은 심각하고 잠재적으로 치명적인 간 손상을 나타내며, 이 분야의 전문가와의 긴급 상담이 필요합니다. 피부와 점막의 강렬한 황달 착색은 황달의 원인을 파악하기 위해 긴급 입원이 필요한 증상입니다. 정확한 병인 진단의 필요성은 다양한 원인의 황달에 대한 광범위한 상호 배타적 측정으로 설명됩니다.

간독성 반응을 예방하는 방법

간독성 반응을 예방하는 방법에는 다음 조치가 포함됩니다.

신약의 등록 전 연구 및 임상 사용 단계에서 간독성 확인
- 위험이 있는 환자의 간에서 발생하는 이상반응의 통제(처음 6개월 동안 매달 ALT 및 AST의 활성을 모니터링하고 간 검사가 비정상인 경우 적시에 약물 중단)
- 간독성이 입증된 약물을 사용할 경우 간 보호 효과가 있는 약물을 동시에 투여합니다.

간독성이란 비기계적으로 신체에 작용하는 화학물질의 성질을 말합니다.

방식으로 구조적, 기능적 간 장애를 유발합니다.

다양한 종류의 물질이 간독성을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 여기에는 자연적인 것이 포함됩니다.

식물, 균류, 미생물, 광물, 화학물질 등에 의해 생산되는 화합물

제약 산업, 이러한 유형의 생산 활동에서 발생하는 폐기물(표 1)

그러나 제시된 것 중에서 부작용에 대한 기준이 적용되는 것은 극히 일부에 불과합니다.

간의 민감도는 다른 기관 및 시스템의 민감도보다 현저히 낮으며 조건부로 호출할 수 있습니다.

간독성 물질.

표 1. 간독성 물질

1. 산업용 독성물질

지방족 탄화수소: 헵탄;

알코올: 알릴 알코올, 에틸 알코올, 에틸렌 클로로히드린, 헵틸 알코올, 에틸렌 글리콜 및 그

파생상품;

에스테르 및 에폭시 화합물: 디옥산, 에피클로로히드린, 에틸렌 옥사이드, 티올 에테르;

아세테이트: 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트,

에틸 살리실레이트;

지방족 할로겐화 탄화수소: 사염화탄소, 클로로포름,

디브로모클로로프로판, 디클로로에탄, 디브로모에탄, 에틸렌 디브로마이드, 에틸렌 디클로라이드, 메틸 브로마이드,

염화메틸, 염화프로필렌, 테트라클로로에탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에탄, 염화비닐;

카르복실산 및 그 무수물: 무수프탈산;

지방족 아민: 에탄올아민, 에틸렌디아민;

시안화물 및 니트릴: 아세토니트릴, 아크릴로니트릴;

방향족 탄화수소: 벤젠, 비페닐, 나프탈렌, 스티렌, 톨루엔, 자일렌;

페놀 및 그 유도체: 페놀, 크레졸;

방향족 할로겐화 탄화수소: 염화벤질, 염소화비페닐,

염소화벤젠, 염소화나프탈렌, 폴리염화비페닐, 폴리브롬화

비페닐;

방향족 아민: 2-아세트아미노플루오란, 3,3-디클로로벤지딘, 4-디메틸아미노아조벤젠, 4,4-

메틸렌비스(2-클로로아닐린);

니트로 화합물: 디니트로벤젠, 디니트로톨루엔, 디니트로페놀, 니트로벤젠, 니트로파라핀,

니트로페놀, 피크르산, 니트로메탄, 트리니트로톨루엔, 2-니트로프로판;

기타 니트로 화합물: 디메틸니트로사민, 디메틸포름아미드, 에틸인디아민, 히드라진 및 그

유도체, 피리딘, 디메틸아세트아미드;

다양한 유기화합물: 프로피오락톤, 이황화탄소, 디메틸황산염, 메르캅탄,

테트라메틸티우람 디설파이드;

할로겐: 브롬;

금속: 비소, 베릴륨, 비스무트, 붕소, 카드뮴, 크롬, 구리, 게르마늄, 철, 니켈, 포스핀,

인, 피로갈롤, 셀레늄, 탈륨, 주석;

살충제: 디피리딜(파라콰트, 디콰트), DDT.

2. 천연 화합물:

식물 기원: 알비토신, 시카신, 익테로게닌, 사프롤, 탄닌산;

마이코톡신: 아플라톡신, 오크라톡신, 루브라톡신, 스테그마토시스틴, 아마니틴, 팔로이딘 및

박테리아 독소: Clostridium 그룹의 외독소, 용혈성 연쇄상 구균, 에티오닌.

3. 약물:

항생제: 클로람페니콜, 리팜피신, 테트라사이클린, 니트로푸란, 설폰아미드

마약 등;

살균제: 그리세오풀빈, 암포테리신, 5-플루오로시토신 등;

원생동물제: 에메틴, 메트로니다졸 등;

항결핵제: 사이클로세린, 이소니아지드, 리팜피신, p-아미노살리실산

항바이러스제: 시토라빈, 비다라빈;

내분비 약물: 항갑상선 약물, 스테로이드 약물;

마취제: 할로탄, 메톡시플루란, 에테르, 클로로포름, 시클로프로판;

향정신성 약물: 페노티아진, 티오잔텐, 부티로페논, 벤조디아제핀, 억제제

MAO, 삼환계 항우울제;

항경련제: 페니토인, 페노바르비탈, 메타디온;

진통제 및 비스테로이드성 항염증제: 아세트아미노펜, 살리실산염,

인도메타신, 페닐부타존, 이부프로펜, 페닐부타존;

심혈관 약물: 항응고제, 퀴니딘, 프로카인아미드, 베로파밀, 니페디핀,

메틸도파, 캡토프릴, 이뇨제, 항협심증제 등;

항종양제.

다양함: 콜히친, 알로푸리놀, 시메티딘, 디설피람, 비타민 A, BAL, 페니실라민 등

화학 물질에 대한 간의 높은 민감도는 여러 요인에 의해 결정됩니다.

상황. 첫째, 위장관을 통해 체내로 들어오는 물질

우선, 그들은 간에 들어간다. 따라서 이것은 생체이물을 방해하는 첫 번째 기관입니다.

신체 내부 환경으로 재흡수됩니다. 둘째, 간은 주요 기관이다.

이물질의 대사를 위해. 이는 종종 반응성이 높은 물질의 형성과 관련이 있기 때문에

가능한 중간 생성물 및 자유 라디칼 공정의 시작(섹션 참조)

"이물질의 대사", "세포독성 작용의 메커니즘"), 대사 과정에서 매우

장기 손상이 발생할 가능성이 있습니다.

현재 위생 조치와 상당한 개선 덕분에

공장의 작업 조건에서 급성 독성 간 손상 사례는 드뭅니다. 그러나 드문 일이 아닙니다.

아급성 및 만성 간독성의 경우. 장기, 사람의 변화,

독성 물질에 노출되면 진단하기 어려울 수 있습니다. 일상적인 방법

연구는 때때로 부작용을 감지할 만큼 민감하지 않습니다.

약물의 장기간 사용이나 산업 독성 물질의 작용으로 인해 발생합니다. 그런

경우에 따라 병리학은 특별한 진단 방법을 통해서만 감지될 수 있습니다. 그렇기 때문에

종종 간독성 효과는 몇 달에 걸쳐 점차적으로 나타날 수 있으며 심지어

몇 년 동안 인식되지 않은 채로 남아 있습니다.

