ТЕОФИЛЛИН (Theophyllinum)

Синонимы: Аквалин, Асмафил, Ланофиллин, Оптифиллин, Оралфиллин, Теоликс, Теоцин, Теофен и др.

Фармакологическое действие. Теофиллин влияет на различные функции организма. Он оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, хотя и менее выраженное, чем кофеин; усиливает сократительную деятельность миокарда (сердечной мышцы). Несколько расширяет периферические, коронарные (сердечные) и почечные сосуды, оказывает умеренное диуретическое (мочегонное) действие, ингибирует агрегацию (препятствует склеиванию) тромбоцитов, тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов аллергии. Особенно важной является способность теофиллина оказывать бронхорасширяюший эффект. В механизме действия теофиллина определенную роль играют ингибирование фосфодиэстеразы и накопление в тканях циклического 3"-5"-аденозинмонофосфата. Накопление в клетках цАМФ тормозит соединение миозина с актином, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры (мышц сосудов и внутренних органов) и способствует, в частности, расслаблению бронхов и снятию бронхоспазма (сужения просвета бронхов). К расслаблению мускулатуры приводит также способность теофиллина угнетать транспорт ионов кальция через "медленные" каналы клеточных мембран. Особо важное значение в молекулярном механизме действия теофиллина имеет выявленная в последнее время его способность блокировать аденозиновые (пуриновые) рецепторы.

Показания к применению. В основном теофиллин применяют как бронхолитическое (расширяющее просвет бронхов) средство, а также как умеренно действующее кардиотоническое (увеличивающее силу сердечных сокращений) и диуретическое (мочегонное) средство при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения. Иногда назначают вместе с другими спазмолитическими и бронхолитическими препаратами.

Способ применения и дозы. Принимают внутрь по 0,1-0,2 г (взрослые) 2-4 раза в день после еды. Лучший эффект часто наблюдается при приеме препарата в виде ректальных (для введения в прямую кишку) свечей, так как теофиллин в малой степени подвергается при этом пути введения метаболизму (превращению) в печени. Ректально (в прямую кишку) вводят взрослым по 1 свече 1-2 раза в сутки. Длительность применения теофиллина зависит от характера, особенности течения заболевания и оказываемого терапевтического эффекта. Детям 2-4 лет назначают 0,01-0,04 г, 5-6 лет - 0,04-0,06 г, 7-9 лет - 0,05-0,075 г, 10-14 лет - 0,05-0,1 г на прием. Детям в возрасте до 2 лет не назначают. Высшие дозы для взрослых внутрь и ректально: разовая - 0,4 г, суточная - 1,2г.

Побочное действие. В отдельных случаях отмечаются побочные явления: изжога , тошнота, рвота, понос, головная боль. При применении свечей возможно ощущение жжения в прямой кишке. При плохой переносимости препарат отменяют. При передозировке теофиллина могут возникнуть эпилептоидные (судорожные) припадки. Для предупреждения подобных побочных явлений не рекомендуется применять теофиллин длительно.

Противопоказаниия. Теофиллин и содержащие его препараты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, гиперфункции (усиленной деятельности) щитовидной железы, остром инфаркте миокарда, субаортальном стенозе (невоспалительном заболевании мышечной ткани левого желудочка сердца, характеризующемся резким сужением его полости), экстрасистолии (нарушении ритма сердца), эпилепсии и других судорожных состояниях, беременности. Осторожность следует соблюдать при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Форма выпуска. Порошок; свечи по 0,2 г.

Условия хранения. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

АНТАСТМАН (Antasthman)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрина гидрохлорид, фенобарбитал, сухой экстракт красавки, порошок из листьев лобелии.

Фармакологическое действие обусловлено входящими в его состав ингридиентами.

Показания к применению. Для лечения и предупреждения приступов бронхиальной астмы.

Способ применения и дозы. Для профилактики приступа принимают 1 таблетку антастмана; в случае необходимости через 4-5 ч прием повторяют. При приступе бронхиальной астмы назначают сразу 2 таблетки. Не рекомендуется принимать более 4 таблеток в день.

Побочное действие и противопоказания такие же, как для таблеток "теофедрин Н".

Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 12 штук; состав одной таблетки: теофиллина - 0,1 г, кофеина - 0,05 г, амидопирина - 0,2 г, фенацетина - 0,2 г, эфедрина гидрохлорида - 0,02 г, фенобарбитала - 0,002 г, сухого экстракта красавки - 0,01 г, порошка листьев лобелии - 0,09 г.

Условия хранения.

ПЕРФИЛЛОН (PerphyUon)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, этофилин, папаверин, атропин, фенобарбитал.

Фармакологическое действие. Оказывает бронхоспазмолитическое действие (снимает бронхоспазм - резкое сужение просвета бронхов), увеличивает дыхательный объем и улучшает легочную вентилляшда. В таблетках и свечах обладает седативным (успокаивающим) действием.

Показания к применению. Бронхиальная астма, эмфизема легких (повышение воздушности и снижение тонуса легочной ткани), хронический астмоидный бронхит.

Способ применения и дозы. Назначают внутривенно медленно или внутримышечно по 2 мл (1 ампула), но не более 6 мл в сутки. Препарат нельзя вводить подкожно. При ректальном (в прямую кишку) применении назначают 1-2 свечи в день, при пероральном (через рот) - по 1 таблетке 3-4 раза в день без разжевывания.

Побочное действие. Такое же, как и у входящих в состав препарата компонентов.

Противопоказаниия. Глаукома, порфирия (нарушение обмена порфиринов), гипертрофия простаты (увеличение объема предстательной железы), механический стеноз (нарушение проходимости вследствие закупорки инородным телом) желудочно-кишечного тракта, мегаколон (значительное расширение части или всей ободочной кишки).

Форма выпуска. Ампулы по 2 мл; свечи; таблетки. В 1 ампуле содержится: теофиллина - 25 мг, этофилина - 85 мг, папаверина -30 мг, атропина -0,1 мг. В 1 свече (для взрослых) содержится: теофиллина - 57 мг, этофилина - 191 мг, папаверина - 80 мг, атропина - 0,3 мг, фенобарбитала40 мг. В 1 таблетке содержится: этофилина - 154 мг, теофиллина - 46 мг, папаверина - 50 мг, атропина - 0,15 мг, фенобарбитала - 15 мг.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТАБЛЕТКИ "ТЕОФЕДРИН" (Tabulettae "Teophedrinum")

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, теобромин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрина гидрохлорид, фенобарбитал, экстракт красавки густой и цитизин.

Показания к применению. Принимают как лечебное и профилактическое средство при бронхиальной астме.

Способ применения и дозы. Взрослым назначают по 1/2-1 таблетке (при сильных приступах 2 таблетки) 1 раз (а при необходимости 2-3 раза) в день, детям от 2 до 5 лет - 1/4-1/2 таблетки, от 6 до 12 лет - по!/2-3/4 таблетки. Во избежание нарушения ночного сна теофедрин следует принимать утром или днем.

Побочное действие.

Противопоказаниия. Глаукома, нарушения коронарного (сердечного) кровообращения, гипертиреоз (заболевание щитовидной железы).

Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 0,05 г теофиллина, теобромина и кофеина; по 0,2 г амидопирина и фенацетина; по 0,02 г эфедрина гидрохлорида и фенобарбитала; 0,004 г экстракта красавки густого и 0,0001 г цитизина.

Условия хранения.

ТАБЛЕТКИ "ТЕОФЕДРИН Н" (Tabulettae "TeophedrinumN")

Фармакологическое действие. Комбинированный препарат. Оказывает бронхолитическое (расширяющее бронхи), противовоспалительное действие. Стимулирует центральную нервную систему, деятельность сердца, обладает М-холиноблокирующей активностью.

Показания к применению. Для профилактики и лечения бронхиальной астмы, бронхита (воспаления бронхов) с астматическим компонентом.

Способ применения и дозы. Взрослым назначают по 1/2-1 таблетке 1 раз в день. При сильных приступах - по 2 таблетки 1 раз в день, а при необходимости - по 2 таблетки 2-3 раза в день.

Побочное действие. Нервное возбуждение, нарушение сна, дрожание конечностей, задержка мочи, снижение аппетита, рвота, повышенная потливость.

Противопоказаниия. Глаукома (повышенное внутриглазное давление), сердечная недостаточность, гипертиреоз (заболевание щитовидной железы), нарушение сна, артериальная гипертензия (подъем артериального давления), атеросклероз, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 10 штук. Состав 1 таблетки: теофиллина"-0,05 г; теобромина - 0,05 г; кофеина - 0,05 г; аминофеназина - 0,2 г; фенацетина - 0,2 г; эфедрина гидрохлорида - 0,02 г; фенобарбитала - 0,02 г; экстракта красавки густого - 0,004 г; цитизина - 0,0001 г.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТРИСОЛВИН (Trisolvin)

Фармакологическое действие. Комбинированный препарат, содержащий теофиллин безводный, амброксол и гуафенезин. Оказывает муколитическое (разжижающее мокроту), отхаркивающее и бронхолитическое (расслабляющее бронхи) действие.

Входящий в состав трисолвина амброксол оказывает секретомоторное и секретолитическое действие на железы слизистой оболочки бронхов, увеличивает образование в них слизистого секрета (отделяемого), активирует гидролитические ферменты, что приводит к снижению вязкости мокроты, усиливает движения ресничек мерцательного эпителия бронхов, содействуя увеличению транспорта мокроты.

Входящий в состав трисолвина гуафенизин - муколитическое средство, - способствует разжижению мокроты, облегчает ее отделение.

Теофиллин оказывает бронхорасширяюшее действие за счет ингибирования фосфодиэстеразы и снижения тонуса гладкой мускулатуры.

Показания к применению. Обострение хронического бронхита; бронхиальная астма; заболевания органов дыхания, при которых имеет место образования вязкой, трудноотделимой мокроты; острый трахеобронхит (воспалительное заболевание трахеи и бронхов).

Способ применения и дозы. Взрослым обычно назначают по 15-30 мл (1-2 столовые ложки) сиропа 3 раза в сутки. Детям в возрасте от 1 года до 3 лет обычно назначают по 2,5 мл (1/2 чайной ложки) сиропа 3-4 раза в сутки. Не рекомендуется назначать трисолвин одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими теофиллин.

Побочное действие. Боль в эпигастрии (области живота, располагающейся непосредственно под местом схождения реберных дуг и грудины), тошнота, рвота, аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Противопоказаниия. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Не назначают детям до 1 года. Требуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, выраженной гипоксией, гипертиреозом (заболеванием щитовидной железы), заболеваниями печени, а также во время беременности и кормления грудью.

Форма выпуска. Сироп во флаконах по 60 и 120 мл. В 5 мл сиропа содержится: 0,05 г теофиллина безводного, 0,015 г амброксола, 0,015 г гвайфенизина.

Условия хранения. Список Б. В сухом, прохладном месте.

ФРАНОЛ (Franol)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, эфедрин, фенобарбитал.

Фармакологическое действие. Расслабляет мускулатуру бронхов. Ликвидирует бронхоспазм (резкое сужение просвета бронхов) и оказывает седативное (успокаивающее) действие.

Показания к применению. Бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема (повышение воздушности и снижение тонуса легочной ткани).

Способ применения и дозы. Назначают по 1 таблетке 3 раза в день, в тяжелых случаях - по 2 таблетки 3 раза в день.

Побочное действие. Повышенная возбудимость, бессонница.

Противопоказаниия. Выраженная гипертензия (подъем артериального давления), тиреотоксикоз (заболевание щитовидной железы), диабет и глаукома.

Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 120 мг теофиллина, 11 мг эфедрина, 8 мг фенобарбитала, в упаковке по 20 штук.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ЭУФИЛЛИН (Euphyuinum)

Синонимы: Аминофиллин, Аминокардол, Аммофиллин, Диафиллин, Генофиллин, Метафиллин, Неофиллин, Новофиллин, Синтофиллин, Теофилламин, Теофиллин этилендиамин и др. Комбинированный препарат, содержащий теофиллин и этилендиамин.

Фармакологическое действие. Действие эуфиллина обусловлено в первую очередь содержанием в нем теофиллина. Этилендиамин усиливает спазмолитическую (снимающую спазмы) активность и способствует растворению препарата. Механизм действия эуфиллина в основном сходен с механизмом действия теофиллина. Важными особенностями эуфиллина являются его растворимость в воде и возможность его парентерального (внутривенного или внутримышечного) введения. Подобно теофиллину эуфиллин расслабляет мышцы бронхов, понижает сопротивление кровеносных сосудов, расширяет коронарные (сердечные) сосуды, понижает давление в системе легочной артерии, увеличивает почечный кровоток, оказывает диуретическое (мочегонное) действие, связанное преимущественно с понижением канальциевой реабсорбции (обратного всасывания воды в почечных канальцах), вызывает увеличение выведения с мочой воды и электролитов, особенно ионов натрия и хлора. Препарат сильно тормозит агрегацию (склеивание) тромбоцитов.

