Нпвс гастропатия лечение. Нпвс-гастропатия: состояние проблемы. Лечение нпвп – индуцированных гастропатий

Ирина Александровна Зборовская – директор Федерального бюджетного государственного учреждения «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии» РАМН, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом клинической ревматологии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета, д.м.н. Лечение гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), является не только актуальной проблемой, но и сложной задачей, так как, большинству больных не удается отменить прием НПВП в связи с высоким риском обострения основного заболевания, по поводу которого пациент их систематически принимает. В тактике ведения таких больных, у которых диагностируются гастродуоденальные осложнения или имеются факторы риска НПВП – гастропатии, можно выделить два взаимосвязанных подхода:

1. Оптимизация применения НПВП
2. Противоязвенная терапия, которая должна проводиться дифференцированно, в зависимости от того, направлена ли она на профилактику или на лечение НПВП – гастропатий.

В настоящее время в практике лечения пациентов, страдающих различными заболеваниями (костно-мышечной системы и соединительной ткани, так называемыми «ревматическими» заболеваниями, остеохондрозом, остеоартритом, анкилозирующим спондилитом, подагрой и др.), широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Один из этих препаратов — ацетилсалициловая кислота (АСК), использующаяся для снижения температуры и улучшения общего состояния больных при многих заболеваниях (с профилактическими целями препарат часто назначают при ишемической болезни сердца). Известны другие положительные качества АСК, обусловливающие ее применение в терапии тех или иных заболеваний. В частности, известно, что даже нерегулярный прием АСК снижает на 90% частоту развития рака пищевода, ассоциируемого с воздействием различных химических веществ. Систематический прием АСК в дозировках, обычно рекомендуемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшает риск развития рака толстой и прямой кишки . Однако этот положительный эффект АСК проявляется лишь спустя 10 и более лет после начала приема этого препарата. Известны наблюдения некоторых исследователей , свидетельствующие о том, что применение НПВП в течение более 5 лет уменьшает риск развития колоректальных аденом , что подтверждает гипотезу об определенном протективном действии НПВП.

Среди существенных причин широкого применения НПВП в лечении больных можно назвать большую распространенность многих заболеваний (неврита, невралгий различного генеза, болезни Бехтерева, артроза, ревматоидного артрита, остеохондроза и др.) и высокую эффективность применения НПВП в терапии этих недугов (в качестве симптоматических средств, без которых нередко невозможно успешное лечение больных). Многие люди часто принимают НПВП без какого-либо медицинского контроля. Некоторые исследователи полагают, что без рецепта НПВП применяются в 7 раз чаще, чем по назначению врача; особой популярностью пользуется у больных АСК. Это в первую очередь относится к людям пожилого и старческого возраста (более 40-45%).

НПВП-гастропатия (нестероидная гастропатия). Специфический синдром, обычно ассоциируемый с лечением больных НПВП, — НПВП-гастропатия, преимущественно проявляющаяся поражением желудка (чаще его антрального отдела), несколько реже — двенадцатиперстной кишки с появлением эритемы, эрозий и/или язв , в последние годы все больше привлекает внимание исследователей.

Основные факторы риска появления НПВП-гастропатии — пожилой возраст, язвенная болезнь в анамнезе, мужской пол. Определенное значение в возникновении НПВП-гастропатии отводится и таким факторам, как продолжительность приема больными НПВП, одновременное лечение больных несколькими НПВП, увеличение их дозировок. Прослеживается наличие значительной «зависимости» между приемом НПВП и последующей экстренной госпитализацией больных по поводу заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. При этом чаще всего в стационары поступают женщины; и их доля по сравнению с мужчинами с возрастом повышается.

Патогенетические аспекты НПВП-гастропатии . В настоящее время известно, что НПВП ингибируют фермент циклооксигеназу (ЦОГ), следствием этого является блокада синтеза простагландинов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Этот фермент имеет два изомера — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Считается, что ЦОГ-1 — фермент, регулирующий синтез простагландинов, участвующих в цитопротекции, регуляции сосудистого тонуса и других процессах; этот фермент способствует также образованию простациклина, который и обеспечивает цитопротективные свойства слизистой оболочки желудка. ЦОГ-2 — фермент, более связанный с синтезом простагландинов в зоне воспаления, — влияет на активацию воспалительного процесса. Противовоспалительное действие НПВП зависит от ингибирования ЦОГ-2, появление побочных эффектов — от ингибирования ЦОГ-1.