1. 간의 해부학적, 생리학적 특징

간은 구조와 기능으로 인해 독성 물질의 영향에 매우 민감합니다.

간의 기능 단위는 축엽(acinus)입니다. 포털 트라이어드 주변 영역(간

동맥, 문맥, 담관)을 문맥주위대(구역 1)라고 합니다. 주변 지역

말단(중앙) 정맥은 중심 소엽 또는 말초 구역(111)으로 지정됩니다.

존). 구역 1과 111 사이에는 중간(11) 구역이 있습니다. Acini에 대한 이러한 영역 설명

기관의 미세 생리학적 특성을 기반으로 합니다.

구역 1은 간의 주요 기능 영역입니다. acinus의 이 부분으로 흐르는 혈액에는

대사되는 산소, 영양소, 호르몬 및 생체이물질의 최고 농도

간. 여기서는 단백질 및 글리코겐 합성 과정의 높은 강도가 결정됩니다. 셀 1에서

영역에는 가장 많은 수의 미토콘드리아가 포함되어 있으므로 크렙스 회로 효소가 포함됩니다.

소엽 중심(111) 구역은 단백질 및 글리코겐 합성 활동이 낮은 것이 특징입니다.

프로세스. 그러나 이 구역의 간세포는 체내 효소 함량이 가장 높습니다.

생체이물질 대사. 간세포 111 구역에 고농도로 존재

NADPH-시토크롬 환원효소 복합체와 같은 효소적 연관성. 언급된 효소와

효소 복합체는 간의 평활 소포체 막에 국한되어 있습니다.

세포. 생체이물 대사 유도제는 동시에 매끄러운 질량을 증가시킵니다.

소포체 및 간세포 구역 111. 간의 이 부분의 세포에서는 주로

지방이 합성되고 글리코겐이 축적됩니다.

간세포에서 생체이물질의 대사는 앞서 논의되었습니다(위 참조).

2. 간독성 물질의 작용으로 형성된 병리학적 상태

화학적 병인의 간의 병리학적 상태는 두 가지 클래스 중 하나로 분류될 수 있습니다.

세포독성 및 담즙정체성. 운영 요인에 관계없이 제한적입니다.

병리학적 반응의 수 중 가장 중요한 것은 지방증, 괴사, 담즙정체, 섬유증(간경화),

발암. 세포 독성 간 손상은 괴사, 지방증 및 발암으로 나타납니다.

담즙 정체성 - 담즙 분비 장애, 황달 발생. 일반적으로 독성 간병증

혼합된 성격을 갖고 있습니다.

2.1. 지방증

지방증 또는 지방간은 ​​과도한 지방간을 특징으로 하는 상태입니다.

간세포에 지방이 축적됩니다. 동시에 혈장 내 지질 함량이 감소합니다.

그리고 지질단백질. 지방증은 종종 독성 기관 손상의 가장 초기 징후입니다.

다양한 간독성 물질에 중독된 동안 지방증이 시작되는 메커니즘은 다릅니다. 축적

지방은 지질 이화작용의 장애 또는 과잉의 결과일 수 있습니다.

유리지방산이 간에 유입되거나 트리글리세리드 방출 메커니즘이 손상됨

혈장으로. 중성지방은 단백질과 결합된 형태(지단백질)로 혈액으로 분비됩니다.

(저밀도 지단백질 - LDL). 몇 가지 주요 손상 메커니즘을 식별할 수 있습니다.

간세포의 지질 대사에 대한 독성물질의 영향:

간세포의 단백질 합성 위반;

트리글리세리드와 단백질의 결합 과정 및 지단백질 (LDL) 형성의 중단;

세포막을 통한 지단백질 수송 메커니즘의 손상;

인지질 합성 억제;

미토콘드리아의 지방산 산화 과정 중단;

단백질 합성에 필요한 세포의 생물에너지 과정을 방해하고

인지질.

종종 여러 메커니즘이 공정에서 독성 물질의 작용을 뒷받침합니다. 사실 가치

후속 간 병리학의 발달을 위한 간세포의 지방 축적은 아직 명확하지 않습니다.

2.2 괴사

괴사는 세포 사멸로 이어지는 퇴행성 과정입니다. 괴사적인 변화

독성 물질의 영향으로 발생하여 간의 특정 부위에만 영향을 미칠 수 있습니다(초점

괴사) 또는 기관의 전체 질량(전체 괴사). 세포사멸은 손상을 동반한다

원형질막; 간세포의 여러 형태학적 변화가 선행됩니다: 세포질의 부종,

세포질 세망의 확장, 크리스타 파열로 인한 미토콘드리아 부종, 분해

폴리솜, 소기관 및 세포핵 파괴, 지방증.

세포 사멸 이전의 생화학적 변화는 다음과 같습니다.

급진적인 과정, 독성물질이나 그 대사산물이 단백질, 핵산에 결합하는 과정

세포막의 불포화 지방산, 플라스틱 파괴 및 생체 에너지

과정, 세포 내 유리 칼슘 함량의 급격한 증가.

간세포 괴사가 진행되는 치명적이고 돌이킬 수 없는 단계는 다음과 같습니다.

세포내 Ca+2 항상성의 파괴. 세포질의 칼슘 농도 증가

이차적 __________은 세포막과 세포소기관(미토콘드리아, 소포체)에 손상을 입힙니다.

세망, 리소좀), 구조 단백질의 변성, 효소의 불활성화. 친밀한 메커니즘,

세포의 Ca+2 대사를 방해하는지는 완전히 명확하지 않습니다("메커니즘" 섹션 참조).

세포 독성").

세포 사멸은 규제된 생물학적 메커니즘의 구현의 결과일 수 있습니다.

(제어된 세포 사멸 - 세포 사멸) - 지속적인 과정에 대한 생리학적 "균형"

세포 분열. 세포사멸은 정상적인 과정이지만 다음 물질에 노출되면 크게 향상될 수 있습니다.

산화 스트레스, 무산소증, 전리 방사선, 독성 물질과 같은 다양한 외인성 요인.

구별하기 위한 형태학적 기준(광학 및 전자 현미경)이 있습니다.

세포 사멸로 인한 괴사. 그러나 일반적으로 독성 물질의 작용을 명확하게 밝히는 것은 사실상 불가능합니다.

세포 사멸의 기초가 되는 과정, 괴사 또는 활성화된 세포사멸을 결정합니다. 에 의해

대부분의 경우 중독 중에 두 과정의 징후가 모두 추적될 수 있습니다.

세포사멸의 억제는 기관에 지속적으로 증식하는 세포의 축적을 초래할 수 있습니다.

예를 들어, 악성 세포의 클론 확장과 그에 따른 종양 성장은 다음과 같을 수 있습니다.

세포사멸 억제의 결과.

간세포의 지방증과 괴사를 유발하는 가장 많이 연구된 독성 물질은 다음과 같습니다.

사염화탄소, 클로로포름, 브로모벤젠, 인, 아플라톡신, 디메틸니트로사민,

퓨로마이신, 피롤리지딘 알칼로이드, 베릴륨.

2.3. 담즙정체

담즙 정체는 담즙 배설 과정의 위반, 벽 투과성 증가로 나타납니다.