Показания к применению. Применяют эуфиллин при бронхиальной астме и бронхоспазмах (резком сужении просвета бронхов) различной причины (в основном для снятия приступов), гипертензии в малом круге кровообращения (повышенном давлении в сосудах легких), а также при сердечной астме, особенно когда приступы сопровождаются бронхоспазмом и нарушениями дыхания по типу Чейна-Стокса. Рекомендуется также для купирования (снятия) церебральных сосудистых кризов (кризов мозговых сосудов) атеросклеротического происхождения и улучшения мозгового кровообращения, уменьшения внутричерепного давления и отека мозга при ишемических инсультах (остром нарушении мозгового кровообращения), а также при хронической недостаточности мозгового кровообращения. Препарат улучшает почечный кровоток и может быть использован при наличии соответствующих показаний.

Способ применения и дозы. Назначают эуфиллин внутрь, в мышцы, вену и в микроклизамах. Под кожу растворы эуфиллина не вводят, так как они вызывают раздражение тканей. Способ введения зависит от особенностей случая: при острых приступах бронхиальной астмы и инсультах вводят внутривенно, в менее тяжелых случаях - внутримышечно или внутрь. Внутрь взрослые принимают по 0,15 г после еды 1-3 раза в день. Детям внутрь дают из расчета 7-10 мг/кг в сутки в 4 приема. Длительность курса лечения - от нескольких дней до нескольких месяцев. В вену вводят взрослым медленно (в течение 4-6 мин) по 0,12-0,24 г (5-10 мл 2,4% раствора), которые предварительно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида. При появлении сердцебиения, головокружения, тошноты скорость введения замедляют или переходят на капельное введение, для чего 10-20 мл 2,4% раствора (0,24-0,48 г) разводят в 100-150 мл изотонического раствора натрия хлорида; вводят со скоростью 30-50 капель в минуту. При невозможности введения в вену вводят внутримышечно по 1 мл 24% раствора. Парентерально (минуя пищеварительный тракт) эуфиллин вводят до 3 раз в сутки не более 14 дней. Детям внутривенно вводят из расчета разовой дозы 2-3 мг/кг. Препарат не рекомендуется детям до 14 лет (из-за возможных побочных явлений). Можно назначать эуфиллин ректально (в прямую кишку) в виде микроклизм. Доза для взрослых 10-20 мл; детям - меньше, в соответствии с возрастом. Высшие дозы эуфиллина для взрослых внутрь, внутримышечно и ректально: разовая - 0,5 г, суточная - 1,5 г; в вену: разовая - 0,25 г, суточная - 0,5 г. Высшие дозы для детей внутрь, внутримышечно и ректально: разовая - 7 мг/кг, суточная - 15 мг/кг; внутривенно: разовая - 3 мг/кг.

Побочное действие. Диспепсические расстройства (расстройства пищеварения), при внутривенном введении головокружение, гипотония (понижение артериального давления), головная боль, сердцебиение, судороги, при ректальном применении раздражение слизистой оболочки прямой кишки.

Противопоказаниия. Применение эуфиллина, особенно внутривенно, противопоказано при резко пониженном артериальном давлении, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, эпилепсии. Не следует также применять препарат при сердечной недостаточности, особенно связанной с инфарктом миокарда, когда имеются коронарная недостаточность (несоответствие кровотока по сердечным артериям потребности сердца в кислороде) и нарушения сердечного ритма.

Форма выпуска. Порошок; таблетки по 0,15 г в упаковке по 30 штук; ампулы по 10 мл 2,4% раствора и по 1 мл 24% раствора в упаковках по 10 штук.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

Эуфиллин также входит в состав препарата трисолвин. Теофиллин также входит в состав комбинированных препаратов коритрат, теоастхалин, теоастхалин форте, теоастхалин SR.

ГЛАВА 16. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА БРОНХИАЛЬНУЮ ПРОХОДИМОСТЬ

Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на следующие группы.

Стимуляторы адренорецепторов:

- α- и β-адреностимуляторы - эпинефрин (см. гл. 11);

- β 1 - и β 2 -адреностимуляторы (неселективные) - изопреналин, орципреналин;

- β 2 -адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) и длительного (формотерол, салметерол, индакатерол) действия;

Симпатомиметики (эфедрин).

М-Холиноблокаторы:

Короткого действия (ипратропия бромид, тровентол);

Длительного действия (тиотропия бромид).

Блокаторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) - неспецифические блокаторы ФДЭ III-IV типов (теофиллин) и специфические блокаторы ФДЭ IV типа (рофлумиласт и циломиласт).

Комбинированные препараты короткого действия - беродуал (ипратропия бромид + фенотерол) и комбивент (ипратропия бромид + сальбутамол).

16.1. β-АДРЕНОСТИМУЛЯТОРЫ

Бронхорасширяющий эффект ЛС этой группы реализуется через стимуляцию β 2 -адренорецепторов, что приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, стимулирующей работу кальциевого насоса. В результате снижается концентрация Са 2 + в ГМК и расслабляются мышцы бронхов.

Классификация

Принято подразделять:

Неселективные β 1 - и β 2 -адреностимуляторы - изопротеренол (препарат в настоящее время не применянется в качестве бронхолитика) и орципреналин;

Селективные β 2 -адреностимуляторы:

Короткого действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол);

Длительного действия (салметерол, формотерол, индакатерол). β 2 -Адренорецепторы представляют собой трансмембранные рецепторы, связанные с регуляторными G-протеинами. Строение β 1 - и β 2 -адренергических рецепторов гомологично на 48,9%. Средства, стимулирующие β 2 -адренорецепторы, в той или иной степени способны стимулировать β 2 - и β 3 -адренорецепторы. Современные препараты этой группы обладают высокой селективностью в отношении β 2 -подвида адренорецепторов. При назначении в виде ингаляций концентрации β 2 -адреностимуляторов в крови невелики, нежелательное взаимодействие этих препаратов с β 1 -адренорецепторами миокарда актуальны только при использовании высоких доз этих средств. Интенсивная стимуляция β-адренорецепторов (частый приём β 2 -адреностимуляторов) приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (снижение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем - и к прекращению синтеза новых рецепторов («down»-регуляция). Десенситизация вызывает снижение ответа на применение адреностимуляторов (на 38-40% после 2 нед приёма формотерола и на 54% после аналогичного курса салметерола). Однако вскоре после прекращения стимуляции β 2 -адренорецепторов происходит сравнительно быстрое (несколько часов) восстановление их активности. Но в случае «down-регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток для синтеза новых β-адренорецепторов. Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность β-адренорецепторов.

Активация β 2 -адренорецепторов дыхательных путей вызывает расслабление мышц бронхов; блокирует высвобождение лейкотриенов, интерлейкинов и TNF-а тучными клетками и эозинофилами; препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина; снижает проницаемость кровеносных сосудов; тормозит секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс; подавляет кашлевой рефлекс; стимулирует работу дыхательных мышц.

Таким образом, β 2 -адреностимуляторы, помимо бронходилатирующего эффекта, обладают ещё и противовоспалительной активностью. При совместном назначении β 2 -адреностимуляторов с ингаляционными ГКС и антилейкотриеновыми препаратами они дополняют и усиливают противовоспалительное действие последних, применяемых в качестве базисных лекарственных средств для лечения больных бронхиальной астмой.

Избирательность β 2 -адреностимулирующего действия препаратов определяется соотношением доз, в которых они оказывают бронхорасширяющее и кардиостимулирующее действие (табл. 16-1).

Таблица 16-1. Селективность действия β-адреностимуляторов

* Обнаружены в жировой ткани, их стимуляция сопровождается липолитическим действием.

** Активность принята за 1.

При ингаляции дозированных аэрозолей и сухих порошковβ 2 -адреностимуляторов через различные приспособления (например, турбухалер, дискхалер) бронхораширяющий эффект препаратов (особенно короткого действия) развивается быстро (табл. 16-2).

Таблица 16-2. Время развития бронхорасширяющего эффекта ингаляционных β 2 -адреностимуляторов

* Порошок для ингаляций 0,2 и 0,4 мг/доза (ингалятор дозированный). ** Тербуталин выпускают в виде таблеток.

Фармакодинамика β 2 -адреностимуляторов

Общая характеристика основных β 2 -адреностимуляторов приведена в табл. 16-3. Формотерол является полным агонистом β 2 -адренорецепторов: после его назначения концентрация цАМФ в клетках увеличивается более чем в 4 раза. Частичные агонисты (сальбутамол, салметерол) увеличивают концентрацию цАМФ только в 2-2,5 раза и уступают полным агонистам по выраженности бронхолитического

эффекта. Последнее обстоятельство, впрочем, не имеет существенного клинического значения. Однако в ходе клинических исследований было показано, что полный агонист β 2 -адренорецепторов (формотерол) может быть эффективен у больных, не отвечающих на лечение сальбутамолом.

β 2 -Адреностимуляторы с быстрым началом действия (сальбутамол, фенотерол) относятся к гидрофильным лекарственным средствам, благодаря чему активно распределяются в интерстициальной жидкости и очень быстро стимулируют рецепторы. Формотерол, препарат с промежуточной липофильностью, также хорошо распределяется в интерстициальной жидкости, но при этом значительная доля его накапливается между слоями клеточных мембран, образуя депо, которое расходуется по мере уменьшения концентрации внеклеточного формотерола. Это обеспечивает более длительное (12 ч) действие препарата в отличие от сальбутамола и фенотерола, эффект которых сохраняется на протяжении 3-5 ч.

Наиболее липофильный β 2 -адреностимулятор - салметерол, быстро всасывается с поверхности клеток, его практически нет в интерстициальной жидкости. Поступая в клеточные мембраны и распределяясь вдоль них, салметерол медленно поступает к активной стороне и активирует β 2 -адренорецепторы, не выходя за пределы клеток. При этом начало действия препарата замедляется примерно на 30 мин.

Таблица 16-3. Сравнительная характеристика основных β-адреностимуляторов

Салметерол связывается с β 2 -адренорецептором примерно на 12 ч. Объясняется это тем, что достаточно протяжённая молекула препарата

прикрепляется к неактивной области рецептора. Будучи плотно связанной с рецептором, молекула салметерола подвижна, благодаря чему она многократно активирует рецептор в те моменты, когда активная салигениновая часть молекулы её оказывается в активной области рецептора. In vitro в опытах на изолированных бронхах салметерол (в отличие от формотерола) может выступать в качестве антагониста других β 2 -адреностимуляторов, но до сих пор не ясно, имеет ли этот факт клиническое значение.

Индакатерол малеат (R-энантиомер) представляет собой новый ингаляционный β 2 -адренергический агонист длительного действия, применяемый 1 раз в сутки для лечения больных астмой и ХОБЛ. Индакатерол, как и формотерол, обладает умеренной селективностью в отношении β 2 -адренорецепторов по сравнению с β 1 -адренорецепторами. Он проявляет очень низкую внутреннюю активность в отношении β 2 -адренорецепторов и гораздо большую функциональную селективность, как было выявлено in vitro при сравнении эффектов на трахею (β 2) и предсердия (β 1) морских свинок. Индакатерол обладает ограниченной селективностью в отношении β 3 -рецептора у человека и действует как полный агонист. Так же, как и у формотерола и сальбутамола, функциональное значение полноты агониста пока остаётся неясным. При исследованиях на изолированной трахее морской свинки было выявлено быстрое начало действия индакатерола (в этом он сходен с сальбутамолом и формотеролом) и длительное бронхолитическое действие (более 8 ч). У ненаркотизированных морских свинок длительность действия индакатерола значительно превышала таковую для салметерола и формотерола при применении эквипотенциальных бронхорасширяющих доз. Предотвращение бронхоконстрикции отмечалось вплоть до 24, 12, 4 ч для индакатерола, салметерола, формотерола соответственно. У макак-резусов применение индакатерола сопровождалось значительным снижением частоты системных нежелательных эффектов по сравнению с применением эквипотенциальных бронхорасширяющих доз формотерола и салметерола.

Фармакокинетика

При ингаляциях с использованием дозированного аэрозоля непосредственно в лёгкие поступает около 7% от дозы β 2 -адреностимулятора. Ещё 3-6% оказывается в альвеолах, а 77% дозы - в орофарингеальной области. Ингалированный препарат из гортани и верхней трети трахеи проникает в кровоток яремной вены, а затем в правый желудочек с последующим поступлением в лёгкие. Таким образом, следует учитывать высокую биодоступность β 2 -адреностимуляторов, так как значительная часть дозы, например до 28% при ингаляции сальбута-

мола, поступает в системный кровоток. Пиковая концентрация сальбутамола в плазме после ингаляции в зависимости от типа ингалятора составляет от 2,5 до 8,5 нг/л, что сопоставимо с уровнем концентрации после введения препарата внутривенно. При парентеральном введении β 2 -адреностимуляторы способны достигать всех уровней дыхательных путей и оказывать бронхолитический эффект. Данный фактор приобретает большую значимость при тяжёлой степени бронхообструкции. При ингаляционном введении β 2 -адреностимуляторов быстро достигаются максимальные концентрации, они регистрируются в очень малых значениях. Как правило, отсутствует зависимость между уровнем концентрации препаратов и длительностью бронхорасширяющего эффекта. Например, биологический период полувыведения, оценённый по исчезновению учащения ЧСС после в/в болюсного введения сальбутамола, составляет 15 мин, а бронхолитическое действие продолжается более 3 ч, причём при отсутствии в плазме препарата. Максимальная концентрация в сыворотке крови после ингаляции индакатерола достигается в период между 15 и 30 мин в индивидуальных профилях, а бронхолитическое действие продолжается на протяжении 24 ч. При многократном назначении индакатерола проявляется аккумулирующая способность препарата. Так, к 7-му дню максимальная концентрация его возрастала в 1,5 раза. β 2 -Адреностимуляторы связываются с белками плазмы крови по-разному: тербуталин на 14-25%, сальбутамол на 30%, формотерол на 61-64% при низких значениях концентрации (от 0,1 до 100 нг/мл) и на 31-38% при увеличении концентрации от 5 до 500 нг/мл. Салметерол отличается высокой связью с белками плазмы - в среднем 96%, включая связь с альбуминами и α 1 -гликопротеинами. Индакатерол связывался с белками плазмы на 90,6-96,2% независимо от уровня концентрации препарата.