В настоящее время известно более 35 наименований различных НПВП. Некоторые различия в химической структуре НПВП не влияют на основной механизм их действия. Для всех НПВП характерна способность ингибировать синтез простагландинов, основными физиологическими эффектами которых являются: стимуляция секреции защитных гидрокарбонатов и слизи, активация пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации и усиление местного кровотока в слизистой оболочке. НПВП способны оказывать патологическое действие (различное по глубине поражения) на состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В частности, по данным некоторых исследователей , среди НПВП, согласно результатам систематического обзора эпидемиологических исследований: ибупрофен (бруфен) ассоциируется с более низким риском по сравнению с диклофенаком (ортофеном, вольтареном); азапропазон, толметин, кетопрофен и пироксикам имеют более высокий риск появления желудочно-кишечных осложнений, в то время как индометацин (метиндол), напроксен занимают промежуточное положение. Однако повышение дозировки одного из этих препаратов (в частности, ибупрофена) приводит к более частым осложнениям.

Влияние различных НПВП на образование язв и эрозий в желудке и двенадцатиперстной кишке зависит от степени их ингибирующего действия на тот или другой изомер. В появлении язв и эрозий играют роль и другие факторы, способствующие их образованию (нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты, включая уменьшение выработки слизи и бикарбонатов, снижение интенсивности кровотока и т. д.). К основным факторам агрессии чаще всего относят воздействие соляной кислоты, пепсина, фосфолипидов, ряда лекарственных веществ (в том числе и НПВП), алкоголя, табака и др.; к факторам защиты — выделение слизистой оболочкой желудка слизи и бикарбонатов, кровоснабжение и др.

Частое применение НПВП в лечении пациентов с различными заболеваниями, нередко необходимость продолжительного, в том числе постоянного или периодического использования этих средств, наряду с возможным патологическим воздействием на различные органы человека, относится к числу основных факторов, приводящих к возникновению различных побочных эффектов , включая поражения печени, почек и кожи с появлением соответствующей клинической симптоматики.

Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВП, часто не проявляются какой-либо клинической симптоматикой либо у больных отмечаются лишь незначительно выраженные, временами возникающие боли в эпигастральной области и/или диспепсические расстройства, которым пациенты нередко не придают значения, и поэтому не обращаются за медицинской помощью.

В ряде случаев больные настолько привыкают к своим незначительным по интенсивности болям в животе и дискомфорту, что при обращении в поликлинику по поводу своего основного заболевания даже не сообщают о них лечащему врачу (основное заболевание беспокоит больных значительно больше). Очевидно, поэтому у больных, обращающихся в амбулаторно-поликлинические учреждения для обследования и лечения по поводу основного заболевания, часто не удается выявить клинические симптомы, считающиеся характерными для заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. По-видимому, это объясняется также тем, что НПВП уменьшают интенсивность симптомов желудочно-кишечных поражений благодаря их местному и общему обезболивающему действию.

Между наличием и выраженностью очаговых патологических поражений желудка и двенадцатиперстной кишки (эрозии и язвы), ассоциированных с лечением НПВП, и симптомами этих заболеваний не установлено точной корреляции. У 45-55% больных с эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют какие-либо симптомы, свидетельствующие о поражении этих органов. У значительной части пациентов, принимающих НПВП, возможны боли в эпигастральной и/или пилородуоденальной области и/или диспепсические расстройства при отсутствии каких-либо очаговых патологических изменений в желудке и двенадцатиперстной кишке.

Обследование пациентов, принимающих НПВП и поступающих в стационар для дальнейшего лечения, показало, что у больных, предъявляющих жалобы на боли в животе и/или диспепсические расстройства, боли в эпигастральной области отмечаются в 75% случаев; наиболее распространенные диспепсические симптомы — изжога (44,2%), тошнота (37,2%) и отрыжка (35,7%), реже — рвота (5,7%) .

Наиболее часто встречающиеся и опасные проявления НПВП-гастропатии — образование язв желудка и двенадцатиперстной кишки (последние развиваются в 2 раза реже); их появление, наряду с прогрессированием болезни, может привести к кровотечениям, пенетрации и перфорации язв, стенозированию двенадцатиперстной кишки и желудка, которые возможны в 1-2% случаев . Сравнительно часто первыми клиническими симптомами наличия у больного эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки являются появление незначительных или обильных кровотечений, слабость, потливость, бледность кожных покровов, рвота и мелена. В значительной степени, по-видимому, это обусловлено обезболивающим эффектом самих НПВП. Значительно реже у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с НПВП, отмечаются интенсивные боли в эпигастральной области и диспепсические расстройства. Чаще всего они развиваются у больных с глубокими язвами.