담관, 담관 상피의 미세 융모 기능 장애, 전류 제공

담즙. 담관의 염증이나 막힘으로 인해 간에 담즙이 정체되게 됩니다.

회전에는 황달이 동반됩니다.

담즙정체를 유발하는 물질 중에는 잘 알려진 약물인 티오리다진,

아미트립틸린, 디아제팜, 에스트라디올, 설폰아미드 및 산업용 독성물질: 4,4-

디아미노디페닐메탄, 아닐린 등

2.4. 섬유증(간경변)

섬유증은 만성적으로 발생하는 병리학적 과정의 최종 결과입니다.

독성 물질에 노출되면 간. 손상된 기관에 콜라겐 가닥이 나타나고,

기관의 정상적인 구조를 파괴하고 간내 혈류와 담즙 분비를 방해합니다.

임상적으로 이는 문맥고혈압증후군으로 나타납니다. 현상의 메커니즘은 명확하지 않습니다. 최대

간경변증은 종종 알코올 중독과 할로겐화합물에 대한 만성 중독으로 인해 발생합니다.

탄화수소(CCl4, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄 등).

2.5. 발암성

발암성은 다양한 자연 및 산업 독성물질의 영향으로 관찰됩니다. 을 위한

대부분의 물질에 대해 발암성 작용 메커니즘이 확립되지 않았습니다("화학물질" 섹션 참조).

발암성"). 많은 간독성 물질은 종양 성장의 개시제로 작용하여

DNA 분자의 구조적 손상. 간암 물질 목록은 표 2에 나와 있습니다.

표 2. 간암물질

A. 인간 간암 물질

입증된 주장

염화비닐

이산화토륨

사염화탄소

클로로포름

디엘드린

헵타클로르

폴리할로겐화비페닐

트리클로로에틸렌

B. 동물 간암물질

물질 동물 유형

1. 아조 염료 및 그 전신:

아미노아조벤젠

4-디메틸아미노아조벤젠

O-아미노아조톨루엔

쥐, 생쥐

2. 2-아세트아미노플루오렌 쥐, 생쥐, 햄스터, 토끼, 개, 고양이

3. 니트로방향족 화합물:

방향족 하이드록실아민

4-니트로퀴놀론-1-옥사이드

4. 쥐 니트로사민

5. 쥐 디알킬- 및 아릴알킬히드라진

6. 마우스 에틸카바메이트

7. 티오 화합물:

티오우레아

티오아세트아미드

8. 알킬할로겐:

사염화탄소

클로로포름

생쥐, 쥐, 햄스터

요오드폼

염화벤질

9. 방향족 화합물:

1,1,1-트리클로로-2,2-비스

(p-클로로페닐)에탄

1,1-디클로로-2,2-비스

(p-클로로페닐)에탄

10. 독소:

아플라톡신

3. 독성 간 손상의 형태학적 형태

독성 간 손상의 주요 형태는 표 3에 나와 있습니다.

급성 및 만성이 될 수 있습니다. 앞서 언급한 바와 같이, 이들은 세포독성을 나타내며,

담즙정체 효과. 세포독성 손상은 일반적으로 지방증과

간세포 괴사. 담즙 정체성 손상은 간소관 또는

소관 황달. 만성 형태의 간 손상은 만성 활동으로 나타납니다.

간염, 지방증, 인지질증, 간경변, 정맥 폐쇄 상태, 신생물.

표 3. 화학물질로 인한 간질환의 형태학적 유형

유형 예

국소 괴사 아세트아미노펜, 사염화탄소

비특이적 간염 아스피린, 옥사실린

바이러스 같은 손상

간염

이소니아지드, 메틸도파

만성 활동성 간염

메틸도파, 프로필티오우라실,

설폰아마이드, 파버린,

클로메타신

담즙정체:

간소관

소관

에리스로마이신, 유기 비소 화합물,

에스트로겐, 동화호르몬

지방 변성

에탄올, 코르티코스테로이드, 사염화탄소

테트라사이클린

혈관 손상:

간정맥 혈전증

비간경변 포털

고혈압

경구 피임약

염화비닐

간경변 에탄올, 메타트렉세이트

신생물:

국소 결절성 증식

암종

혈관육종

피임약, 안드로겐

피임약

피임약, 염화비닐, 동화작용제

스테로이드

염화비닐, 비소, 황산구리

4. 간독성 물질의 간략한 특성

1978년 Zimmerman은 간 손상을 유발하는 물질을 두 가지 중 하나로 분류할 것을 제안했습니다.

그룹: (1) 간독성 물질을 의무화하고 (2) 민감한 개인에게만 장기를 손상시킵니다.

(특이한).

절대 간독성제는 용량 의존적 효과를 유발하며 일반적으로 다음에서 재현 가능합니다.

실험동물에 대한 실험. 특발성 간병증은 특별한 질환이 있는 개인에게서 발생합니다.

특정 물질에 대한 민감성. 이러한 유형의 병리는 실험에서 재현되지 않으며

용량 의존적이지 않습니다.

간에 대한 두 그룹의 물질의 직접적인 세포 독성 효과는 다음에 근거합니다.

메커니즘:

간세포 및 세포 소기관의 막을 통한 물질 수송 메커니즘의 손상;

간세포의 생체에너지 메커니즘 손상;

리보솜과 소포체의 분해;

세포핵의 핵산 대사 장애;

간세포에서 천연 대사산물의 방출을 차단하거나 지연시킵니다.

간에 독성물질이 간접적으로 작용하는 메커니즘은 극히 드뭅니다. 예로서

특정 금속의 영향은 초기에 신장을 손상시켜 다음을 초래하는 것으로 언급될 수 있습니다.

요소, 암모니아 등과 같은 물질이 혈액에 축적됩니다. 간에 작용하는 이 물질들은

손상을 초래합니다.

간독성의 가장 덜 연구된 메커니즘은 자가면역 과정의 자극입니다.

간 세포의 고유 거대분자와 독성물질의 상호작용의 결과로 발생

(주로 단백질). 그러한 메커니즘의 한 가지 예는 간 손상입니다.

만성알코올중독에는 에탄올.

4.1. 간독성 물질 의무화

간 손상은 독성 물질이나 그 제품이 장기에 작용하여 발생할 수 있습니다.

대사.

대사 과정에서 일부 독성 물질은 유리 생성을 시작합니다.

라디칼, 활성산소종. 이러한 제품은 지질 과산화를 유발하고 물리적

단백질과 핵산의 화학적 파괴는 세포내 칼슘 항상성을 방해합니다. 안에

그 결과 지방증, 간세포 괴사로 나타나는 기능 장애가 발생합니다. 물질 중에는

따라서 독성 효과를 발휘하는 것에는 특히 사염화탄소,

기타 할로겐화 탄화수소, 파라콰트.

실험조건에서 이황화탄소는 간세포의 지방변성을 일으키는 것으로 나타났으며,

실험실 동물의 장기 조직으로의 출혈. 간 비대, 우울증도 있습니다.

생체이물 대사에 관여하는 효소의 활성. 가장 많이 공부한

오늘날의 간독성 물질은 사염화탄소와 클로로포름입니다. 결과

이들 물질에 의한 손상은 acinus zone의 간세포(111)의 지방증과 괴사입니다.

(중심 소엽 괴사). 일부 다른 염소화 화합물도 기관에 비슷한 영향을 미칩니다.