Метаболизм

β 2 -Адреностимуляторы подвергаются пресистемной биотрансформации в печени, тканях и плазме крови под действием ферментов моноаминоксидазы (МАО) и катехоламин-О-метилтрансферазы (КОМТ). Метаболиты выводятся с мочой. Некоторые из них обладают фармакологической активностью, например эфирный сульфат сальбутамола. В метаболизме салметерола участвует CYP3A4, в основном он подвергается алифатическому окислению с образованием альфа-гидроксильных метаболитов, обладающих фармакологической активностью, и лишь незначительная часть - с образованием О-деалкилированных дериватов. Главный метаболит салметерола по своей активности в 3-4 раза превосходит активность салметерола, однако длительность действия его составляет менее 20 мин. Формотерол метаболизируется

первично прямым глюкурированием фенольной или алифатической гидроксильной группы или окислительным О-деметилированием вслед за прямым конъюгированием феноксигидроксильной группы, причём наиболее постоянным путём является О-деметилирование, в котором принимают участие 4 изофермента P-450 (CYP2D6, CYP2C19, СYР2С9 и CYP2A6). На терапевтическом уровне концентрации формотерола не ингибирует метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся при участии этих изоферментов. Индакатерол метаболизируется прямым фенольным О-глюкурированием с образование неактивных глюкуронидных метаболитов. Дополнительные метаболиты окислительных путей с бензольным гидроксилированием могут обладать фармакологической активностью. CYP3A4 является основным изоферментом P-450; ответственным за окислительный метаболизм индакатерола. На основании результатов ферментативной кинетики и результатов исследований по ингибированию цитохрома P-450 предполагают, что индакатерол не будет оказывать значительного эффекта на фармакокинетику совместно принимаемых с ним препаратов, а также что безопасность его применения не будет изменяться при его совместном применении с соединениями, индуцирующими или ингибирующими фермент метаболизма индакатерола. Период полувыведения препаратов значительно различается: для сальбутамола и его метаболитов он равен 5 ч, для тербуталина в среднем 3 ч, для салметерола - 5,5 ч, для формотерола - 10 ч, для индакатерола - 85-117 ч. Продукты метаболизма β 2 -агонистов в основном экскретируются почками, за исключением салметерола, метаболиты которого выводятся с жёлчью.

β-Адреностимуляторы применяются при бронхиальной астме (препараты короткого действия - для купирования обострений, а длительного действия - для профилактики приступов удушья, особенно ночных), при хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с нарушением АВ-проводимости (изопреналин и орципреналин), в качестве кардиотонических средств при противопоказаниях к приёму сердечных гликозидов (например, при кардиогенном шоке, нормоволемической форме септического шока со снижением сердечного выброса и высоким ОПСС), при длительном спазме сосудов головного мозга, угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша.

Дозы и режимы дозирования препаратов представлены в табл. 16-2.

Наиболее распространённые побочные эффекты препаратов этой группы - тахикардия, тремор, головные боли. Частота возникновения

и интенсивность побочного действия эффектов зависят от селективности действия препаратов на рецепторы, дозы и способа введения. После ингаляции терапевтических доз β 2 -адреностимуляторов побочные эффекты минимальны, при применении неселективных β 1 - и β 2 -адреностимуляторов наиболее часто развиваются тахикардия и тремор (у 30%), реже - аритмии, гипокалиемия, учащение приступов стенокардии. При приёме β 2 -адреностимуляторов возможно повышение концентрации свободных жирных кислот. β 2 -Aдреностимуляторы могут вызывать гипергликемию (при интоксикации после гипергликемии развивается гипогликемия). При тяжёлом течении бронхиальной астмы β 2 -адреностимуляторы могут вызывать резкое снижение парциального давления кислорода в крови (результат нарушенного соотношения вентиляция/перфузия). При применении β 2 -адреностимуляторов иногда возможно развитие тошноты, рвоты, запора, деструкции мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов.

При длительном применении β-адреностимуляторов к ним развивается резистентность, после перерыва в приёме препаратов их бронхорасширяющее действие восстанавливается.

Снижение эффективности адреностимуляторов и как следствие - ухудшение бронхиальной проходимости связано с десенситизацией β 2 -адренорецепторов и уменьшением их плотности вследствие длительного воздействия агонистов, а также с развитием синдрома «рикошета», характеризующегося резким бронхоспазмом. Толерантность к препаратам чаще развивается при ингаляционном пути введения.

Синдром «рикошета» вызван блокадой β 2 -адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и нарушением дренажной функции бронхиального дерева из-за развития синдрома «замыкания лёгких». Резкое ухудшение бронхиальной проходимости может приводить к развитию «немого лёгкого» вследствие закупорки бронхиального дерева вязким секретом.

Абсолютное противопоказание к применению β-адреностимуляторов - повышенная чувствительность к препарату; относительные противопоказания - артериальная гипертензия, стенокардия, гипертиреоз, тахиаритмии.

Лекарственное взаимодействие

Сочетание β-адреностимуляторов с м-холиноблокаторами или теофиллином усиливает и удлиняет их бронхорасширяющее действие. В последнем случае наряду с усилением бронхолитического эффекта может отмечаться увеличение выраженности нежелательных эффектов агонистов β 2 -адренорецепторов и препаратов теофиллина (например, проаритмогенное действие). Одновременное назначение блокаторов

β-адренорецепторов несущественно снижает эффективность агонистов β 2 -адренорецепторов, но может представлять существенный риск для больных с бронхообструктивным синдромом. Убедительных доказательств нежелательных взаимодействий между длительно действующими агонистами β 2 -адренорецепторов и другими лекарственными средствами в настоящее время не существует, однако данные некоторых исследований указывают, что подобные взаимодействия могут играть важную роль в клинике. В частности, недавно из-за высокой частоты летальных исходов в группе больных, получавших салметерол, было досрочно приостановлено крупное многоцентровое исследование этого препарата Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART). Оказалось, что применение салметерола существенно увеличивает риск летальных исходов, связанных с БА и другими заболеваниями бронхолёгочной системы, а также риск угрожающих жизни больных событий, таких как интубация и проведение искуственной вентиляции лёгких. В 2006 г. утверждены соответствующие аннотации для салметерола (серевент) и комбинированного препарата салметерол + флутиказон (ингаляционный ГКС) - адваир (у нас в стране зарегистрирован под названием серетид). В аннотации указано о необходимости применения длительно действующих агонистов β 2 -адренорецепторов салметерола только в их комбинации с иГКС. Механизм нежелательного действия салметерола всё ещё не изучен. За метаболизм салметерола в человеческом организме отвечает изофермент 3А4 цитохрома P-450 (CYP3A4). В настоящее время практически нет данных о генетическом полиморфизме CYP3A4, что не исключает возможности существования больных, у которых активность изофермента 3А4 недостаточна, и, как следствие, при назначении салметерола у таких пациентов системная концентрация этого препарата будет существенно выше.

Многие лекарственные средства (азитромицин, эритромицин, кларитромицин, дилтиазем, зафирлукаст, зилеутон, кетоконазол, омепразол, пароксетин, флуоксетин, флуконазол, ципрофлоксацин и др.) и даже пищевые продукты, такие, как сок грейпфрута, являются ингибиторами изофермента 3А4. Это означает, что при одновременном назначении эти лекарственные средства вызывают более или менее существенное увеличение концентрации салметерола и, как следствие, - повышение риска нежелательных эффектов.

В отношении формотерола подобной проблемы не существует. Вопервых, формотерол, по сравнению с салметеролом, обладает более широким диапазоном безопасных терапевтических концентраций: имеются данные, позволяющие говорить о безопасности формотерола в дозах 54 мкг и даже 228 мкг. Во-вторых, за метаболизм формотерола отвечают одновременно четыре изофермента системы цитохрома

P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2С9 и CYP2A6). Хотя известно, что часть пациентов (около 5-7%) имеют генетически обусловленный дефицит активности CYP2D6 и CYP2C19, не доказано, что он может приводить к повышению системной концентрации и развитию нежелательных лекарственных реакций. Проблема нежелательных комбинаций формотерола с другими лекарственными средствами - ингибиторами цитохрома P-450 тоже не стоит так остро, как в случае с салметеролом. Кроме того, взаимодействие с системой цитохрома P-450 - важнейший путь метаболизма формотерола, но далеко не единственный.

Глюкокортикоиды повышают чувствительность рецепторов к β-адреностимуляторам.

Выбор препарата

β-Адреностимуляторы короткого действия в дозированных аэрозолях и в виде сухого порошка для ингаляций служат средством выбора для купирования приступов бронхиальной астмы любой формы. При ночных приступах бронхиальной астмы предпочтительнее применение β 2 -адреностимуляторов длительного действия, в том числе и препаратов с замедленным высвобождением сальбутамола. Больным с сопутствующими заболеваниями ССС рекомендовано назначение селективных β 2 -адреностимуляторов.

При парентеральном введении β 2 -адреностимуляторы оказывают влияние и на мелкие бронхи, что особенно важно при тяжёлой степени бронхиальной обструкции, особенно сопровождающейся затруднением эвакуации вязкого секрета из просвета дыхательных путей и набуханием слизистой оболочки бронхов.

Для купирования тяжёлых приступов эффективна ингаляция раствора сальбутамола (2,5-5 мг) с помощью небулайзеров.

16.2. М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

Существует пять подтипов м-холинорецепторов. Для регуляции тонуса бронхов основное значение имеют м 1 , м 2 , м 3 .

М 1 -подтип - эти рецепторы находятся в парасимпатических ганглиях, их активация сопровождается ускорением передачи нервного импульса.

М 2 -подтип рецепторов располагается в парасимпатических постганглионарных волокнах. Активация этого подтипа рецепторов сопровождается ингибированием высвобождения ацетилхолина. Избирательная активация этого подвида холинорецепторов in vivo вызывает 80% уменьшение выраженности бронхоспазма, индуци-

рованного повышенной активностью блуждающего нерва. Блокада м 2 -рецепторов приводит к увеличению уровня бронхоспазма в 5-10 раз.

М 3 -подтип располагается на поверхности мышечных клеток бронхов. При активации этих рецепторов происходит сокращение мышечного слоя бронхов.

Атропин, ипратропия бромид и тровентол неселективно блокируют все три подтипа м-холинорецепторов в бронхах. При этом за счёт блокады м 2 -рецепторов эффективность этих средств ниже, чем могла быть. Тиотропия бромид отчасти лишён этого недостатка. Он также, как ипратропия бромид, является антагонистом всех трёх подтипов холинорецепторов. Однако, если время Т 1 / 2 для связи с м 1 - и м 3 -рецепторами у тиотропия составляет 14,6 и 34,7 ч соответственно, то для м 2 -рецепторов эта величина равна всего лишь 3,6 ч. Следовательно, тиотропия бромид обладает временной селективностью по отношению к м 1 - и м 3 -подвидам холинорецепторов. Кроме того, высокая продолжительность связи этого препарата с холинорецепторами позволяет использовать его 1 раз в сутки, что существенно удобнее, чем использование ипратропия бромида 3-4 раза в день.

Основные фармакодинамические эффекты

По бронхорасширяющему действию ипратропия бромид в 10 раз сильнее атропина. После однократной ингаляции 80 мкг (2 вдоха) тровентола или 40 мкг (2 вдоха) ипратропия бромида действие начинается через 20-40 мин, достигает максимума через 60 мин и продолжается в течение 5-6 ч.

В отличие от атропина, в дозах, оказывающих бронхорасширяющее действие, эти препараты не проникают в ЦНС, в меньшей степени тормозят секрецию слюнных желез, не оказывают влияния на двигательную активность мерцательного эпителия трахеи и не изменяют АД и ЧСС. Тровентол обладает слабыми адреноблокирующим, антигистаминным и антисеротониновым свойствами.

При концентрации препарата в крови ниже 10 нг/мл не выявлено значительных изменений ЧСС, в то время как бронхорасширяющее действие отмечено при концентрации 3 нг/мл.