По некоторым наблюдениям , желудочно-кишечные кровотечения развиваются более чем у половины больных, принимающих НПВП. По мнению других исследователей , применение НПВП в лечении больных напрямую связано с частотой возникновения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Есть также сведения , что длительная терапия АСК связана с существенным увеличением частоты желудочно-кишечных кровотечений. Очевидных доказательств того, что сокращение дозы АСК или применение модифицированных лекарственных форм может уменьшить частоту появления желудочно-кишечных кровотечений, не существует. Неоднократно предпринимались попытки создать НПВП, которые не оказывали бы столь выраженного повреждающего воздействия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Так, большие надежды были связаны с созданием, в частности, АСК с энтеросолюбильным покрытием и в буферной форме. Однако оказалось , что прием даже малых доз такой формы АСК повышает риск возникновения массивных желудочно-кишечных кровотечений. Предположение, что эти формы менее опасны по сравнению с обычной АСК, является, по-видимому, ошибочным.

Прием НПВП и пожилой возраст, по наблюдениям других исследователей , являются факторами риска появления кровотечений из язв желудка, в отличие от «изолированной» инфекции Helicobacter pylori (НР). При использовании НПВП в пожилом возрасте существует повышенный риск возникновения кровотечений из язв желудка, ассоциированных с инфекцией НР, что свидетельствует о возможной взаимосвязи этих факторов. Однако в пожилом и старческом возрасте вероятность появления кровотечений и перфораций возрастает. Развитию кровотечения у таких больных могут способствовать сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы и печени, одновременно проводящееся лечение кортикостероидными препаратами и антикоагулянтами.

По нашим наблюдениям, появление кровотечений у больных, в лечении которых используются НПВП, возможно в различные сроки от начала систематического приема нестероидных противовоспалительных препаратов по поводу основного заболевания, нередко даже и при небольших дозах этих препаратов независимо от состояния кислотообразующей функции желудка и обсемененности НP слизистой оболочки желудка. Наибольший риск возникновения кровотечений отмечается в первый месяц лечения больных НПВП, несколько меньший — позднее (в течение первого года). Затем организм больных как-то «приспосабливается» и вероятность появления кровотечений уменьшается (почему так происходит, до сих пор остается неясно). По-видимому, слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки у части больных может приобретать некоторую устойчивость к повреждающему действию НПВП.

О большей устойчивости слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к повреждающему действию НПВП, по мере увеличения сроков их приема больными, в определенной степени свидетельствуют следующие факты .

• Чаще всего эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки отмечаются в первый год от начала систематического приема больными НПВП (73,3%), реже в более поздние сроки (26,7%) — от года до 10 лет.
• Отсутствие тенденции к увеличению частоты обсемененности НР слизистой оболочки желудка по мере увеличения сроков приема больными НПВП. Уменьшение частоты и интенсивности болей в эпигастральной области и диспепсических расстройств.
• Менее выраженное усиление процессов перекисного усиления липидов по сравнению с больными язвенной болезнью.
• Менее значительное угнетение синтеза простагландинов (по сравнению с больными язвенной болезнью), что свидетельствует о меньшем повреждении слизистого барьера.

Терапия язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП

Наблюдения показывают, что в последние годы для проведения лечения больных с НПВП-гастропатией в гастроэнтерологические стационары поступают в основном больные с язвами желудка и реже — с язвами двенадцатиперстной кишки, ассоциируемыми с НПВП.

Перед назначением НПВП (особенно первичным) по поводу основного заболевания необходимо выяснить наличие или отсутствие в анамнезе язвенной болезни. Это заболевание является относительным противопоказанием к назначению НПВП. В сомнительных случаях показано эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ЭГДС) (Pentax, EXERA, Olimpus). Выявление язвы или рубцово-язвенной деформации желудка и двенадцатиперстной кишки (с учетом данных анамнеза заболевания) по результатам проведения ЭГДС и/или рентгенологического исследования (до лечения больных НПВП) свидетельствует о наличии у пациента язвенной болезни.