탄화수소: 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄 등 중독자의 간 생검을 연구할 때

간 및 담즙 정체 부분의 호산 구성 침윤이 감지됩니다. 전자와 함께

영향을 받은 간세포의 현미경 검사는 퍼옥시좀의 증식을 보여줍니다.

소포체. 이러한 물질에 고용량으로 반복적으로 노출됨

간경변의 발병이 가능합니다. 소량의 독성 물질과 접촉해도 손상을 일으키지 않습니다.

대부분의 간독성 물질은 다음과 직접적인 상호작용을 통해 간 손상을 유발합니다.

세포 구조. 이 작용은 독성물질 또는 물질 사이의 화학 결합 형성에 기초합니다.

생리적 침해를 수반하는 거대 분자와의 신진 대사 산물

속성. 형성된 결합의 성격은 다를 수 있습니다. 아세트아미노펜과 같은 물질,

브로모벤젠 등은 기질과 공유결합을 형성하고, 팔로이딘, 아마니틴은 결합한다.

비공유적으로. 이러한 물질로 인한 간 손상은 세포독성으로 나타납니다.

(지방증, 괴사) 및 담즙정체(황달) 효과.

에탄올은 직접적인 간독성 물질로 간주될 수 있습니다. 만성 알코올 중독

간의 지방 변성을 동반하여 장기의 대사 과정을 위반합니다.

이 물질은 또한 간세포 괴사를 일으키거나 결과적인 작용으로 인해 발생할 수 있습니다.

아세트알데히드 대사 또는 - 급격한 소비 증가로 인한 에너지 결핍

간세포 산소. 마이크로솜 효소의 유도제인 에탄올은 장기간 지속됩니다.

복용하면 간에서 생체활성화되는 독성물질의 간독성 효과를 강화합니다.

예를 들어 염소화 탄화수소, 아세트아미노펜 등과 같은 신진 대사 과정을 향상시킵니다.

담관을 손상시키고 선택적으로 메커니즘을 방해하는 담즙정체성 간독성제

담즙 배설은 간세포에 의해 혈장에서 배설되는 물질의 흡수를 억제합니다.

우연히 밀가루에 들어간 4,4-디아미노디페닐메탄(플라스틱 경화제)이 나름대로 원인이 되었습니다.

당시 영국에서는 담즙울체성 황달이 유행했습니다. 스페인에서도 비슷한 패배가 기록되었습니다.

이는 유채기름을 오염시키는 아닐린으로 인해 발생했습니다. 담관 손상으로 인해

파라콰트. 실험실 동물을 대상으로 한 실험에서는 일부 마이코톡신의 능력이 입증되었습니다.

스피로데스민과 같은 물질은 담관을 손상시킵니다. 이 물질에 대한 민감도

사람마다 크게 다르지만 효과는 복용량에 따라 다릅니다.

담즙정체제의 작용기전은 사실상 알려져 있지 않다.

4.2. 특이한 간독성 물질

그러나 소수의 사람들에게는 실험에서 간독성 물질의 특성을 나타내지 않는 물질이 포함되었습니다.

간 손상을 덜 유발하지 않습니다. 이 현상은 유전적으로 결정된 것에 기초합니다.

생체이물 대사의 특징과 신체의 민감도가 증가하는 기타 이유

물질(예: 알레르기).

알레르기성 간병증은 노출 후 수(1~5)주 후에 발생하며,

물질과 반복적으로 접촉. 일반적으로 알레르기 과정의 다른 징후가 동반됩니다.

기능적(발열, 발진, 호산구 증가증) 및 형태적(염증성)

간의 호산구성 침윤). 알레르기성 간병증의 진단 징후는 다음과 같습니다.

최소량의 물질이나 그 대사산물의 도입에 대응하여 프로세스를 개발하는 것입니다. 프로세스가 그렇지 않은 경우

발전하면서 그들은 특이성이 대사 변형의 이상에 기초하고 있다고 결론지었습니다.

생체이물질. 따라서 페니토인에 대한 개인의 과민증의 기초는 결함이라는 것이 밝혀졌습니다.

활성 대사산물(산화아렌)을 비활성 대사물로 전환하는 효소 시스템

디히드로디올 형태. 변경된 생체이물 대사로 인해 형성될 수 있음

직접적인 간독성이나 합텐 특성을 지닌 중간 제품(2차)

알레르기).

항상 그런 것은 아니지만 알레르기성 간병증이 배경에 대해 발생한다는 점에 유의해야 합니다.

명확한 전신 증상 따라서 전신 반응은 그러한 병변에 전형적이지 않습니다.

클로르프로마진, 에리스로마이신, 할로탄, 이소니아지드, 발프로산과 같은 물질. 그리고 그와는 반대로,

모든 전신성 과민성 반응에는 간 손상(페니실린,

프로카인아미드).

특이한 간 손상은 화학 및 산업 분야에서 일하는 사람들에게 발생할 수 있습니다.

제약 생산.

5. 간독성 물질에 노출되는 조건.

간독성 물질의 특성을 지닌 물질은 ​​일상생활과 생활 전반에서 인간에게 영향을 미칠 수 있습니다.

그리고 생산 조건에서. 일상생활에서 중독의 가장 흔한 원인은 약물입니다.

가정용 화학물질(염소화탄화수소, 구리염, 황린), 식물독

(진균 독소), 기존 약물, 과다 복용 또는 증가

민감하면 장기 손상을 초래할 수 있습니다(아세트아미노펜, 살리실산염 등). 중독

독성 버섯은 여전히 ​​급성 독성 간 손상의 흔한 원인입니다. 아플라톡신, 감염

식품은 급성 간병증을 유발하고 신 생물의 발생을 유발할 수 있습니다.

독버섯에 함유된 독(아마니틴과

팔로이딘). 이 버섯으로 인한 식중독은 대개 치명적입니다.

급성 간부전으로 인해. 식품에 함유된 알칼로이드 중에는

피롤리지딘 그룹의 물질은 간독성이 가장 높습니다.

염소화 방향족 그룹에서 널리 사용되는 다양한 살충제

고용량의 탄화수소는 간 손상을 유발합니다. 병리학은 다음으로 인해 발생할 수 있습니다.

살충제로 오염된 음식 섭취, 우발적이거나 고의적인 가정 내 중독.

간 손상 사례는 DDT(피해자가 6g의 물질을 복용함), 파라콰트(약 6g 복용)로 설명되었습니다.

물질 20g). 중독으로 인해 사망했습니다. 부검시 중심 소엽

간 괴사, 간내 담관 파괴, 담즙 정체. 언급된 일부 물질

노출 후 그룹(DDT)이 오랫동안 체내에 남아 있어 병리 현상이 둔화됩니다.

산업 환경에서 급성 간병증의 가장 흔한 원인은 다음과 같습니다.

이황화탄소(CS2), 클로로포름, 트리클로로에탄, 디클로로에탄, 톨루엔,

기타 유기용매. 일반적으로 활동 덕분에 주목해야합니다.

제어 서비스로 인해 급성 산업성 간병증의 수는 꾸준히 감소하고 있습니다.

톨루엔과 장기간 접촉한 인쇄 작업자를 대상으로 한 연구에서

사람들의 그룹에서 간 병리가 밝혀졌으며 중등도의 지방증 증상이 나타나고 증가했습니다.

혈장 내 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)의 활성.

용매 혼합물에 장기간 노출되면 산업 환경에서 간 손상을 일으킬 수 있습니다.