Проглатываемая часть аэрозолей ипратропия бромида и тровентола плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокирующие эффекты не развиваются.

Фармакокинетика ипратропия бромида

После однократной ингаляции (2 вдоха по 20 мкг) максимальную концентрацию препарата в плазме крови (во много раз ниже, чем после приёма внутрь) отмечают через 0,5-2 ч, при внутривенном,

внутримышечном и пероральном применении в дозе 10 мг - через 5, 15 и 80 мин соответственно.

Объём распределения при введении в той же дозе внутривенно составляет 50 л, перорально - 83 л, период, биодоступность 90% и 6% соответственно.

Т 1/2 ипратропия бромида варьирует в пределах от 3,2 до 3,8 ч.

Ипратропия бромид подвергается биотрансформации в печени, 1/2 дозы выводится с жёлчью в течение 24 ч, метаболиты и небольшая часть неизменённого вещества экскретируются также почками. Препарат не секретируется с молоком.

Тиотропия бромид - выраженный антагонист мускариновых рецепторов. Он обладает значительной продолжительностью действия и кинетической селективностью в отношении м 3 - и в меньшей степени м 1 -подвидов холинорецепторов. Эти свойства делают тиотропия бромид средством, не имеющим аналогов, - селективным м 3 -, м 1 -холинолитиком длительного действия. У больных с бронхиальной астмой применение тиотропия бромида вызывало значимое лучшение спирометрических показателей, сокращение потребности в сальбутамоле. У больных ХОБЛ применение тиотропия бромида снижает выраженность одышки, ночных симптомов, уменьшает потребность в сальбутамоле, снижает число обострений, улучшает качество жизни и предотвращает ежегодное снижение показателей спирометрии.

Фармакокинетика тиотропия бромида

При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19,5%, свидетельствуя о том, что фракция препарата, достигающая лёгких, высокобиодоступна. Связывание тиотропия с белками плазмы составляет 72%, объём распределения - 32 л/кг. Тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер. Степень биотрансформации незначительна; это подтверждается тем, что после в/в введения препарата здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% неизменённого препарата. Тиотропия бромид расщепляется неферментативным способом до алкоголь-N-метил- скопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. После в/в введения менее 20% тиотропия метаболизируется при участии ферментов системы цитохрома P-450, этот процесс зависит от процессов окисления и последующей конъюгации с глутатионом с образованием различных метаболитов. Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов системы цитохрома P-450 CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм тиотро-

пия. Даже в сверхвысоких дозах тиотропия бромид не ингибирует цитохром P-450, 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или ЗА в микросомах печени человека.

У животных после ингаляции в высокой дозе (1,2 мг/кг) максимальная концентрация препарата в плазме составляет 2З,8 нг/мл, а концентрация спустя 6 ч после ингаляции - 1,15 нг/мл.

У здоровых добровольцев максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови зарегистрирован через 5 мин, а затем концентрация препарата быстро снижалась, составляя спустя 1 ч после ингаляции З пг/мл. Конечное значение периода полувыведения (для плазмы) составляет 5-6 дней.

При долговременном приёме тиотропия (ингаляции 1 раз в день в дозе 18 мкг) равновесная концентрация препарата в плазме устанавливается спустя 25 сут и составляет 16-19 пг/мл.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия (З26 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 16З мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия с мочой снижается с 14 (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ).

Показания к применению и режим дозирования

Показаниями к применению м-холиноблокаторов являются ХОБЛ и бронхиальная астма.

Режим дозирования - 2-4 вдоха аэрозоля ипратропия бромида (40-80 мкг) или тровентола (80-160 мкг) 3-4 раза в сутки. Для купирования приступа бронхиальной астмы раствор ипратропия бромида для ингаляций можно вдыхать через небулайзер.

Тиотропия бромид применяют в качестве поддерживающей терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), включая хронический бронхит и эмфизему (при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).

Тиотропия бромид назначают ингаляционно с помощью ингалятора ХандиХалер (HandiHaler), по 1 капсуле (18 мкг) в сутки в одно и то же время. Капсулы не следует глотать.

Побочное действие и противопоказания

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту (обычно лёгкой степени выраженности, часто исчезает при продолжении лечения), запор. Со стороны дыхательной системы: кашель, местное раздражение, возможно развитие бронхоспазма, также как и при приёме других ингаляционных средств.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия; в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия и мерцательная аритмия. Со стороны мочевыделительной системы: затруднение или задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами).

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности, включая единичные случаи ангионевротического отёка. Прочие: нечёткое зрение, острая глаукома (связаны с антихолинергическим действием).

Большинство приведённых выше побочных реакций может быть связано с антихолинергическим действием препаратов.

16.3. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

Из 11 изоформ фермента фосфодиэстеразы, идентифицированных в настоящее время, в бронхиальном дереве имеет большее значение функция III и IV типов ФДЭ, причём от способности лекарственных средств ингибировать те или иные типы ФДЭ зависит проявление преимущественного бронхолитического (III тип), противовоспалительного (IV тип) или сочетания бронхолитического и противовоспалительного эффектов (III и IV типы ФДЭ). Классификация ингибиторов ФДЭ основана на их способности ингибировать различные типы фермента: неселективные блокируют ФДЭ III-IV типов, а селективные - ФДЭ IV типа. К неселективным ингибиторам фосфодиэстеразы III-IV типов относят теофиллин. Его механизм действия связывают с блокадой ФДЭ III-V типов в гладких мышцах дыхательных путей, вызывающих бронходилатацию, торможение агрегации тромбоцитов и вазодилатацию (снижение давления в системе лёгочной артерии). Снижение активности ФДЭ IV типа тормозит высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ БЛОКАТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Метилксантины вызывают увеличение концентрации циклических нуклеотидов в миофибриллах вследствие блокады ферментов фосфодиэстеразы типов III-V в ГМК бронхов. Циклический 3,5-АМФ (цАМФ) стимулирует работу кальциевого «насоса», снижает концентрацию внутриклеточного Са 2 +, и, как следствие, развивается бронходилатация. Препараты этой группы также тормозят высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов (содержат фосфодиэстеразу типа IV), тормозят агрегацию тромбоцитов (содержат фосфодиэстеразу типов III и IV).

Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы (А 1 , А 2 , Р 1), устраняя вызываемые аденозином сокращение ГМК дыхательных путей, увеличение высвобождения гистамина из клеток лёгких, торможение высвобождения катехоламинов из нервных окончаний. Препарат ингибирует активность простагландинов и фактора некроза опухоли-а, увеличивает активность фермента гистондеацетилазы и, таким образом, повышает эффективность ГКС. Благодаря этому механизму теофиллин обладает не только бронхолитическим дозозависимым действием, но и слабым противовоспалительным эффектом. В опытах in vitro установлено, что эффекты аденозина препарат устраняет уже в концентрации 10-30 мкг/мл.

Теофиллин вызывает широкий спектр фармакологических эффектов.

Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия бронхоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения высвобождения медиаторов анафилактических реакций, стимуляции мукоцилиарного клиренса.

Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбции Na+.

Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расширением коронарных сосудов.

Увеличение силы и частоты сердечных сокращений, связанное с рефлекторной реакцией на снижение ОПСС и прямой стимуляцией миокарда.

Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие расширения артериол и венул и уменьшение лёгочного сосудистого сопротивления.

Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости дыхательных мышц, особенно диафрагмы.

Усиление вентиляции лёгких в условиях гипокалиемии и при расстройствах дыхания по типу Чейна-Стокса.

Расширение внепечёночных жёлчных путей.

В связи с тем что препарат одновременно расширяет сосуды большого круга кровообращения и возбуждает сосудодвигательный центр продолговатого мозга, его влияние на АД вариабельно.

Фармакокинетика

Достоинства препарата существенно ограничены тем обстоятельством, что теофиллин обладает очень узким диапазоном терапевтической концентрации (от 10 до 15-20 мкг/мл); кроме того, на фармакокинетику теофиллина оказывает разнонаправленное влияние большое число различных факторов. Таким образом, безопасное применение

теофиллина возможно лишь при индивидуальном подборе дозы и требует терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови.

Теофиллин плохо растворим в воде, что затрудняет его парентеральное применение. Поиски веществ, повышающих его растворимость, привели к созданию аминофиллина, содержащего теофиллин (80%) и этилендиамин (20%). Большое распространение получили также пероральные пролонгированные теофиллина, например теопэк, теотард, спофиллин.

При приёме внутрь эуфиллин хорошо всасывается, его концентрация в плазме крови зависит от дозы и функционального состояния печени (табл. 16-4).

Таблица 16-4. Концентрация теофиллина в сыворотке крови в зависимости от дозы и пути введения

Теофиллин - слабое основание, при приёме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая в плазме приблизительно таких же концентраций, что и при внутривенном введении простых форм теофиллина (в соединении с этилендиамином в соотношении 80:20), применяемых для купирования острого тяжёлого бронхоспазма. При этом терапевтического уровня можно достичь за 30 мин, назначая соответствующую насыщающую дозу из расчёта 5,6 мг/кг массы тела больного; поддерживающую дозу рассчитывают в соответствии с клиренсом препарата - 0,5 мг/(кгхч) при нормальных значениях клубочковой фильтрации. Метаболизм теофиллина имеет значительную индивидуальную вариабельность: 85-90% дозы метаболизируется в печени при участии ферментов микросомального окисления (изофермент цитохрома P-450 - 1A2) и ксантиноксидаз; 65% введённой дозы теофиллина связывается с белками плазмы крови; при циррозе печени этот показатель равен 29-37%. Почками выводится 90% дозы в виде метаболитов и 10% в неизменённом состоянии. Основные метаболиты теофиллина - 1,3-диметилмочевая кислота (44,3%), 3-метилксантин (12,9%) и 1-ме- тилмочевая кислота (24%). В процессе деметилирования образуется 3-метилксантин, в процессе окисления - мочевая кислота. Из метаболитов фармакологической активностью обладает 3-метилксантин

(30-50% эффективности теофиллина). При печёночной и почечной недостаточности возможна кумуляция теофиллина в организме. Общий клиренс препарата у взрослых, не курящих табак, составляет 0,65 мл/кг/мин, у детей 4-17 лет - 1,4 мл/кг/мин, 1-4 лет - 1,7 мл/кг/мин (табл. 16-5).

Таблица 16-5. Факторы, влияющие на Т теофиллина

Концентрация теофиллина в мокроте и слюне соответствует концентрации его свободной фракции в плазме крови. Объём распределения составляет 0,5 л/кг (0,3-0,7 л/кг), он увеличивается при циррозе печени, а также у пациентов пожилого возраста.

Теофиллин имеет небольшую широту терапевтического действия. Оптимальный терапевтический эффект (противовоспалительный и бронхорасширяющий) достигается при концентрации препарата в сыворотке крови в пределах 5-20 мкг/мл. При повышении концентрации теофиллина на 1 мкг/мл наблюдается увеличение объёма форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1) на 2,5% по отношению к исходному. При введении 1 мг/кг теофиллина его концентрация в сыворотке крови равна 2 мкг/мл, при концентрации выше 20 мкг/мл повышается вероятность развития побочных эффектов.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер и содержится в крови плода в той же концентрации, что и в крови беременной; препарат проникает в грудное молоко. В слюне концентрация теофиллина составляет 50-70% от содержания его в плазме крови.

Приём водно-спиртовых растворов эуфиллина внутрь повышает всасываемость теофиллина, при этом концентрация его в сыворотке крови и терапевтический эффект близки к таковым при внутривенном

введении. Из ректальных суппозиториев теофиллин всасывается частично, медленно и непостоянно. При внутривенном введении эуфиллина концентрация теофиллина в крови снижается до 5 мкг/л к концу 1 ч, через 7 ч препарат в крови отсутствует. При приёме пролонгированных препаратов теофиллина в сыворотке крови его обнаруживают через 2 ч, C max отмечают в течение 4-8 ч, а через 12 ч концентрация теофиллина составляет 20-30% от максимальной.

Показания к применению и режим дозирования

Показания к применению теофиллина - бронхиальная астма, ХОБЛ, лёгочная гипертензия, расстройства дыхания (синдром Чей- на-Стокса), мигрень, нарушения мозгового кровообращения.

Эуфиллин (внутривенно) - препарат выбора для купирования острой тяжёлой бронхиальной обструкции.

Если больной не принимал препарат теофиллина, эуфиллин вводят в ударных (5,6 мг/кг в течение 30 мин) и поддерживающих (0,9 мг/кг в течение 3,5 ч) дозах внутривенно капельно.

Если больной принимал препарат теофиллина, дозу эуфиллина следует снизить на 50% и более.

Пероральные пролонгированные препараты теофиллина (таблетки или капсулы, содержащие микрокапсулированый теофиллин в дозах 100, 200 и 300 мг) - средства выбора для лечения больных с ночными приступами бронхиальной обструкции, а также для длительного лечения тяжёлой обструкции дыхательных путей и лёгочной гипертензии.