НПВП целесообразно назначать после приема пищи, по возможности исключая их совместное применение с другими препаратами, оказывающими патологическое воздействие на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Показания к эндоскопическому исследованию верхних отделов желудочно-кишечного тракта, включая пищевод:

• появление болей в животе и диспепсических расстройств на фоне лечения больных НПВП;
• отсутствие жалоб у больных, особенно пожилого и старческого возраста, длительное время систематически принимающих НПВП.

При выявлении очаговых поражений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, включая и рефлюкс-эзофагит, до начала лечения проводится контрольное эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (Pentax, EXERA, Olimpus). Контрольные эндоскопические исследования у больных, которых начали систематически лечить НПВП, целесообразно проводить в следующие сроки: через месяц от начала приема НПВП, в последующем 1 раз в год. Выявление при эндоскопическом исследовании эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне лечения больных НПВП требует уточнения тактики лечения больных (с учетом наличия и основного заболевания).

Опыт показывает, что в лечении больных с НПВП-гастропатией положительные результаты при лечении основного заболевания, а также частота появления возможных побочных эффектов и осложнений в значительной степени зависят от дозировки этих препаратов, сроков их применения и индивидуальной переносимости больными. Использование в лечении больных НПВП в меньших дозировках уменьшает вероятность появления побочных эффектов и осложнений.

Обычно при лечении больных с эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с НПВП, когда больные вынуждены продолжать принимать НПВП, исходят из двух принципов:

• отмена назначенного препарата или замена его другим НПВП, менее «ульцерогенным»;
• назначение медикаментозных средств, применение которых способствует устранению болей и диспепсических расстройств, а если выявлены эрозии и язвы, то их заживлению.

Пациентам с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки или имевшим в анамнезе язвенную болезнь, а также больным пожилого и старческого возраста НПВП показаны лишь в тех случаях, когда другие варианты терапии оказываются неэффективны. При возникновении у больных, получающих НПВП, эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки, если это возможно, целесообразно отменить эти препараты и назначить «противоязвенное» лечение. В тех случаях, когда нельзя отменить НПВП, целесообразно, если позволяет состояние больных, уменьшить дозировку этих средств или перевести больных на менее «ульцерогенные» препараты. В последнее время с этой целью нередко предлагается использовать парацетамол (далерон, калпол, санидол, эффералган).

Для устранения клинических проявлений, считающихся характерными для поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, и заживления эрозий, а также профилактики их появления в настоящее время предлагаются различные препараты: наиболее часто — мизопростол (сайтотек), антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин) и ингибиторы протонного насоса (омепразол, рабепразол, эзомепразол), антацидные препараты (алмагель нео, фосфалюгель, тальцид, маалокс, ренни, магалфил и др.).

О целесообразности применения мизопростола, антагонистов Н 2 -гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонного насоса в терапии эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки свидетельствуют следующие факты. Мизопростол подавляет выделение кислоты и пепсина желудком, увеличивает количество слизи и плотность слизистого геля, повышает выделение бикарбонатов и улучшает кровоснабжение в слизистой оболочке желудка, способствует восстановлению клеток слизистой оболочки желудка и снижает обратную диффузию ионов водорода, что является одним из цитозащитных свойств мизопростола. Ингибиторы протонного насоса и антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов ингибируют кислотообразование в желудке и обладают некоторым цитопротективным действием.

Обычно эти препараты назначаются в виде монотерапии и в обычных терапевтических дозировках: мизопростол по 200 мкг 4 раза в день, ранитидин (ацидекс, ацилок, гистак, зантак, зоран, ранитин) по 150 мг 2 раза в день или фамотидин (гастросидин, квамател, ульфамид, ульцеран, фамонит, фамоцид) по 20 мг 2 раза в день (или соответственно 1 раз в сутки по 300 мг или 40 мг), омепразол (лосек, омизак и др.), рабепразол (париет) или эзомепразол (нексиум) также соответственно по 20 мг 2 раза в день. В период заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки эффективность ингибиторов протонного насоса в этих дозировках несколько выше.

Преимущество антагонистов Н 2 -гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонного насоса перед мизопростолом (сайтотеком), по нашим наблюдениям, заключается в более быстром устранении болей в эпигастральной и/или в пилородуоденальной области и изжоги, а также в лучшей переносимости этих препаратов больными. При приеме мизопростола часть больных отмечают чувство кратковременного жжения за грудиной (по ходу пищевода) и в подложечной области.

Как показали наши наблюдения, в лечении больных с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с НПВП, положительный эффект оказывают и дженерики омепразола (лосек, омизак, гастрозол, омез, омитокс, ультоп).