정황. 염료, 바니시 및 기타 제품과 접촉한 조사 대상 근로자 중

그 구성에는 유기 용매 (방향족 및 지방족 탄화수소의 혼합물-

백유, 자일렌, 석유에테르, 톨루엔, 메틸에틸케톤), 약간의 증가가 감지되었습니다

혈장에서의 ALT 및 AST 활성. 선택적 생검을 통해 중등도의 지방증 징후가 나타났습니다.

괴사 변화의 초점, 문맥 확장, 섬유증.

6. 간독성에 영향을 미치는 요인

다양한 요인이 간독성에 영향을 미치며, 주로 간 기능을 변형하여 간독성에 영향을 줍니다.

생체이물질을 대사합니다. 이 수정의 결과는 두 가지 상황에 따라 결정됩니다. 안에-

첫째, 생체이물질의 생체변환 중에 독성 생성물이 형성되는지 여부. 둘째, 강화한다.

또는 문제의 요인이 대사율을 억제합니다. 특히 인덕터

미세소체 효소, 시토크롬 P450 의존성 산화효소(및 기타 혼합 산화효소) 활성화

기능), 독성 생물활성화 제품의 형성 증가에 기여할 수 있습니다.

간독성 생체이물. 인간이 끊임없이 사용하는 인덕터 중 가장 유명한 인덕터는

에탄올. 산업용 독성물질과 환경독성물질은 동일한 특성을 가지고 있습니다: 1,1,1-트리클로로에탄,

합성 스테로이드, 폴리할로겐화 방향족 탄화수소(DDT 포함),

폴리할로겐화비페닐, TCDD, 앨드린, 헥사클로로벤젠, 린단, 클로르데인 등

만성 알코올 섭취는 사염화탄소, 삼염화에틸렌,

염화메틸렌, 염화비닐, 자일렌, 스티렌, 이황화탄소, 마그네슘, 수은, 기타 여러 물질

인간과 실험동물에서. 그러나 높은 농도의 에탄올을 동시에 투여하는 경우

트리클로로에틸렌 또는 염화메틸렌의 복용량은 독성 감소를 동반합니다. 이것은 기한이다

메탄올을 대사하는 효소 시스템이 생체변환 과정에서 꺼진다는 사실

독성 대사 산물이 형성되는 동안 독성 물질. 동시

자일렌, 스티렌, 톨루엔과 함께 에탄올을 투여하면 혈액 내 후자의 함량이 증가합니다. 일부

디설피람과 유사한 물질은 에탄올 대사 속도를 억제합니다(억제제).

알데히드 탈수소효소). 결과적으로 아세트알데히드가 체내에 축적되어 심각한

두통, 빈맥, 피부 발적, 때때로 허탈. 알코올 탈수소효소

지방산 아미드, 디티오카바메이트, 카바메이트, 시안아미드, 니트로글리콜에 의해 억제됩니다.

옥심, 이황화탄소, 디메틸포름아미드. 기술적인 유체는 신진대사를 방해합니다.

서로의 독성동태학적 및 독성역학적 특성을 크게 변화시킵니다(섹션 참조).

"강압주의"). 상호작용의 결과는 주로 조건에 따라 결정되기 때문에

(복용량 비율, 시간 요소), 각 물질의 혼합물에 의한 중독의 결과

구체적인 경우는 다를 것입니다.

화학적 요인과 함께 간독성은 다른 요인에 의해서도 변경됩니다. 이들 중

말하다:

1. 영양 상태 : 칼슘, 구리, 철, 아연, 마그네슘 - 기능 구현에 필요

OSF. 이들의 결핍은 미세소체 효소의 활성을 상당히 억제합니다. 같은 방식으로

비타민 (아스코르브 산, 토코페롤, B 복합 비타민) 결핍과 단식이 있습니다.

저단백질 식단은 많은 생체이물질의 독성을 증가시킵니다.

2. 연령: 신생아의 조직에서는 생체이물 대사가 덜 활발하게 이루어지며,

성인 조직보다 노년기에 많은 물질의 독성 증가는 다음과 관련이 없습니다.

신진 대사율. 여기서는 속도 감소와 같은 현상이 결정적인 역할을 합니다.

혈류, 생체 이물질 배설 메커니즘의 붕괴 등

3. 유전적 요인 : OSP 및 기타 이물질 대사에 관여하는 효소

여러 isoform으로 존재하며 그 비율은 유 전적으로 결정됩니다. 그러므로 중요한

생체이물질에 대한 개인의 민감도 차이(위 참조).

4. 신체활동과 다양한 습관(흡연)이 OSF의 활동에 영향을 미칩니다.

5. 생물학적 종: 실험동물의 한 종에서 확인된 패턴,

항상 인간에게 공평한 것은 아닙니다.

7. 개별 간독성 물질의 간략한 독성학적 특성

7.1. 버섯 독소

Amanita phalloides(창백한 논병아리) 그룹의 구성원이 사례의 50% 이상을 담당합니다.

버섯 중독. 중독의 95%는 치명적이다. 40여년 전 Wielands와

나중에 Faulstich(1978)는 심각한 손상을 일으키는 독소의 구조를 확립했습니다. 그들에 의해

로 밝혀졌다. 최소 7개의 헵타펩타이드(팔로톡사이드)와 8개의 고리형 옥타펩타이드

(아마톡신)(그림 1). 후자는 가장 독성이 강한 알려진 천연 독극물 중 하나입니다.

그림 1. -amanitin의 구조

아마톡신은 핵 RNA 중합효소 B의 억제제입니다. 효소의 활성을 억제함으로써,

독소는 전사 단계에서 세포의 단백질 합성을 방해합니다. 이것이 결국 이유가 된다

영향을 받은 세포의 수많은 생화학적 장애(위 참조), 과정 중단

세포 분열과 세포 괴사. 노출된 세포를 활발하게 분열시킵니다.

독소에 대한 대규모 노출. 여기에는 주로 위장 상피 세포가 포함됩니다.

창자, 간 및 그 이하의 경우 신장. 중독 중에 발생하는 병리학 적 질병

변화에는 장 점막 괴사, "급성" 유형 간의 소엽 중심 괴사가 포함됩니다.

황색 위축 ", 신장 근위 세뇨관 상피 괴사. 중독 징후, 예:

일반적으로 버섯 섭취 후 6~24시간 후에 발생합니다. 잠복기에 발생

독소의 세포 내 침투, 효소와의 상호 작용 및 메신저 RNA 합성 차단.

첫 번째 증상은 메스꺼움, 구토, 심한 콜레라 같은 설사입니다.

하루까지 지속됩니다. 의사가 수분과 전해질 균형의 유지를 보장하는 경우(소개

하루 최대 9리터의 수분 섭취) 일시적인 상태 개선이 가능합니다. 그러면 황달이 나타납니다

급성 간부전(때때로 신부전)의 징후, 혼수상태 및 사망은 4~7세에 나타납니다.

낮. 치명적이지 않은 부상의 경우 회복은 3주 이상 지속됩니다. 치료

영향을 받은 사람들은 증상이 있습니다. 최근에는 긍정적인 영향을 미치고 있습니다.

리포산(티오옥탄산) 중독.

7.2. 디클로로에탄

디클로로에탄(염화에틸렌, ClCH2-CH2Cl)은 바니시, 페인트 등의 용제로 사용됩니다.