При хронической обструкции дыхательных путей лечение начинают с малых доз, постепенно их повышая (при отсутствии побочных эффектов) до достижения желаемого результата. Например, в 1-3-й дни лечения назначают 200-400 мг/сут, на 4-6-й дни - 400-600 мг/сут, на 7-9-й дни - 600-800 мг/сут и выше (не более 1000-1200 мкг/сут).

■ При необходимости концентрацию теофиллина в сыворотке крови определяют через 4 ч после очередного приёма (при условии, что режим дозирования не изменяли в течение 3 предшествующих дней).

Побочное действие и противопоказания

Побочное действие. Характер и выраженность побочных и токсических эффектов теофиллина зависят от его концентрации в плазме крови. При концентрации 15-20 мкг/мл побочные эффекты теофиллина подобны таковым кофеина: преходящая тошнота, сердцебиение, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Эти эффек-

ты чаще развиваются на ранних стадиях применения теофиллина; при длительном приёме к ним развивается резистентность. При концентрации 20-35 мкг/мл развиваются выраженная тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция лёгких, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (вследствие усиления желудочной секреции), бессонница, беспокойство, возбуждение, головная боль, тошнота и рвота (вследствие раздражения триггерной зоны или самого рвотного центра и местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка), судорожные приступы. При концентрациях выше 35 мкг/мл развиваются симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-лёгочная недостаточность.

Противопоказания - выраженная артериальная гипотензия, пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, острый инфаркт миокарда, распространённый атеросклероз, судорожные припадки в анамнезе.

Лекарственное взаимодействие

Теофиллин фармацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом; инактивирует бензилпенициллина натриевую соль; с амидопирином, анестезином, дифенгидрамином, никотиновой и аскорбиновой кислотами образует гигроскопичные соединения.

Фармакокинетическое взаимодействие особенно выражено при сочетании теофиллина с ингибиторами и индукторами микросомального окисления (прил. 3).

Многие лекарственные средства, влияющие на активность изоферментов цитохрома P-450, оказывают существенное влияние на клиренс теофиллина, модифицируя его печёночный метаболизм. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс на 25%, эритромицин к 5-му дню приёма уменьшает на 25%, олеандомицин - на 50%, гормональные контрацептивы - в среднем на 30%, а циметидин - на 40%. Эффект циметидина проявляется через 24 ч после начала приёма и исчезает только через 3 дня после его отмены; рифампицин и дифенин способны увеличить клиренс креатинина на 50-75%; зафирлукаст является ингибитором активности изоферментов цитохрома P-450 CYP2C9 и CYP3A4. Таким образом, при одновременном назначении с препаратами - субстратами этого изофермента - возможен целый ряд нежелательных взаимодействий. В частности, при его назначении с теофиллином происходит повышение концентрации теофиллина в плазме крови и увеличение риска развития побочных эффектов. Теофиллин, в свою очередь, вызывает снижение концентрации зафирлукаста на 30%. Зилеутон ингибирует изофермент CYP3A4 и может увеличивать концентрацию препаратов, метаболизируемых этим изоферментом.

Фторхинолоны удлиняют Т 1 / 2 теофиллина: ципрофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин > спарфлоксацин. На этом фоне концентрация теофиллина в крови может увеличиться в 4 раза со всеми вытекающими последствиями.

Изопреналин при парентеральном введении увеличивает системный клиренс теофиллина, а он в свою очередь увеличивает общий клиренс препаратов лития. При сочетании теофиллина и пиридоксина содержание последнего в крови снижается.

Теофиллин потенцирует действие диуретиков (увеличивает клубочковую фильтрацию и уменьшает канальцевую реабсорбцию Na+), потенцирует бронхорасширяющее действие β-адреностимуляторов. Эфедрин повышает токсичность теофиллина.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ БЛОКАТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ IV ТИПА

Специфические ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (ФДЭ-4) увеличивают внутриклеточную концентрацию цАМФ, вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, блокируют ФДЭ-4 на клетках воспаления и тем самым оказывают противовоспалительное действие и вазодилатацию.

В настоящее время идентифицированы четыре изофермента ФДЭ- 4: ФДЭ-4А, ФДЭ-4В, ФДЭ-4С и ФДЭ-4D. Исследованиями показано, что блокада ФДЭ-4В ответственна за противовоспалительные эффекты, а блокада ФДЭ-4D вызывает тошноту, которая является одним из трёх проявлений нежелательных эффектов ФДЭ-4 (тошнота, диарея и абдоминальные боли). Показано существование различий в селективности блокады изоферментов ФДЭ: циломиласт обладает в 10 раз и большей селективностью в отношении блокады ФДЭ-4D, поэтому рофлумиласт обладает лучшей переносимостью, чем циломиласт (табл. 16-6). Достоинством препаратов считается возможность их орального приёма.

Таблица 16-6. Сравнительная эффективность ингибиторов ФДЭ-4

Фармакокинетика

Ингибиторы ФДЭ-4 быстро всасываются из кишечника, биодоступность после перорального приёма рофлумиласта в дозе 500 мкг составляет 79%. После внутривенного введения 150 мкг рофлумиласта выявлены быстрое его распределение и длительное выведение из терминальной камеры (Т 1/2 около 15 ч). Поэтому объём распределения препарата большой - 2,94 л/кг, а средние значения клиренса составляют 0,14 л/(кгхч). Рофлумиласт имеет линейную фармакокинетику при применении в дозах 250-1000 мкг. Имеет высокую связь с белками плазмы, равную 98,9%, а его активного метаболита несколько ниже - 96,6%. Метаболизируется препарат в печени с участием цитохрома P-450, его изоферментов CYP1A2, CYP3A4/5; главный метаболит - N-оксид. Рофлумиласт обладает фармакологической активностью: плато концентрации его выявляется к 4 ч после в/в введения, достигает максимума к 8-му часу и затем медленно снижается с Т 1 / 2 = 25 ч. Были выявлены половые различия в фармакокинетических параметрах ФДЭ-4. Так, например, у женщин был более низкий клиренс рофлумиласта и его метаболита, AUC был больше на 19%, чем у мужчин. Выведение рофлумиласта и его N-оксида происходило через почки (70% с мочой и до 20% с фекалиями), причём в моче соединения определяются меньше, чем в 0,1% случаев, так как они оба максимально подвергаются метаболизму в печени.

В экспериментах in vitro было установлено взаимодействие этих препаратов с печёночными энзимами семейства цитохромов P-450, которые вовлечены в метаболизм большинства лекарственных средств, используемых в практической медицине. Потенциал лекарственных взаимодействий с различными препаратами, применяемыми у пациентов с ХОБЛ или астмой, был также определён на группе здоровых субъектов. Не выявлено статистически и клинически значимых взаимодействий рофлумиласта с такими препаратами, как сальбутамол, будесонид, формотерол, мидазолам (субстрат CYP3A4), теофиллин (субстрат CYP1A2), дигоксин (субстрат Р-гликопротеина), монтелукаст, варфарин (субстрат CYP2A6 и CYP2C9), маалокс.

16.4. АЛГОРИТМ ВЫБОРА БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Для купирования редких приступов бронхоспазма любого генеза обычно назначают ингаляции β-адреностимуляторов короткого действия.

Для купирования и профилактики приступов бронхоспазма применяют комбинированные бронхорасширяющие препараты в ин-

галяциях, например ипратропия бромид + фенотерол (беродуал 50 мкг + атровент 20 мкг в одной дозе аэрозоля), фенотерол + кромоглициевая кислота (дитек, беротек 50 мкг + интал 20 мкг в одной дозе аэрозоля). Бронхорасширяющее действие беродуала после однократной ингаляции начинается через 15 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается 6 ч (дитека - до 5-

При учащении приступов (1-2 в неделю) или появлении ночных приступов удушья, даже редких (1-2 раза в месяц), назначают β 2 -адреностимуляторы длительного действия или пролонгированные препараты теофиллина. В дальнейшем β 2 -адреностимуляторы короткого действия применяют лишь для купирования приступов удушья при любой тяжести бронхиальной астмы, а β 2 -адреностимуляторы длительного действия и препараты теофиллина (в виде монотерапии, а чаще в сочетании, например, с ингаляционными глюкокортикоидами, кромоглициевой кислотой) - для профилактического лечения.

Для купирования тяжёлых приступов бронхиальной астмы и астматического статуса β 2 -адреностимуляторы (сальбутамол, фенотерол), ипратропия бромид + фенотерол применяют через небулайзеры.

Внутривенное введение эуфиллина может применяться для купирования тяжёлых и затянувшихся приступов удушья (астматического статуса).

М-Холиноблокатор или его комбинация с β 2 -адреностимулятором (например, ипратропия бромид + фенотерол) в виде ингаляций из дозирующего баллончика или раствора через небулайзер чаще применяют при хронической обструктивной болезни лёгких. При этом заболевании возможно также применение β 2 -адреностимуляторов длительного действия и препаратов теофиллина.

16.5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ БРОНХОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Значение фармакодинамического взаимодействия между β 2 - адреностимуляторами длительного действия и ингаляционными глюкокортикостероидами

Комбинированные ЛС для ингаляционного введения, содержащие в своём составе ГКС и β 2 -адреностимуляторы длительного действия, появились в медицинской практике сравнительно недавно. Несмотря на короткий срок, они успели занять центральное место в фармакотерапии БA и являются одними из самых перспективных ЛС и в оптимизации лечения больных с ХОБЛ.

Метаанализ ряда исследований показал, что у пациентов с недостаточным контролем за симптомами, добавление салметерола к терапии как низкими, так и высокими дозами ГКС способствует большему увеличению функции лёгких и уменьшению выраженности симптомов, чем двукратное увеличение дозы ГКС. Aналогичные данные получены и при использовании формотерола, позволяющем снизить дозу ингаляционных ГКС более чем на 60%. Использование комбинированных ЛС обладает и другими преимуществами. При назначении ГКС и β 2 -адреностимуляторов в виде одной ингаляции из одного ингалятора, препараты проявляют большую эффективность, чем при назначении отдельно, так как оба препарата попадают на одни и те же участки слизистой оболочки бронхов, благодаря чему могут лучше взаимодействовать друг с другом. При назначении ГКС и β 2 -адреностимуляторов отдельно области, в которых происходит абсорбция ЛС, не всегда совпадают. Кроме того, комбинированные ЛС обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение двух препаратов отдельно.

По сравнению с β 2 -адреностимуляторами ГКС обладают значительно большей противовоспалительной активностью, но не влияют непосредственно на тонус бронхов. С другой стороны, ГКС увеличивают не только чувствительность, но и количество β 2 -адренорецепторов в бронхах, благодаря чему усиливается бронхолитическое действие эндогенных катехоламинов и β 2 -адреностимуляторов. Применение ГКС препятствует развитию десенситизации и «down-регуляции» (интернализации и разрушению) β 2 -рецепторов, которые возникают при многократном применении β 2 -адреностимуляторов. Противовоспалительные эффекты β 2 -адреностимуляторов в сравнении с действием ГКС следует расценивать как незначительные. Однако применение этих ЛС при бронхообструктивном синдроме приводит к существенно более быстрому улучшению бронхиальной проходимости за счёт непосредственного воздействия на мышечный слой бронхов. Улучшение показателей спирометрии отмечается уже через несколько минут (1-5 мин) после назначения β 2 -адреностимуляторов (за исключением салметерола, эффект которого наступает замедленно - через 30 мин после ингаляции, потому его не используют в качестве средства спасательной медицины или используют по необходимости), в то время как положительное влияние ГКС наблюдается только к концу первых суток лечения. Эффекты β 2 -адреностимуляторов длительного действия и ГКС у больных с бронхообструктивными заболеваниями взаимно дополняют друг друга. Комбинированные ЛС в сравнении с ингаляционными ГКС обладают более быстрым началом действия и более выраженным бронхорасширяющим эффектом. В сравнении с β 2 -адреностимуляторами эти

ЛС отличает значительно 6олее выраженное противовоспалительное действие. Кроме того, использование комбинированных ЛС повышает количество и чувствительность β 2 -адренорецепторов.

Показаниями к применению комбинированных ингаляционных ЛС, содержащих β 2 -адреностимуляторы и ГКС, являются бронхиальная астма и ХОБЛ. Особенности применения комбинированных ЛС зависят от свойств β 2 -адреностимуляторов, входящих в их состав.

При бронхиальной астме комбинированная терапия способна значительно улучшить функцию лёгких, уменьшить число ночных симптомов, снизить потребность в β 2 -адреностимуляторах короткого действия и число обострений. Эти данные позволяют рекомендовать комбинированную терапию всем больным с персистирующим течением БA, начиная от лёгкого до тяжёлого персистирующего варианта течения.

ЛС, имеющие в своем составе салметерол, должны использоваться только в качестве средств базисной терапии (1 или 2 приёма в сутки). Если в процессе лечения возникает необходимость увеличения дозы ГКС, больному следует назначить препарат, в составе которого имеется большая доза ГКС. Увеличивать дозу ГКС за счёт более частого (более 2 раз в день) назначения ЛС не следует из-за возможного риска передозировки салметерола.