Приводимые в литературе сведения об эффективности того или иного препарата в лечении больных с эрозиями и язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с НПВП, обычно основаны на результатах терапии больных указанными выше «стандартными» дозировками этих препаратов. Увеличение дозировки фамотидина до 40 мг 2 раза в сутки, как показали наши наблюдения, позволяет повысить эффективность лечения таких больных. У большей части пациентов такая дозировка фамотидина не только способствует заживлению, но и помогает предотвратить возникновение язв и эрозий, ассоциированных с НПВП.

Наличие интенсивных болей в эпигастральной области, диспепсических расстройств и/или больших по размерам язв желудка и двенадцатиперстной кишки, по нашим наблюдениям, служит показанием к комплексному медикаментозному лечению больных — сочетанному применению мизопростола с антагонистами Н 2 -гистаминовых рецепторов, антацидами или с ингибиторами протонного насоса (в терапевтических дозировках). Наши наблюдения позволили установить, что мизопростол (сайтотек) по 400 мкг 4 раза в сутки в сочетании с ранитидином по 300 мг или фамотидином (квамателом) по 40 мг 1 раз в сутки более эффективен в терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП, по сравнению с мизопростолом в той же дозировке в сочетании с ранитидином, назначаемым по 150 мг 1 раз в сутки. При отсутствии выраженных болей в эпигастральной области (и при небольших по размерам язвах желудка и двенадцатиперстной кишки) можно ограничиться применением антагонистов Н 2 -гистаминовых рецепторов, ингибиторов протонного насоса, мизопростола в терапевтических дозировках, антацидных препаратов.

Антацидные препараты (алмагель нео, фосфалюгель, тальцид, маалокс, ренни, магалфил и др.) достаточно давно применяются в лечении пациентов, страдающих различными гастроэнтерологическими заболеваниями. Некоторые из антацидных препаратов (в частности, содержащих гидроокись алюминия, например алмагель нео) обладают и цитопротективным действием, которое заключается в усилении секреции слизи и синтеза простагландинов.

Несомненное достоинство антацидных препаратов — быстрое устранение (снижение интенсивности) изжоги (жжения) за грудиной и/или в эпигастральной области и других желудочно-кишечных симптомов, вызванных собственно заболеванием, по поводу которого проводится лечение, приемом лекарственных препаратов и интоксикацией. Чаще всего антацидные препараты назначаются в следующих случаях: при так называемой терапии «по требованию» для быстрого устранения (снижения интенсивности) симптомов диспепсии, прежде всего изжоги и боли (в любое время суток); при курсовом лечении за 30 — 40 мин до или через 30 — 60 мин после приема пищи (при необходимости и перед сном) в виде монотерапии или в комплексном лечении, в сочетании прежде всего с прокинетиками и/или с Н 2 -блокаторами гистаминовых рецепторов (частота и продолжительность приема антацидных препаратов определяются общим состоянием больного).

Известно, что антацидные препараты обладают адсорбирующей способностью, благодаря этому возможно снижение активности и биодоступности некоторых медикаментозных препаратов, принимаемых пациентом (например, Н 2 -блокаторов гистаминовых рецепторов, нестероидных противовоспалительных препаратов, антибиотиков и т. д.). Поэтому при назначении антацидных препаратов в сочетании с другими средствами целесообразно рекомендовать больным соблюдать временной интервал между приемом антацидных препаратов и приемом других средств (около 2-2,5 ч), т. е. указывать время приема больными конкретных препаратов в течение суток.

НПВП и Helicobacter pylori . Периодически обсуждается вопрос о целесообразности/нецелесообразности проведения эрадикационной терапии НР. Существуют противоречивые мнения о целесообразности проведения антихеликобактерной терапии при лечении больных с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с НПВП. Возможно, наличие нейтрофилов в слизистой оболочке желудка повышает частоту возникновения язв у больных, длительно принимающих НПВП (наличие корреляции между нейтрофилами и НР). С учетом этого факта можно полагать, что у части больных эрадикация НР может предупреждать возникновение язв, вызванных приемом НПВП.