무색이며 물에 거의 녹지 않으며 휘발성이 매우 높은 액체입니다(온도

끓는점 83.70) 독특한 냄새가 난다. 디클로로에탄(DCE) 증기는 공기보다 약 3.5배 무겁습니다.

DCE가 호흡기, 위장관을 통해 유입되면 중독이 발생할 수 있습니다.

기관과 피부. OS 당 20ml 이상을 복용하면 심한 중독의 그림이 나타납니다.

물질 또는 200g/m3 농도의 디클로로에탄 증기를 30분간 흡입하면 발생합니다. 극도로

공기 중 허용되는 DCE 함량은 1·10-2g/m3입니다.

일단 신체 내부 환경에 들어가면 DCE는 혈액에서 빠르게 사라지고 체내에 축적됩니다.

간과 조직에는 지질이 풍부합니다. 하지만 여기에는 며칠이 지나도 물질이 침전되지 않습니다.

몸에서 완전히 사라집니다. 간, 신장, 폐 및 일부 기타 기관에서는 디클로로에탄

주로 시토크롬 P-450 의존성 산화효소의 참여로 대사 변형을 겪습니다.

및 글루타티온 S-트랜스퍼라제. 물질 대사의 중간산물은 높은

반동. 표적 분자에 대한 작용과 자유 라디칼 활성화로

프로세스는 실질 기관에 대한 DCE의 작용 메커니즘을 연결합니다(위 참조). 기본

독성물질의 최종 대사산물은 티오디아세트산, 티오닐디아세트산,

클로로아세트산과 시스테인의 화합물.

흡입 병변의 잠복기는 1~12시간이다. ~에

물질을 경구로 복용하면 중독이 빠르게 진행됩니다. 복통과 걷잡을 수 없는 통증이 빠르게 나타납니다.

혈액이 섞인 구토, 물질의 마약성(비전해질) 효과의 징후(최대 혼수상태).

2~3일 후에는 간과 신장의 손상을 나타내는 증상이 나타납니다: 황달, 혈액 내

빌리루빈 함량 증가, 아미노전이효소 활성 증가, 소변 내 단백질,

적혈구, 실린더.

영향을 받은 간세포를 검사할 때 세포 소기관의 손상이 주목됩니다.

거친 소포체(단백질 합성 장애), 평활 소포체

세망(간의 해독 기능 손상), 미토콘드리아(세포 호흡 손상),

리소좀 (자가 분해 과정 활성화).

DCE에 대한 특정 해독제는 없습니다. 일반적인 치료방법 외에

일반적으로 급성 중독, 특히 독성 간병증에는 다음을 사용하는 것이 좋습니다.

항산화제(레티닐 팔미테이트 - 4일 동안 매일 400,000 단위; 레바미솔 - 10 - 50 mg/kg;

토코페롤) 및 DCE 대사의 중간 생성물을 결합하는 물질(유니티올 - 5ml 5%

근육 내로 하루 2 - 4 번 용액을 투여하십시오. 아세틸시스테인 - 5% 용액, 하루 최대 400ml).

8. 생체이물질의 간독성 연구

물질의 간독성은 전형적인 급성, 아급성 및 만성 동안 확립됩니다.

독성학 실험. 사용된 테스트는 그 테스트와 다르지 않습니다.

인간의 간질환 진단에 사용되지만, 특성을 고려해야 합니다.

연구된 화합물의 독성 효과.

급성 및 만성 간 손상의 발병 기전은 동일하다는 점을 명심해야 합니다.

동일한 독성 물질이 다를 수 있습니다. 따라서 테스트 선택은 다음을 기반으로 해서는 안 됩니다.

생체이물질의 급성 독성 작용 메커니즘에 대한 아이디어에서만 나온 것입니다.

간독성을 검출하는 방법을 개선하는 것도 실험적으로 수행됩니다.

새로운 테스트의 적합성을 결정하기 위한 모델 물질로 가장 자주 사용됩니다.

염화비닐 평평한 간독성 곡선을 갖는 이 물질은 최소 용량으로 작용합니다.

고립된 간 손상을 유발합니다.

8.1. 혈장 내 효소 활성 측정.

알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)와 같은 효소의 혈장 내 활성 증가,

아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 감마글루탐산 전이효소(TGGA), 젖산 탈수소효소

(LDH)는 간세포의 완전성에 대한 위반을 나타내며 급성 질환의 신뢰할 수 있는 지표입니다.

간 손상. ALT와 AST의 활성은 막 투과성 상태를 크게 반영합니다.

장기의 기능 상태보다 간세포. 일반적으로 혈액 내 효소 수치가 증가합니다.

간 조직의 괴사를 나타냅니다. 또한, 이들 효소의 활성 수준은

여러 가지 추가 조건, 특히 영양의 특성, 존재 여부에 따라 결정됩니다.

감염 과정. 두 효소의 활성은 심장 병리학에서 증가할 수 있습니다.

근육 조직, 폐. 간 병리학에 대한 보다 신뢰할 수 있는 증거는 변화입니다.

ALT/AST 비율. 특히 다음과 같은 경우 계수가 1.6 이상으로 증가하는 것으로 나타났습니다.

많은 물질에 중독된 동안 관찰되는 간 중심 소엽 지방 변성

(톨루엔, 디클로로에탄, 알코올 등)

THGA는 간에 특이적인 효소이며 그 상태를 나타내는 민감한 지표입니다. 홍보

THGC 활성은 다양한 독성물질에 의한 중독의 경우에도 관찰됩니다. 그러나 실제로는

높은 비율의 위양성 반응이 감지됩니다.

LDH 수치는 간 상태를 반영하지만 간 질환의 구체적인 징후는 아닙니다.

병변, 심장, 근육, 폐 등의 질병에서 활동의 증가가 관찰되기 때문입니다.

아급성 및 만성 중독에서는 효소 활성이 일시적으로만 증가할 수 있습니다.

또한 간 실질의 부피가 점차적으로 감소하는 경우도 있습니다.

효소 활성의 변화를 동반합니다. 따라서 간질환 말기에는

실험동물의 상태 악화를 동반한 간세포의 대량 사망,

혈장의 효소 활성 감소 배경에서 발생할 수 있습니다. 지정된 상황

얻은 결과를 해석하는 데 주의를 기울여야 합니다.

물질의 담즙정체 효과를 밝혀내는 가장 일반적인 검사로는 다음과 같습니다.

혈장 내 알칼리성 포스파타제 및 빌리루빈 활성 측정(직접 및

간접적). 그러나 두 테스트 모두 장기 독성을 나타내는 구체적인 지표는 아닙니다.

따라서 알칼리성 포스파타제의 활성은 골격계의 병리학에 따라 증가합니다. 홍보

빌리루빈 수치는 종종 급성 감염성 간 손상을 동반합니다. 특정 지표

담도 손상은 5-뉴클레오티다아제의 활동으로 인해 발생합니다. 그러나 이 테스트는 특정 대상에 국한되지 않습니다.

화학 병리학.

8.2. 기능 테스트

8.2.1. 간 대사 활동 평가

관련 효소의 활성을 직접적으로 측정하는 방법

실험동물의 장기 균질물에서 생체이물 대사가 이후 다양한 시점에 이루어짐

시험물질 투여.

비침습적 연구 방법을 사용하여 대사 활동 상태에 대한 정보를 제공합니다.