Препараты, имеющие в своём составе формотерол, могут использоваться как ЛС для базисной терапии и (при необходимости) для купирования симптомов БA (вследствие быстрого наступления бронхолитического эффекта, причём последний носит и дозозависимый характер). Поэтому в отличие от ЛС, содержащих салметерол, комбинированные препараты иГКС и формотерола можно назначать чаще 2 раз в день, при этом повышение дозы ГКС будет сопровождаться увеличением дозы и формотерола, что обеспечивает усиление и противоспалительного, и бронхолитического действия этого ЛС.

Применение комбинации ГКС и β 2 -адреностимуляторов длительного действия показано части больных с ХОБЛ, отвечающих на пробный курс приёма ГКС внутрь улучшением состояния.

Специфических противопоказаний для использования комбинированных ЛС не существует. В отдельных случаях противопоказанием к назначению комбинированных ЛС является индивидуальная непереносимость веществ, входящих в их состав. Побочные эффекты соответствуют таковым входящих в состав компонентов.

Взаимодействие β 2 -адреностимуляторов и м-холинолитиков

Взаимодействие между β 2 -адреностимуляторами и м-холинолитиками - ещё один пример фармакодинамического взаимодействия,

имеющего положительное клиническое значение и лежащего в основе рациональной комбинации ЛС, применяемой для терапии тяжё- лых обострений БA и в качестве средства скорой помощи у больных ХОБЛ. В нашей стране доступно одно комбинированное ЛС, содержащее β 2 - адреностимулятор быстрого и короткого действия фенотерол и м-холинолитик ипратропия бромид.

Метаанализ ряда клинических исследований больных с обострением БA показал, что назначение ипратропия бромида в сочетании с β 2 -агонистами короткого действия оказывает позитивное действие в отношении функции лёгких и значительно снижает риск госпитализации больного. Хотя холинолитики не обладают преимуществами в контроле за симптомами заболевания при долговременной терапии бронхиальной астмы, имеются указания, что к ним не развивается толерантность при длительном назначении, на период более 3 мес, в то время как к β 2 -агонистам короткого действия она может наступить довольно быстро. Однако данный факт не имеет существенного значения в клинике, поскольку больные принимают их не изолированно, а в обязательной комбинации с ГКС. Комбинация β 2 -агонистов с ипратропия бромидом обеспечивает быстрое начало и более продолжительное бронхолитическое действие, чем каждый из ЛС по отдельности, уменьшает риск госпитализации при обострениях бронхиальной астмы, а также имеет преимущества перед назначением других бронхолитиков, например теофиллина.

Показаниями к назначению комбинированных ингаляционных ЛС, содержащих β 2 -адреностимулятор и м-холинолитик, являются бронхиальная астма и ХОБЛ, особенно в период их обострений, при необходимости применения небулайзерной терапии бронхолитиками

при ХОБЛ.

Нежелательные эффекты, возникающие при назначении комбинированных ЛС, так же, как и противопоказания к их применению, не отличаются от соответствующих характеристик составляющих их компонентов. Комбинированные ингаляционные ЛС, содержащие β 2 -агонисты короткого действия и м-холинолитики, не рекомендуется назначать в сочетании с β-адреноблокаторами вследствие взаимного ослабления эффектов.

Взаимодействие β 2 - адреностимуляторов и стабилизаторов мембран тучных клеток

Известно, что ингаляция производных кромоглициевой кислоты, применяемых с целью базисной (противовоспалительной) терапии, у больных бронхиальной астмой нередко провоцирует кашель и рефлекторный бронхоспазм. Данный побочный эффект связан с меха-

ническим раздражением дыхательных путей у больных с выраженной гиперреактивностью. Для его предупреждения у таких пациентов непосредственно перед ингаляцией динатрия кромогликата или недокромила натрия рекомендуется использование ингаляционного β 2 -адреностимулятора. В связи с этим создано несколько комбинированных ингаляционных ЛС, содержащих в различных вариациях β 2 -адреностимуляторы и стабилизаторы мембран тучных клеток: динатрия кромогликат + фенотерол, динатрия кромогликат + сальбутамол, динатрия кромогликат + изопреналин. Кроме того что они предотвращают рефлекторный кашель и бронхоспазм, комбинированные ЛС отличаются большей эффективностью, чем каждый из компонентов в отдельности, и могут применяться не только для профилактики, но и для купирования приступов бронхиальной астмы. Назначение указанных комбинированных ЛС по сравнению с раздельным использованием их компонентов имеет преимущества в связи с большим удобством, экономическими выгодами и приверженностью больных к лечению.

16.6. КОНТРОЛЬ ЗА ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ И БЕЗОПАСНОСТЬЮ ПРИМЕНЕНИЯ БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ

1. Оценка динамики клинического состояния: купирование приступа удушья, начало и длительность улучшения функции внешнего дыхания, отхождение мокроты, уменьшение одышки; данные физикального обследования больных и лёгочных функциональных тестов после однократного и длительного применения ЛС.

2. Коррекция режима дозирования теофиллина по его концентрации в сыворотке крови. Для длительного эффективного и безопасного лечения препарат назначают в суточной дозе, необходимой для создания равновесной концентрации в пределах 5- 15 мкг/мл.

3. Для правильного выбора бронхорасширяющего препарата и оценки его эффективности проводят фармакологическую пробу с β 2 -адреностимулятором (для определения характера и степени обратимости обструкции дыхательных путей). Наиболее простой и доступный метод - оценка изменения величины объёма фиксированного выдоха за 1 с (ОФВ 1) до и после однократной ингаляции β 2 -адреностимулятора.

Увеличение ОФВ 1 более чем на 12% свидетельствует о положительном бронхорасширяющем действии препарата и наличии обратимого компонента (спазм гладких мышц бронхов) бронхиальной обструкции.

Увеличение ОФВ 1 на 20% и более - показатель полной обратимости бронхиальной обструкции.

Чрезмерное увеличение ОФВ 1 (на 30% и более) свидетельствует о выраженной гиперреактивности бронхов и необходимости назначения препаратов с противовоспалительным механизмом действия (ингаляционных глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты, недокромила) или же увеличения дозы ингаляционных глюкокортикоидов.

Изменение ОФВ 1 менее чем на 12% - показатель необратимости обструкции, причиной которой могут быть отёк слизистой оболочки бронхов, наличие в просвете бронхиального дерева вязкой мокроты или наличие деструктивных изменений брон- холёгочной системы. В этом случае также необходимо изменить тактику терапии и назначить противовоспалительные (чаще ингаляционные глюкокортикоиды), муколитические средства.

4. Для более детальной оценки эффективности бронхорасширяющих средств используют бодиплетизмографию (общую плетизмографию тела, т.е. измерение и запись изменений объёма части органа, органа или всего тела), позволяющую дополнительно оценить вентиляционную функцию лёгких.

5. При длительном лечении бронхорасширяющими препаратами также необходимо проводить динамический контроль функции внешнего дыхания (ФВД) с использованием лёгочных функциональных тестов с фармакологической пробой на любой β 2 -адреностимулятор или м-холиноблокатор.

Увеличение ОФВ 1 с приближением к должному ОФВ 1 и снижение обратимости обструкции (по приросту ОФВ 1) свидетельствуют о положительном эффекте лечения.

При обратной динамике ОФВ 1 или отсутствии реакции на лекарственную пробу с β 2 -адреностимулятором (необратимость обструкции) необходимо пересмотреть тактику лечения (как правило, решают вопрос о назначении или увеличении дозы ингаляционного глюкокортикоида, кромоглициевой кислоты, недокромила, β 2 -адреностимулятора длительного действия или теофиллина).

Оценка эффективности м-холиноблокаторов у больных хроническим обструктивным бронхитом затруднительна, так как у них чаще выявляют необратимость обструкции дыхательных путей при низких значениях ОФВ 1 . Поэтому необходимо длительное (многолетнее) лечение больных м-холиноблокаторами с динамическим контролем за величиной ОФВ 1 и проведением фармакологической пробы с β 2 -адреностимулятором. Улучше-

ние клинического течения, появление обратимости обструкции и отсутствие тенденции к прогрессирующему снижению ОФВ 1 (не более 40 мл в год) свидетельствуют о положительном эффекте препаратов. То же самое относится и к длительному применению препаратов теофиллина или β 2 -адреностимуляторов длительного действия.

Половое бессилие поражает все больше мужчин – особенно это касается жителей мегаполисов. Помогают справиться с проблемой ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Препараты, представленные на отечественном рынке, пользуются большим спросом.

Что представляют собой ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа?

Сексуальная жизнь – важный аспект взаимоотношений между мужчиной и женщиной. Нарушение становится проблемой, причем в последнее время даже в сравнительно молодом возрасте. На помощь приходят селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Это , блокирующие выработку соответствующего фермента.

Выбор медикаментов этой группы достаточно широкий, но общее действие, которое оказывают ингибиторы фосфодиэстеразы – и . Но только при наличии сексуального возбуждения. Говоря проще – эффект от будет лишь тогда, когда партнерша вызывает желание. Это не . Терапия такими препаратами ее решает в корне, а лишь воздействует симптоматически.

Механизм действия

Каждый мужчина под себя выбирает способы повышения потенции и возвращения мужской силы. Одними из самых эффективных на сегодняшний день считаются ингибиторы фосфодиэстеразы, механизм действия которых направлен на блокировку фермента фосфодиэстеразы 5-го типа. Благодаря такому воздействию увеличивается количество другого фермента, способствующего расслаблению гладкой мускулатуры артерий полового члена.

Пещеристые тела пениса наполняются кровью, и возникает эрекция.

После семяизвержения все возвращается к «отправной точке». В зависимости от выбранного препарата, время воздействия может варьироваться. Но по его окончанию симптом возвращается.

Следовательно, для следующих сексуальных подвигов необходимо принять новую дозу. Как «скорая помощь» или «агент быстрого реагирования», такие препараты вполне приемлемы. Но для устранения причины явления нужно использовать комплексную терапию, направленную на лечение основного недуга.

Лучшие препараты для мужчин

Поскольку речь идет о представителях сильного пола, которые не любят в принципе, а уж тем более лечащих половые дисфункции, то лекарства для единовременного использования подходят им как нельзя лучше. Итак, представляем вашему вниманию лучшие ингибиторы фосфодиэстеразы. Классификация по действующему веществу.

Рабочее вещество – силденафил.

Показания к применению:

• эректильная дисфункция (полная или частичная);
• ослабление эрекции, что приводит к невозможности совершения полноценного ;
• , происходящее еще до контакта или на первых минутах.

Принимать нужно в тщательно подобранной дозировке, что может сделать только специалист.

Нужно выпить одну или рассосать под языком одно драже (если это серия Софт) за 25-30 минут до предполагаемой сексуальной активности. Эффект сохраняется на протяжении от 4 до 6 часов в зависимости от первоначального показания, индивидуальных особенностей и дозы препарата.

Имеется целый рад противопоказний:

• серьезные патологии сердечно-сосудистой системы, вызывающие стойкое нарушение сердечного ритма;
• глазные патологии, при которых происходят необратимые процессы в сетчатке;
• почечные и печеночные патологии;
• во время обострения язвенных и эрозивных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта;

Суточная доза не должна превышать 100 мг, а для пожилых мужчин – 50 мг.

Среди побочных эффектов особенно часто отмечается утрата цветового восприятия (восстанавливается после того, как медикамент перестает действовать).

Максигра

Синтетический ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа польского производства, более доступен по цене, имеет высокую эффективность, может приниматься с 20 лет и до преклонного возраста, как указано в инструкции по применению.

Противопоказания аналогичны предыдущему , так как основным компонентом является силденафил. Однако благодаря дополнительным составляющим его агрессивное действие менее выражено. В любом случае следует проявлять осторожность (консультация доктора обязательна).

Принимается таблетка за час до «романтического свидания» (лучше всего на голодный желудок), действие продолжается на протяжении 12 часов. Вследствие приема улучшается качество полового акта, наблюдается более крепкая эрекция и полноценное семяизвержение.

Лекарство не оказывает влияния на фертильсноть, поэтому при планировании беременности особых указаний на счет его приема нет. Не рекомендуется совмещать с (особенно при проблемах с сердцем).

Сиалил

Действующее вещество – . Помогает мужчине усилить эрекцию и повысить качество и продолжительность полового акта.

Время действия – до 36 часов. Это самый длительный период поддержания эрекции для такого рода средств.

Принимать нужно лекарство за 15 минут до секса. Рекомендуемая доза начинается от 10 до 20 мг. Дополнительно средство выпускается в серии Софт, в виде драже с фруктовым вкусом, которые нужно рассасывать под языком. Особенность этих сладких пилюль в том, что действуют они быстрее традиционных, что непременно нужно учитывать.

• учащения сердечного ритма;
• повышения артериального давления;
• тошноты и рвоты;
• нарушения стула.

Противопоказания стандартные, однако отмечается, что мужчинам после перенесенных инсультов и инфарктов разрешен прием минимальной дозы, но не ранее чем через полгода после лечения.

Основной компонент – варденафил. Используется в лечении эректильной дисфункции, для повышения потенции, улучшения качества и продолжительности полового акта, усиления ощущений во время оргазма.