Появление на фоне лечения НПВП симптомов диспепсии, считающихся характерными для поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, иногда связывают с условиями и образом жизни, с наличием у пациента НР, полагая, что у таких больных прием нестероидных противовоспалительных препаратов сопряжен с высоким риском появления различных осложнений. Согласно другим сведениям, эрадикация НР не дает преимуществ в лечении больных, длительно принимающих НПВП, даже наоборот — удлиняет период заживления язв. В частности, по некоторым данным , эрадикация НР больным, имеющим (или имевшим прежде) пептические язвы и/или диспепсические расстройства и продолжающим принимать в течение длительного времени НПВП, затрудняет заживление язв желудка и не влияет на частоту возникновения пептических язв или диспепсических расстройств, возникающих к исходу 6 мес. По-видимому, это обусловлено тем, что НР и НПВП являются независимыми факторами риска возникновения язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Возможно, такое расхождение во мнениях связано с тем, что исследователи не делают различий между больными, принимающими НПВП. По нашему мнению, язвы у больных, принимающих НПВП, можно условно разделить на две категории:

• язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, появление которых непосредственно связано с приемом НПВП (у больных, не имевших в анамнезе язвенной болезни);
• язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, имеющиеся у больных, в анамнезе которых (до начала приема НПВП) была язвенная болезнь (в подобных случаях остается неясным, идет ли речь об обострении язвенной болезни или появление язвы связано с воздействием на организм больного НПВП — последний вариант остается предметом дискуссий).

Само по себе возникновение эрозий и язв лишь стереотипный ответ организма на различные воздействия; по существу, способность организма человека в процессе эволюции вырабатывать минимум ответов на разные воздействия помогла ему выжить (впрочем, как и всему животному и растительному миру).

Наши наблюдения за больными, принимавшими (принимающими) НПВП, у которых выявлены язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, показали следующее. Проведение 7-10-дневной эрадикационной терапии (с последующим лечением базисным препаратом в течение 2,5-3 нед) в терапии пациентов, у которых выявлены язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, оправдано в тех случаях, когда у больных в анамнезе имеется язвенная болезнь, а последнее обследование с использованием не менее 2-3 методов показало, кроме того, обсемененность НР слизистой оболочки желудка.

В настоящее время нередко выдвигается гипотеза, что эрадикация НР уменьшает частоту появления язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП, если она была проведена до начала лечения больных НПВП.

Профилактика поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП

Вопросы надежной профилактики поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, возникающих при лечении больных НПВП, остаются предметом дискуссий. Общепринятой точки зрения на то, какие лекарственные препараты, назначаемые одновременно с НПВП (антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса или мизопростол) с учетом их эффективности и экономичности, длительности курсов лечения, дозировок НПВП, конкретных заболеваний, целесообразно применять у больных, к сожалению, нет. Поэтому предпринимаются попытки разработать наиболее оптимальные варианты профилактического лечения больных. Установлено , что мизопростол у большей части больных более эффективно предотвращает развитие язв желудка, вызванных приемом НПВП; мизопростол и антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов с успехом используются для профилактики возникновения язв двенадцатиперстной кишки у большинства больных.

Ингибиторы протонного насоса, по нашим наблюдениям, несколько более эффективно предотвращают появление язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП. Одно из существенных преимуществ антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов не только перед мизопростолом, но и перед ингибиторами протонного насоса — это меньшая стоимость.

К сожалению, уже через 6 мес рецидивы язв возникают в 3,5% случаев. Поэтому после заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП, больным, которые вынуждены принимать по поводу основного заболевания НПВП, целесообразно (по возможности) назначать менее «ульцерогенные» НПВП; следует также дополнительно рекомендовать проводить профилактические курсы лечения антагонистами Н 2 -рецепторов гистамина, мизопростолом или ингибиторами протонного насоса (омепразол, рабепразол и эзомепразол) пациентам с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, независимо от наличия или отсутствия у них в анамнезе данных заболеваний. Нецелесообразно снижать терапевтические дозировки этих медикаментозных препаратов. Так, уменьшение дозировки омепразола даже до 20 мг/сут (при проведении профилактического лечения больных) снижает эффективность препарата.

Не менее важно при выборе того или иного варианта лечения больных в стационарных или амбулаторно-поликлинических условиях, а также при проведении профилактических мероприятий учитывать наличие в аптечной сети выбранных врачом препаратов, финансовые возможности стационара или конкретного больного.

Сроки повторного проведения профилактических курсов лечения пациентов, принимающих НПВП, определяются общим состоянием больных, наличием или отсутствием симптомов, которые считаются характерными для заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, результатами динамических эндоскопических исследований желудка и двенадцатиперстной кишки.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Ю. В. Васильев, доктор медицинских наук, профессор
ЦНИИГ, Москва

Логинов А.Ф., к.м.н.