간은 클리어런스 테스트를 통해 얻을 수 있습니다. 이 검사는 급성 및

아급성 간 손상. 인도시아닌 그린, 안티피린, 카페인의 제거,

페나세틴, 이온성 염료, 담즙색소. 염화비닐로 인한 파손의 경우 판정

인도시아닌 그린과 담즙산의 제거로 간 기능 장애를 조기에 발견할 수 있습니다.

프로세스의 단계. 실험은 투여된 양 사이의 용량 관계를 보여줍니다.

염화비닐 및 신체에서 인도시아닌 그린 배설 속도 감소. 굉장히 유용하다

간부전 말기의 중독 결과에 대한 예후를 확립하기 위해

아미노피린 호흡 검사입니다. 혼합 기능 산화효소(MFO)의 참여로 아미노피린

탈 알킬화되고, 분리된 라디칼이 산화됩니다. 동물의 몸에 소개

탄소 표지 아미노피린을 부착한 후 2시간 동안 내쉬는 호흡에서 14CO2의 양을 측정합니다.

공기, 대사 기능의 상태를 역학적으로 재정량화하는 것이 가능합니다

간의 대사 특성 상태를 평가하는 다른 방법도 가능합니다. 예를 들어, 이것으로

목적은 d-갈락토오스, 6-히드록시코르티솔과 같은 내인성 물질의 제거 속도를 결정하는 것입니다.

배설 기능을 평가할 때 혈장 내 담즙산 수준 측정은 필요하지 않습니다.

외인성 물질 도입. 콜산과 콜글리신 결합체의 측정 결과는 다음과 같습니다.

간 배설 기능의 지표로 간주됩니다. 방법의 민감도는 방법에 가깝습니다.

감마글루타민산 트랜스아미나제(TGGA) 활성 측정.

간의 기능 상태에 대한 구체적인 검사. 그들은 다른 사람들과 잘 연관되어 있다

장기 상태의 지표. 따라서 혈장 내 담즙산 수치는 다음에 민감하게 반응합니다.

알코올, 염화비닐로 인한 간 손상.

독성 물질에 만성적으로 노출되면 만성 간 병리가 동반되는 경우가 많습니다.

결합 조직의 증식(섬유증). 이러한 이유로 빌리루빈과 담즙산 수치가

아만성 및 만성 간 손상의 깊이를 아주 잘 반영하는 반면,

혈장 내 효소 활성 - 급성 병변.

8.2.2. 간 합성 활성 평가

간은 혈액을 순환하는 많은 물질을 합성합니다. 그들의 내용은

기관의 합성 활동을 간접적으로 나타내는 지표입니다. 알부민은 가장 흔히 결정됩니다

프로트롬빈, 콜레스테롤, 수송 단백질 분자(예: 트랜스페린). 주목해야 할 점은

간은 엄청난 양의 합성 기능을 보유하고 있으며 결과적으로 매우 중요한

장기 실질의 질량이 부족한 경우 지표의 변화가 예상됩니다.

8.3. 구조 연구

기능적 연구는 매우 구체적이지만 일반적으로 다음과 같은 경우에는 민감도가 거의 없습니다.

발달 초기 단계에서 간 병리를 식별합니다. 장기 형태학 연구 방법 부족

이러한 단점. 그러나 형태학적 연구 결과도 그렇지 않다는 점을 고려해야 한다.

기관에서는 다양한 병인의 작용에 반응하기 때문에 항상 해석하기 쉽습니다.

요인에 따라 상대적으로 적은 수의 전형적인 병리학적 변화가 발생합니다.

9. 인간의 독성 간병증을 식별하는 원리

생체이물질에 의한 급성 간 손상 사실을 확립하는 것은 일반적으로 어렵지 않습니다.

일. 아급성 및 만성 효과와 관련된 숨겨진 형태의 간 병리 확인

간독성 약물은 때때로 극도로 어려운 것으로 판명되었습니다.

사용된 검체를 사용하면 간 병변과 무증상을 구별하기 어려운 경우가 있습니다.

표준에서 흐름. 많은 경우에 식별된 최소 편차는 결과입니다.

이전 패배, 불규칙한 식습관, 알코올 섭취 등

9.1. 화학 병인의 급성 간병증.

일부 잘 알려진 간독성 물질(사염화물)에 의한 급성 손상의 경우

탄소, 황린, 독버섯독소, 아세트아미노펜) 3가지가 선명하게 보입니다.

중독 기간: 급성 위장관 및 신경학적 징후; 상상의

안녕; 심한 간 손상, 종종 신장 손상이 동반됩니다. 그러나

대부분의 경우 프로세스 중에 명확하게 정의된 단계가 식별되지 않습니다.

화학 병인의 간병증 진단의 기초는 신중하게 수집된 기억 상실입니다. 안에

대화 중에 주제의 전문 활동의 특징이 명확해집니다.

그가 사용하는 약물, 일상생활에서 어떤 화학물질과 접촉하는지,

그는 술을 남용합니까? 과거에 간질환이 있었는지,

환자 또는 그의 친척에게 알레르기가 있는 경우 어떤 요인에 과민반응이 있습니까?

환경. 전문가의 질문을 해결할 때 가장 자주 발생하는 이유는 다음과 같습니다.

간 손상은 비화학적 특성(바이러스, 박테리아, 곰팡이,

병력을 수집하고 병리의 원인인 화학적 요인을 식별하는 데는 특별한 주의가 필요합니다.

일반적으로 감지된 생화학적 변화의 프로파일은 그림만을 반영하기 때문에

기관에서 일어나는 형태학적 과정. 다음을 동반하는 간세포 장애

임상 및 실험실 진단 모두에서 바이러스성 간염과 유사한 조직 괴사

존경. 이러한 유형의 장기 손상은 불쾌감, 메스꺼움, 구토 및 황달로 나타납니다.

생화학적 방법은 아미노트랜스퍼라제(AST,

ALT), 혈액 내 혈장 응고 인자 수준의 감소. 중요한 진단

검사에는 혈장 내 빌리루빈 함량과 프로트롬빈 시간 측정이 포함됩니다.

간세포의 괴사가 최소화된 기관의 확산성 실질 변성,

예를 들어, 살리실산염에 중독된 동안 관찰되면 연상 증후군이 동반됩니다.

anicteric 형태의 간염.

담즙울체성 간 병변은 황달과 피부 가려움증으로 임상적으로 나타납니다. 혈액 속에

아미노트랜스퍼라제, 알칼리성 포스파타제 및 콜레스테롤 활성의 적당한 증가가 결정됩니다.

담즙 정체성 황달의 간소관형과 소관형은 ​​형태가 다릅니다

병리학 적 과정 및 생화학적 증상. 간소관 형태

(예를 들어 아미나진으로 인해) 혈장 내 알칼리성 포스파타제 수치가 증가할 수 있습니다.

세 번 이상 혈액 내 콜레스테롤 함량이 크게 증가합니다. 소관

황달은 생화학적 혈액 지표의 뚜렷한 변화를 동반하지 않습니다.

발열, 발진 및 호산구 증가증은 일반적으로 간 병변 발생과 관련이 있습니다.

독성 물질에 대한 과민증(특이성)으로 인해. 전형적인 과민반응

생체이물질(페니토인, 설폰아미드, 아미노살리실산 등)이 동반됩니다.