Выпускается в дозировке по 5, 10, 20 и 40 мг действующего вещества в таблетке. Есть серия Софт – драже для рассасывания под языком. Они имеют приятный фруктовый вкус и действуют быстрее привычной таблетированной формы. К тому же их можно совмещать с небольшим количеством алкоголя и жирной пищи, что противопоказано при использовании стандартной формы.

Прием классический – за 15-30 минут до сексуальной активности. Действие сохраняется на протяжении 4-6 часов, в зависимости от дозы и особенностей организма, а также степени нарушений половой функции.

Противопоказания:

• индивидуальная непереносимость компонентов препарата;
• одновременный прием с гипотензивными средствами сильного действия;
• пониженное артериальное давление;
• возраст до 20 лет.

Людям с нарушениями функций почек, печени, а также мужчинам старше 65 лет следует ограничиться дозировкой в 5 мг (не чаще чем раз в сутки).

Зидена

Синтетическим ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа выступает уденафил. Препарат показан для лечения расстройств сексуальных функций у мужчин разных возрастов.

Эффективная дозировка – 1 таблетка (100 мг) за 30-60 минут до соития. поддерживается на протяжении 4-6 часов, в зависимости от первоначальной симптоматики.

Противопоказания:

• юношеский возраст (до 18 лет);
• гиперчувствительность к составу препарата;
• одновременный прием с лекарствами, содержащими нитраты, или донаторами азота.

С большой осторожностью и после консультации врача можно применять мужчинам в таких ситуациях:

• гипотония или неконтролируемая гипертензия;
• глазные заболевания с дегенеративными явлениями в сетчатке;
• после шунтирования, инсульта или инфаркта (ранее, чем через полгода);
• тяжелая форма печеночной или почечной недостаточности;
• заболевания крови, особенно при повышенном протромбиновом индексе (чрезмерная свертываемость);
• сердечно-сосудистые патологии, при которых противопоказаны усиленные физические нагрузки.

В.В. Рафальский
кафедра клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии

На сегодняшний день эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, которое характеризуется неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности. По данным исследования MMAS (Massachusetts Mate Aging Study - Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин), у 52% мужчин старше 40 лет развивается ЭД различной степени выраженности, причем с возрастом распространенность этой патологии возрастает и достигает 67% к 70 годам . Данные, полученные в крупном мультицентровом исследовании, включавшем в себя анкетирование 16370 мужчин из 29 стран мира (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), свидетельствуют, что среди мужчин старше 40 лет (средний возраст анкетируемых 55 лет) ЭД встречается в среднем с частотой 10%, с колебаниями 8-22% в зависимости от региона.

Несмотря на то, что к концу 90-х годов прошлого столетия было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. препарата силденафил (Виагра, Пфайзер), первого представителя нового класса лекарственных средств - ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5), стало во многом революционным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других представителей ИФДЭ5, связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокая эффективность, достигающая 80-90%, хорошая переносимость, «физиологичность» действия, удобство применения, относительно невысокая цена и др. В 2002-03 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 - тадалафил (Сиалис, Эли Лилли) и варденафил (Левитра, Байер). С этого момента перед врачами и пациентами встает вопрос о выборе оптимального препарата для терапии ЭД. В первую очередь проблема выбора обусловлена тем, что все три представителя этой группы лекарственных средств имеют одинаковый механизм действия и практически одинаковую стоимость. Кроме того, в настоящее время не было проведено клинических исследований, которые бы выявили значительные различия в эффективности или безопасности этих препаратов .

Традиционно при выборе того или иного лекарственного средства принято ориентироваться на следующие характеристики: фармакодинамика, фармакокинетика, лекарственные взаимодействия, клиническая эффективность, безопасность, комплаентность, стоимость, лекарственная форма (Таблица 1).

Таблица 1.

В настоящее время наибольшее значение при выборе терапевтического вмешательства имеют данные сравнительных рандомизированных исследований, систематических обзоров и метаанализов – основных инструментов доказательной медицины. За относительно небольшой период существования на рынке ИФДЭ5 уже проведено большое количество клинических исследований, направленных на изучение их эффективности и безопасности. Принимая во внимание то, что эффективность силденафила, варденафила и тадалафила по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнения, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и метаанализами рандомизированных конролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила . Однако даже качественные исследования или метаанализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут ответить на вопрос, какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен. Ответ на подобный вопрос могут дать только результаты прямого сравнения этих препаратов (Таблица 2).

Таблица 2.

В исследовании F.Sommer, 2003, после 4-недельного периода отмывки, пациенты, ранее не получавшие лечение ИФДЭ5, случайным образом распределялись в одну из групп силденафил 50 или 100 мг, варденафил 10 или 20 мг, тадалафил 10 или 20 мг или плацебо. После 6 недель терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим терапии в соответствии с протоколом исследования (перекрестный дизайн исследования). Для оценки эффективности была использована шкала International Index of Erectile Function - Международный индекс эректильной функции (IIEF). Первичным критерием эффективности в исследовании являлся так называемый вопрос 3 шкалы IIEF (способность к вагинальной пенетрации) и вопрос 4 (способность поддержания эрекции). Установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако, достоверных различий между ними найдено не было. В то же время, анализ предпочтений пациентов показал, что 18% исследуемых предпочли силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40% тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43% варденафил в дозе 20 мг (группа 3), при сравнении препаратов в максимальных дозах. Соответственно, 34% пациентов предпочли силденафил в дозе 50 мг (группа 4), 19% тадалафил в дозе 10 мг (группа 5) и 47% варденафил в дозе 10 мг (группа 6). Причем различия между группами 1 и 2, 1 и 3, 5 и 6 – были статистически достоверные.

Исследование F. Govier, 2003 также было посвящено изучению предпочтений пациентов к терапии, в нем сравнивали силденафил в дозе 50 мг и тадалафил в дозе 20 мг. Исследование было проведено как многоцентровое двойное слепое рандомизированное с перекрестным дизайном. В исследование было включено 215 пациентов, каждый из которых в течение 4 недель принимал силденафил или тадалафил, с последующим переводом на 4 недельную терапии другим препаратом. Оказалось, что 73% пациентов отдали предпочтение тадалафилу, а 27% силденафилу (p
Кроме перечисленных выше исследований для сравнительной оценки ИФДЭ5 можно использовать результаты исследований, в которых один из препаратов назначается пациентам с предшествующей неэффективностью терапии ЭД другим препаратом этой группы. Например, представляют интерес данные, полученные в ходе исследования PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders). В ходе данного многоцентрового двойного слепого исследования, 463 мужчин с умеренной и тяжелой ЭД, ранее безуспешно лечившиеся силденафилом, принимали плацебо или варденафил в дозе 10 мг в течение 4 недель. Пациентам предоставлялась возможность продолжать прием препарата в дозе 10 мг, либо титровать ее до 5 мг или 20 мг. Через 12 недель лечения прием варденафила приводил к статистически достоверным улучшением ключевых показателей эректильной функции, в частности 4-кратному увеличению частоты успешных половых актов по сравнению с исходной.

Подобное открытое рандомизированное многоцентровое исследование с перекрестным дизайном выполнено для оценки эффективности тадалафила у пациентов с предшествующим неэффективным лечением силденафилом . Установлено, что пациенты достоверно чаще выбирали для продолжения терапии тадалафил (90,5%) чем силденафил (9,5%).

Частота и спектр нежелательных лекарственных реакций (НЛР) является не менее важным критерием выбора любого вида фармакотерапии, чем показатели эффективности. Это положение в полной мере касается и использования ИФДЭ5. В целом препараты, относящиеся к группе ИФДЭ5 являются достаточно безопасными и обладают хорошей переносимостью. В то же время существуют индивидуальные различия в развитии НЛР на отдельные препараты. В настоящее время невозможно провести статистическое сравнение частоты развития НЛР при использовании тех или иных представителей ИФДЭ5. Отличия, которые можно увидеть при объединении данных нескольких исследований, носят, прежде всего, качественный, а не количественный характер.

Таким образом, результаты существующих на сегодняшний день клинических исследований сравнивающих различные препараты группы ИФДЭ5, не позволяют выявить явных преимуществ по эффективности и безопасности. С другой стороны, подобные исследования демонстрируют более высокую комплаентность (приверженность к лечению) пациентов по отношению к новым ИФДЭ5 – варденафилу и тадалафилу по сравнению с силденафилом. Также выявлено, что при использовании ИФДЭ5 в средних терапевтических дозировках (50, 10 и 10 мг, соответственно для силденафила, варденафила и тадалафила), пациенты достоверно чаще отдают предпочтение варденафилу.

Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика ИФДЭ5

В связи с тем, что в клинических исследованиях не было выявлено убедительных данных о преимуществе того или иного препарата, особенности фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ИФДЭ5 становятся важнейшим критерием при выборе терапии. Основной фармакодинамический эффект ИФДЭ5 – обратимое ингибирование фермента ФДЭ5 человека. Чем сильнее связь препарата и фермента (аффинность), тем сильнее ингибируется ФДЭ5. Степень воздействия препарата на ФДЭ5 in vitro оценивают с помощью величины IC 50 – концентрации препарата, позволяющей ингибировать 50% активности ФДЭ5. Соответственно, чем меньше IC 50 , тем выше способность препарата ингибировать ФДЭ5.

Таблица 3.

При сравнении фармакодинамических параметров оказалось, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ5 обладает варденафил. Как было показано в исследованиях in vitro, варденафил в отношении влияния на ФДЭ5 активнее силденафила в 9,4-67,9 раз (Таблица 3).

При сравнении фармакодинамических особенностей существующих ИФДЭ5 крайне важно учитывать не только активность того или иного препарата на ФДЭ5, но и их селективность в отношении других изоферментов ФДЭ. Фосфодиэстеразы относятся к суперсемейству металлофосфогидролаз которые специфически расщепляют остаток 3’,5’-циклического фосфата цАМФ и(или) цГМФ и переводят его в соответствующий 5’-нуклеотид. ФДЭ играют важную роль в регуляции внутриклеточного соотношения цАМФ и(или) цГМФ. В настоящее время описано 11 типов изоферментов ФДЭ, которые, в свою очередь, подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов (Таблица 5).

Таблица 4.

Очевидно, что активность ИФДЭ5 в отношении ФДЭ5 определяет основной фармакологический эффект препарата – расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как активность ИФДЭ5 в отношении других изоферментов - ФДЭ1-ФДЭ4 и ФДЭ6-ФДЭ11, будет определять спектр и выраженность НЛР, а также переносимость препаратов. Для количественной оценки используют понятие селективности – отношение IC 50 для ФДЭ 1-4, 6-11 к IC 50 для ФДЭ5 (Рисунок 1).

Рисунок 1.

Относительна селективность ФДЭ5 in vitro.
На осях отложены значения Log10 селективности ИФДЭ5. Соответственно, чем дальше от центра графика находится значение селективности, тем меньшее влияние оказывает препарат на другие изоферменты ФДЭ.

В силу высокой селективности и обратимости действия ингибиторов ФДЭ5 их применение не сопровождается серьезными и клинически значимыми НЛР. Однако назначая тот или иной препарат, нельзя не учитывать возможности угнетения других изоферментов кроме ФДЭ5. Как видно из рисунка тадалафил и варденафил обладают более высокой селективностью, чем силденафил. Причем, из-за сходства в строении молекул силденафила и варденафила, имеется сходство и в селективности по отношению к различным изоферментам ФДЭ. Варденафил в меньшей степени, чем другие препараты, блокирует ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ10, ФДЭ11, а тадалафил, в свою очередь, ФДЭ1, ФДЭ 6, ФДЭ 9.

Изучение фармакологии ИФДЭ5 выявило существенные различия в ФК препаратов этой группы. Установлено, что самый короткий период достижения пиковой концентрации, а соответственно, самый короткий период развития эффекта, отмечался у препарата варденафил - 0,66 час (Таблица 5). При применении данного препарата эрекция наступала уже через 10-15 минут после его применения у 64% мужчин. При применении силденафила число таких пациентов было существенно ниже, и составило 35%. Данные о возникновении эрекции у мужчин через 10-15 минут после приема тадалафила отсутствуют. Препараты с более высокой активностью позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и, следовательно, снизить риск развития побочных эффектов, что является немаловажным фактором при длительном применении препарата. Именно этому условию отвечает варданафил, концентрация в плазме крови которого после приема средней дозы препарата в 10 раз ниже, чем у силденафила и тадалафила при одинаковой клинической эффективности.

Таблица 5.

Самый длительный период достижения пиковой концентрации и самый длительный период полувыведения (T 1/2) характерен для тадалафила (2,0 час и 17,5 час соответственно). Клинически эти данные могут быть интерпретированы следующим образом: по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ5 - длительность его действия составляет 36 часов. Вопрос о преимуществах использования препаратов с длительным T 1/2 , в настоящее время, дискутируется. Это связано с тем, что преимущества, связанные с относительно высокой комплаентностью длительно действующих препаратов, могут нивелироваться снижением его безопасности, переносимости и риска лекарственных взаимодействий вследствие длительной циркуляции препарата в организме пациента. Существует мнение, что препараты с длительным периодом полувыведения (тадалафил) оправдано применять лишь у отдельных категорий пациентов (молодые, без сопутствующей фармакотерапии, потенциальной потребности в нитратах, с нормальной функцией печени и почек). Модификация дозы, необходимая у отдельных категорий пациентов (Таблица 7) или в случае развития лекарственных взаимодействий (Таблица 8), возможна при наличии форм выпуска препарата с различными дозами. Такие формы в России зарегистрированы для препаратов силденафил (25, 50 и 100 мг) и варденафил (5, 10 и 20 мг). Препарат тадалафил представлен на отечественном рынке одной формой – 20 мг, что существенно ограничивает возможности его применения.