Институт усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России

Термин «медикаментозная гастропатия», используемый в лексиконе современной медицины, — собирательное понятие, которое включает в себя диспепсический синдром, а также эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые развиваются при приеме лекарственных средств, обладающих раздражающим и повреждающим действием на слизистые оболочки (СО) желудка и реже — двенадцатиперстной кишки.

В общем виде изменения при приеме подобных медикаментов могут быть определены как химический гастрит (по Сиднейской классификации), но морфологические изменения СО, изъязвления и эрозии, определяемые при световой микроскопии биопсийного материала, нельзя строго охарактеризовать как химические. Воспалительные изменения СО желудка выявляются практически в 100% наблюдений у пациентов, принимающих медикаменты с ульцерогенным действием, и отличаются только степенью выраженности и частотой развития эрозивно-язвенных дефектов СО .

Наиболее широко используемой группой медикаментов, оказывающих повреждающее действие на СО верхних отделов ЖКТ, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Возникновение термина «НПВП-гастропатии» связано с выявлением изменений структуры СО желудка, вызванных приемом НПВП . Вторым значимым фактором, который обязаны учитывать специалисты, использующие в лечебной практике нестероидн , является высокая частота жизнеугрожающих осложнений, развивающихся на фоне эрозивно-язвенных поражений СО, в первую очередь кровотечений.

Актуальность проблемы профилактики и лечения НПВП-гастропатий не вызывает сомнения. Группа НПВП чрезвычайно широко востребована в ревматологической, кардиологической клинике, для лечения боли и неспецифических воспалительных процессов. В последнее десятилетие активно обсуждается назначение НПВП для снижения риска развития рака у пациентов с предраковыми процессами колоректальной области, как генетически детерминированными, так и возникшими на фоне заболеваний этой области. Из года в год расширяются показания к назначению, увеличивается число медикаментов из группы НПВП, блокирующих «воспалительный» фермент — циклическую оксигеназу 2-го типа (ЦОГ-2).

Таким образом, предупреждение и правильная терапия гастроэнтерологических побочных эффектов и осложнений, связанных с приемом НПВП, имеют большую практическую значимость для специалистов различного профиля.

Механизмы развития НПВП-гастропатии

Ингибирование продукции фермента циклооксигеназы (простагландинсинтетазы). ЦОГ представляет собой фермент, катализирующий синтез в организме биологически активных субстанций — простаноидов, к числу наиболее важных из них относятся простагландины, тромбоксан и простациклин. Группа простаноидов выполняет функции медиаторов боли, реализации тканевого воспаления, регуляции адекватной отшнуровки тромбоцитов. Для ЖКТ наибольшее значение имеет функциональная активность одного из изоферментов ЦОГ, циклической оксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1), физиологической, в норме постоянно присутствующей в тканях живого организма и обеспечивающей регуляцию описанных выше функций. Изоформа ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях.

Экспрессия ЦОГ-2 индуцируется медиаторами воспаления (липополисахаридами, интерлейкином-1, фактором некроза опухоли альфа) из клеточных субстанций организма (макрофагов, моноцитов, эндотелиальных клеток сосудов и т.д.) и обусловливает все клинические проявления воспалительных процессов — болезненность, повышение температуры тела, отечность, нарушение функции органа .

Прямой токсический эффект. По молекулярной структуре большинство НПВП являются слабыми кислотами. При пероральном приеме в желудочном содержимом они легко ионизируются, диффундируют в клетки СО желудка и при достижении определенной концентрации в эпителиоцитах оказывают прямое повреждающее действие на внутриклеточные органеллы и разрушают эпителиоциты.

Системный токсический эффект. НПВП независимо от формы применения (пероральная, инъекционная, ректальная, местная) попадают в системный кровоток и ингибируют продукцию муцинов, ухудшают микроциркуляцию в СО, снижая ее трофические и репаративные свойства и тем самым уменьшая пролиферацию эпителиоцитов СО желудка, а следовательно, уменьшая защитные факторы СО .

Ведущее значение в развитии НПВП-гастропатий отводится ингибированию ЦОГ-1 за счет уменьшения синтеза защитных (цитопротективных) простагландинов PGE1 и PGE2, регулирующих синтез муцинов, регионарный кровоток и секрецию бикарбонатов. «Родоначальником» НПВП по праву считают ацетилсалициловую кислоту (АСК). О популярности и востребованности этого препарата лучше всего свидетельствуют цифры: в 70-е годы XX века в Великобритании ежегодно потреблялось почти 2 тысячи тонн АСК (в среднем по 2 таблетки в неделю на каждого жителя). Еще в начале 1990-х в отечественных и западных руководствах по ревматологии АСК рекомендовалась как препарат первой линии для проведения обезболивающей и противовоспалительной терапии при суставной патологии в начальной суточной дозе 3-4 г .