혈청병과 유사한 증상: 발열, 발진, 림프절 종대,

혈액에 "비정형"형태의 림프구가 나타나는 림프구 증가증.

9.2. 아급성 및 만성 독성 간병증

독성 물질의 장기간 작용으로 인해 발생하는 간 기능 장애의 검출,

특히 병리학적 과정의 발달 초기에는 어려운 작업입니다. 특히

독성 물질로 인한 간 종양을 발견하는 것은 어렵습니다. 이러한 작업은 성공적으로 수행될 수 있습니다.

최신 진단 방법을 사용하는 전문 기관에서만 해결됩니다.

9.3. 유해 화학물질에 노출된 집단의 간독성 검출

자치령 대표.

간독성 물질에 노출된 사람을 통제하기 위해 고안된 프로그램

모든 선별 프로그램과 마찬가지로 특정 원칙에 따라 구축되어야 합니다.

조사는 무작위로 수행되어야 하며 사람들은 특별한 감독하에 있어야 합니다.

위험군에 속합니다. 사용된 검사방법은 신뢰성이 있어야 하며,

유익하고 명확한 징후가 나타나기 전에 장기 손상을 식별할 수 있도록 보장합니다. 위험

피험자의 건강을 위해 피험자의 평가에 따른 방법 비용은 이에 상응해야 합니다. 가장 중요한

프로그램의 한 요소는 지속적인 관찰입니다. 설문조사의 주요 목적은

장기 병리의 잠복 형태를 식별하고 돌이킬 수 없는 손상을 예방합니다.

그러나 이미 지적한 바와 같이, 상태를 연구하기 위해 기존 방법을 적용하려는 시도는

사람들의 대량 검사를 위한 간은 심각한 어려움에 직면해 있습니다. 그래서 일부에서는

연구에 따르면 화학업체 근로자의 30%는 증상이 없는 것으로 나타났습니다.

생화학적 방법을 사용하여 검사할 때 간 질환, 편차

규범. 이와 관련하여 일부 전문가들은 다음과 같은 경우 편차를 신뢰할 수 있는 것으로 간주하지 않습니다.

얻은 값은 통계 평균과 2배 미만 차이가 납니다. 때로는 이런 접근 방식

손상의 초기 형태를 무시하게 됩니다. 진단 오류의 기타 원인 -

많은 비율의 거짓 긍정 답변을 제공하는 불충분하게 구체적인 답변 사용, 또는

병리를 감지하지 못하는 저감도 테스트. 동시에 계획된 질량의 중요성

생산 시설의 검사는 해마다 증가하고 있습니다. 실수로 인한 비용도 증가합니다. 아니다

존재하는 병리를 식별하는 것은 독성 물질에 대한 지속적인 노출을 의미하므로

잠재적인 장애, 먼저 가장 민감한 사람, 그 다음에는 다음과 접촉하는 다른 사람의 장애입니다.

직업적으로 유해한 요소. 오히려 과잉진단이 수술의 원인이 될 수도 있다.

생산을 회복하기 위한 불합리하고, 쓸모없고, 비용이 많이 드는 조치,

건강한 개인의 작업, 복잡하고 때로는 안전하지 않은 심층 검사 방법 처방.

세계 관행은 고려중인 활동의 구현에 대한 여러 가지 요구 사항을 공식화합니다.

오류 가능성을 줄이려면:

1. 분석을 수행하기 전에 표준의 개념을 엄격하게 설명하는 것이 필요합니다.

연구 대상 인구의. 조사단 규모는 최소 150~200명 이상이어야 한다.

2. 장기의 상태를 평가하려면 여러 가지 검사를 동시에 수행해야 합니다. 중요한

3. 연구는 매우 구체적인 테스트로 시작되어야 합니다. 후에

매우 특이성이 높기 때문에 분리하기 위해서는 매우 민감한 분석을 수행해야 합니다.

진정한 긍정적 결과. 상당히 다양한 테스트를 체계적으로 적용하지 않음

민감도와 특이도가 높을수록 위양성 결과가 나올 가능성이 높아집니다.

4. 위양성 결과를 더욱 최소화하기 위해 선택된 그룹에서는

추가 연구를 수행하는 것이 가능합니다.

THGA의 활성과 인도시아닌 그린의 제거율을 평가하는 것이 좋습니다. 긍정적인

두 작업 단계의 결과는 전문가가 개인을 심층적으로 조사하는 이유입니다.

필요한 경우 생검 표본을 연구하는 방법을 사용합니다. 샘플 계획

설문 조사는 표 4에 나와 있습니다.

표 4. 잠재적 접촉자 조사 실시를 위한 대략적인 계획

간독성 물질.

가. 1차 시험

목표: 직업적 장기 부상의 위험을 증가시키는 상태를 식별하는 것

1. 과거의 간질환에 관한 정보를 얻는다. 음주에 대한 태도.

2. 전문 이력 수집. 가능한 선행 영향 평가

직장과 집에서 간독성 물질.

3. 만성 간 병리의 명백한 형태를 확인하기 위한 검사.

4. 유로빌리노겐 및 담즙색소 함량에 대한 소변 분석.

5. 혈장 내 AST 및 THGA 활성 측정.

6. 혈장 내 알칼리성 포스파타제 활성 및 빌리루빈 함량 측정.

7. 규범에서 벗어난 것으로 확인된 사람에 대한 심층 조사.

나. 정기검진

목적: 독성 물질과 관련된 간 손상을 확인하기 위해

1. 병력청취

2. 혈장 내 알칼리성 포스파타제 활성 및 담즙산 함량 측정

3. 혈장 내 THGC 활성 측정; 인도시아닌 그린 클리어런스 평가

4. 확인된 사람의 잠재적 독성 물질에 대한 노출과 관련된 작업에서 제외

연구 지표의 표준 편차

5. 직무정지자에 대한 심층조사

10. 결론

간 손상은 여전히 ​​급성 질환의 가장 흔한 결과 중 하나입니다.

아급성 및 만성 중독. 독성 물질에 대한 장기의 높은 민감도는 다음과 같습니다.

해부학적, 생리학적 특징. 간은 신진대사가 일어나는 주요 기관이다.

외국 화합물. 신진 대사의 결과로 쉽게 방출되는 물질이 형성됩니다.

몸. 그러나 생체변환은 종종 반응성 중간체를 생성합니다.

간 조직을 손상시키는 것입니다.

독성물질의 구조, 용량, 투여 빈도, 형태에 대한 노출 기간에 따라 다름

병변이 다릅니다. 고용량으로 작용하는 생체이물질은 급성 세포독성을 유발할 수 있습니다.

간 손상. 독성물질의 간헐적, 아급성, 만성 작용에는 다음이 동반됩니다.

부진한 진행 과정의 형성, 종종 섬유증, 장기의 흉터 변화,

신 생물.

널리 사용되는 방법을 사용하여 급성 형태의 간독성을 검출하는 것이 가능합니다.

연구 방법. 대부분의 경우 매우 유익한 것으로 나타났습니다. 중요한

독성학이 직면한 과제는 다음을 허용하는 민감하고 구체적인 테스트를 개발하는 것입니다.

독성 간병증의 초기 및 부진한 현재 비증상 형태를 식별합니다. 오직

그러한 방법을 널리 도입하고 올바른 사용을 보장할 수 있습니다.

독성 물질과의 직업적 접촉으로 인한 질병 예방.

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