Таблица 6.

Важным фактором при выборе препарата является взаимодействие с пищей и лекарственными средствами (Таблица 8). Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, то есть снижает биодоступность препарата на 20-40%. В соответствии с этим положением важными преимуществами варденафила и тадалафила является их низкая зависимость (отсутствие зависимости) от взаимодействия с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить следующим образом: если содержание жиров превышает 57%, то скорость и всасывание достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30%, то, данные показатели не изменяются [Верткин, 2004].

Рисунок 2.

Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием – усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) оксида азота с последующим расширением сосудов. В связи с этим, силденафил и варденафил противопоказаны пациентам, принимающим нитраты. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с действием некоторых нитратов, и может приводить к снижению давления у здоровых лиц на 10 мм.рт.ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени обладает влиянием на системную гемодинамику . В инструкции к применению препарата тадалафил указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов, пациентам, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48 часовой интервал между последним приемом тадалафила и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодинамических показателей. Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами спустя длительный период после его назначения, существенно ограничивает категорию пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать.

При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например а-блокаторов, существует риск потенциировния антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме силденафила и амлодипина. Напротив, не было выявлено влияния на АД одновременного назначения нифедепина и варденафила. При применении а-блокаторов рекомендуется соблюдать 4 часовой интервал после их приема и приемом силденафила. Согласно инструкции к применению препарата, варденафил нельзя сочетать с а-блокаторами, но, можно применять спустя 6 часов после их приема. За исключением тамсулозина (0,4 мг 1 раз в сутки) одновременное назначение тадалафила и а-блокаторов противопоказано. Одновременное назначение тадалафила и доксазозина приводило к достоверному снижению АД.

Заключение
В настоящее время зарегистрировано 3 препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 – силденафил, тадалафил и варденафил. В сравнительных контролируемых исследования не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. Силденафил, тадалафил и варденафил не имеют существенных различий в стоимости. В то же время, при изучении приверженности пациентов в отношении терапии различными ИФДЭ5, установлено достоверно более высокие предпочтения в отношении варденафила. Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут оказывать существенное влияние на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самое продолжительное действие имеет место у тадалафила. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимость корректировки дозы в силу большого периода полувыведения предполагается при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro обладает препарат варденафил, высокая селективность в отношении изоферментов ФДЭ характерна для новых препаратов варденафила и тадалафила. Одним из возможных подходов к выбору ИФДЭ5 является подбор наиболее оптимально препарата для каждого пациента индивидуально. Так, у молодых пациентов без выраженной сопутствующей патологии, не принимающих других лекарственных средств, препаратом выбора может быть тадалафил. В то же время, при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом, препаратом выбора может являться варденафил.

Перспективным направлением сравнительной оценки отдельных препаратов из группы ИФДЭ5 может быть проведение широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследований с использованием критериев оценки эффективности препарата не только врачом, но и пациентом. Многообещающим подходом является проведение непрямого статистического сравнении данных, полученных при выполнении метаанализов, сравнивающих разные ИФДЭ5 с плацебо.

В статье будет рассказано о препаратах-ингибиторах ФДЭ-5. Известно, что из-за эректильной дисфункции работа других органов и систем не нарушается, она не вредит здоровью и жизни мужчины, однако такое половое расстройство очень тяжело воспринимается именно с психоэмоциональной точки зрения. Волноваться из-за качества эрекции и потенции мужчине приходится почти всю свою сознательную жизнь, даже если видимые поводы для опасения отсутствуют.

В настоящее время есть большое количество натуральных средств, которые помогают предотвратить эректильные расстройства, и стимуляторов эрекции сильного действия при полной дисфункции. Самыми эффективными признаются ингибиторы ФДЭ-5, или фосфодиэстеразы 5-го типа, которые обеспечивают мужчине 100-процентную эрекцию, вне зависимости от этиологии нарушения и степени его тяжести.

Каковы причины эректильной дисфункции?

Если раньше главными причинами эректильной дисфункции считались разные психологические проблемы, то в настоящее время мнение изменилось. Сейчас известно, что нарушение в 80 % случаев обладает органическим происхождением и появляется как осложнение разного рода соматических болезней.

Главные органические причины: гипогонадизм (дисгормональные состояния); ангиопатии; нейропатии.

Распространенность при патологии сердца и сосудов очень высокая, больше 50 % представителей сильного пола с такими заболеваниями имеют эректильную дисфункцию, но далеко не каждый пациент пользуется ингибиторами ФДЭ-5 - своего рода «золотым стандартом» при лечении дефектов половой функции. Почему так получается? К сожалению, вплоть до настоящего времени пациенты крайне настороженно относятся к подобным средствам, несмотря на то что их эффективность уже доказана.

Общие терапевтические принципы

Перед тем как подбирать таблетированные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа для терапии расстройств половой системы, каждый мужчина должен определить психические и соматические предпосылки таких нарушений. На эрекцию способны повлиять следующие факторы:

• присутствие в организме сопутствующих системных патологий;
• употребление лекарственных средств сильного действия;
• образ жизни (вредные привычки, пассивное времяпрепровождение, переедание);
• частые депрессии и стрессы.

Помощь специалиста

Если после ликвидации подобных предпосылок дисфункции нарушение не проходит, можно для начала воспользоваться помощью сексолога или психотерапевта. Консервативным лечебным методом может стать коррекция питания, занятия спортом, отказ от пагубных привычек, похудение, ликвидация стрессовых ситуаций, приводящих к депрессиям. Помимо прочего, эрекцию можно восстановить при помощи лечения основной болезни, например, гормональных нарушений, сахарного диабета и т. д.

Что предполагает лечение?

Медикаментозный способ лечения предполагает:

• употребление таблеток подъязычно и перорально;
• инъекции в мочеиспускательный канал или пещеристые тела вазоактивных медикаментов.

Достичь устойчивой эрекции может также помочь применение незадолго до интимной связи препаратов альфа-1-блокаторов или ингибиторов ФДЭ5 типа.

Особые указания

Нужно отметить, что принимать подобные медикаментозные препараты можно лишь после консультации врача. Он определит приемлемую в каждом случае дозировку, поскольку при нерациональном употреблении препарат может оказаться недейственным или вызовет побочные проявления.

Целесообразность применения

Использование ингибиторов ФДЭ-5 целесообразно, это доказано следующими фактами:

• подобные препараты представляют собой адаптированное лечение первой линии;
• использование таких средств продолжается больше 30 лет;
• неоднократные клинические испытания доказали их эффективность;
• препараты удобны в применении;
• на практике миллионами мужчин была доказана безопасность таких средств.

Инструкция по применению препаратов

В настоящее время наиболее востребованными при лечении эректильной дисфункции являются медикаментозные препараты ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, которые обладают ценными фармакокинетическими свойствами, отличаются клинической эффективностью и относительным отсутствием вреда.

Фармацевтические фирмы производят большое количество средств, стимулирующих эрекцию. К числу ингибиторов ФДЭ-5 относятся следующие препараты.

«Силденафил». Он же - селективный ингибитор PDE5, который впервые был произведен в 1996 году. Покрытые пленочной оболочкой почти белые или белые круглые таблетки, двояковыпуклые, имеющие на поперечном разрезе почти белое или белое ядро.

Активный компонент - силденафила нитрат, в одной таблетке - 28,09 мг, что соответствует 20 мг силденафила. Вспомогательные компоненты: микрокристаллическая целлюлоза, безводный гидрофосфат кальция, натрия кроскармеллоза, стеарат магния.

Пленочная оболочка содержит тальк, гипромеллозу, диоксид титана, полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000).

Таблетку нужно принимать за час до интимной связи, примерная суточная дозировка колеблется от 50 до 100 мг. Влияние лекарства сохраняется на протяжении четырех часов.

Препарат-ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа «Варденафил». Это усовершенствованный и новый высокоселективный ингибитор, подтвердивший свою высокую эффективность биологическим эквивалентам неоднократными клиническими исследованиями (в форме тригидрата моногидрохлорида).

Такой препарат принимается один раз в день за тридцать минут до интимной близости, его действие продолжается 4-5 часов. Дозировка на сутки равна примерно 10-20 мг варденафила.

Препарат «Тадалафил» является селективным ингибитором, который продается с недавнего времени, но при этом является высокоэффективным при восстановлении эректильной дисфункции. «Тадалафил» в настоящее время производится в виде таблеток, в котором активный компонент содержится по 2,5; 5; 20 и 40 мг. В качестве активного действующего элемента препарат «Тадалафил» включает химическое вещество с одноименным названием. В виде вспомогательных веществ в препарате содержатся следующие компоненты: гипролоза; лактоза; натрия кроскармеллоза; микрокристаллическая целлюлоза; магния стеарат; натрия илаурилсульфат; титана диоксид; триацетин.

Принцип действия и структура несколько отличаются от «Силденафила», селективность его меньше, чем у первого средства. Эффективность состава таблеток продолжается 36 часов. Препарат нужно принимать в количестве 10-20 мг незадолго до интимной близости. Кроме того, подобное средство разрешается совмещать с алкоголем и пищей, что является для пациентов неоспоримым преимуществом.

«Уденафил». Современный обратимый селективный ингибитор, который обеспечивает мужчине легкость достижения состояния эрекции. Таблетки следует принимать за 30-90 минут до возможного полового контакта, причем действие его будет сохраняться в течение 12 часов. Очень важно соблюдать все условия, которые оговариваются в инструкции, поскольку препараты такого типа обладают противопоказаниями и побочными проявлениями.

«Аванафил». Следующий представитель группы ингибиторов ФДЭ-5, который тоже способствует расширению сосудов и позволяет крови поступать к интимным органам легче, обеспечивая эрекцию на 100 %. В таблетках содержится как действующий компонент аванафил. В состав препарата входят также маннит, гидроксипропилцеллюлоза, кальция карбонат, оксид железа и стеарат магния.

Лекарство нельзя принимать, если есть аллергическая реакция хотя бы на один из компонентов, перечисленных выше. Терапевтическая эффективность препарата равна 80 %, таблетку необходимо принимать за 15-20 минут до предстоящего полового контакта. Эффективность лекарства сохраняется на протяжении шести часов, его можно совмещать со спиртными напитками и пищей. При этом средняя дозировка равна примерно 100 мг в сутки.

Чего можно достичь?

Стоит отметить, что большинство лекарств такого типа для стимулирования эректильной функции позволяют обеспечить сосудистое расширение, расслабление мышц, и благодаря этому эрекции достичь будет гораздо легче.

Прежде чем принимать перечисленные выше лекарственные средства в виде таблеток, восстанавливающих эректильную функцию, каждому мужчине нужно проконсультироваться относительно оптимальной дозировки конкретного ингибитора, поскольку передозировка способна стать причиной значительных побочных явлений.

Противопоказания для приема ингибиторов ФДЭ-5

Известно, что препараты с синтетическими компонентами в любом случае имеют четко определенный перечень противопоказаний, способны вызвать ряд побочных эффектов. Можно сказать то же самое относительно ингибиторов ФДЭ-5, противопоказанных в следующих ситуациях:

• человек не достиг совершеннолетия;
• гиперчувствительность к компонентам;
• параллельное употребление таблеток, содержащих органические нитраты;
• нарушения и патологии функциональности сердца и сосудов, при которых неприемлема повышенная сексуальная активность;
• прием «Доксазозина» и других препаратов для эрекции;
• потеря зрения при передней неартериальной ишемической нейропатии зрительного нерва;
• хроническая недостаточность почек и употребление подобных стимуляторов чаще двух раз в неделю;
• альабсорбция, недостаточность лактазы или непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Побочные эффекты

Наиболее типичными нежелательными эффектами нерационального использования ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа являются рвотные позывы, тошнота, головные боли, нарушения зрения (световосприятие и недостаточность концентрации), головокружение, ринит и отечность носа, одышка, покраснение лица. При возникновении данных симптомов необходимо обратиться к врачу.

Взаимодействие "Тразодона" и ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа

"Тразодон" является селективным ингибитором повторного серотонинового захвата, также он производит блокировку рецепторов 5-НТ2А и в умеренной степени подавляет обратный серотониновый захват.

"Тразодон" может использоваться и отдельным лечебным курсом, и в комбинации с другими средствами для избавления от эректильной дисфункции, в том числе с андрогенами и ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа, то есть они сочетаются между собой, их взаимодействие эффективно.

Главная » Гастрит » Фосфодиэстеразы. Ингибиторы фосфодиэстеразы Риск развития сердечно-сосудистых осложнений