Отношение к препаратам АСК, обусловленное ростом числа побочных эффектов, отражает знаменитое высказывание Д. Лоуренса и П. Бенитта: «…если бы в настоящее время пришлось вводить ацетилсалициловую кислоту, маловероятно, что кто-либо из ответственных лиц набрался смелости разрешить ее продажу населению».

По мнению А.Е. Каратеева , «…в руках опытного специалиста-терапевта НПВП являются надежным и удобным инструментом, позволяющим добиться быстрого облегчения страданий пациента и улучшения качества его жизни. Однако как и любой инструмент, эти препараты действенны и безопасны лишь в том случае, если их применяют правильно. Напротив, неумелое использование НПВП без учета их фармакологических свойств и индивидуальных особенностей пациента нередко оборачивается не только разочарованием в их эффективности, но и развитием опасных, угрожающих жизни осложнений». Именно поэтому тактика правильного назначения, выбора дозы и определения длительности приема, контроль не только прямого эффекта, но и возможных побочных реакций и осложнений НПВП, а при их развитии - своевременное и адекватное лечение - залог успеха в работе с пациентом.

Профилактика НПВП-гастропатии

Профилактике отрицательного действия НПВП на СО ЖКТ в настоящее время отводится ведущее место в терапии заболеваний, при которых необходимо назначение нестероидной противовоспалительной терапии . Наиболее трудновыполнимыми мероприятиями, которые при этом обеспечивают хороший результат в снижении числа побочных действий, являются отказ от использования НПВП, минимизация суточной дозы препарата с сохранением адекватного противовоспалительного и противоболевого эффекта, а также замена НПВП на медикамент другой группы, с отсутствием повреждающего действия на СО ЖКТ. К сожалению, подобные меры возможно использовать далеко не во всех клинических случаях .

Действенной мерой профилактики осложнений служит выбор более безопасного по отношению к СО верхних отделов ЖКТ НПВП.

Так, при приеме препаратов, в равной степени блокирующих ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (неселективных НПВП), таких как пироксикам и индометацин, гастропатии развиваются достоверно чаще, чем при использовании препаратов селективного действия, в большей степени блокирующих воспалительную ЦОГ-2 и в меньшей степени «физиологичную» ЦОГ-1, таких как вольтарен и ибупрофен, мелоксикам.

Увеличение дозы селективных НПВП, к сожалению, делает риск НПВП-гастропатий равным таковому при применении неселективной группы препаратов. Так, по данным метаанализа D. Henry и соавт. , наименьший риск осложнений (желудочно-кишечного кровотечения и перфорации) выявлен при применении ибупрофена в низких дозах, большие дозы ибупрофена были ассоциированы с таким же риском осложнений, как и при приеме неселективных НПВП. В метаанализе S.C. Lewis и соавт. наименьший риск желудочно-кишечного кровотечения был получен для ибупрофена (отношение шансов (ОШ) 1,7; 95% доверительный интервал 1,1-2,5), для диклофенака ОШ составило 4,9 (3,3-7,1), для индометацина - 6,0 (3,6-10,0), для напроксена - 9,1 (6,0-13,7), для пироксикама - 13,1 (7,9-21,8) и для кетопрофена - 34,9 (12,7-96,5).

Существует также ряд дополнительных факторов, увеличивающих риск развития НПВП-гастропатий и более значимых осложнений (эрозий и язв желудка, кровотечений). К ним относятся:

■ возраст старше 65 лет;
■ язвенная болезнь в анамнезе;
■ большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП;
■ одновременный прием антикоагулянтов;
■ сопутствующая терапия глюкокортикостероидами;
■ продолжительность терапии НПВП;
■ наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП;
■ женский пол;
■ курение;
■ прием алкоголя;
■ наличие хеликобактерной инфекции.

Максимальная опасность развития кровотечения вне зависимости от принимаемого НПВП возникает на первой неделе приема (ОШ 11,7; 6,5-21,0), снижается при продолжении приема НПВП (5,6; 4,6-7,0) и становится минимальной через неделю после отмены (3,2; 2,1-5,1). Применение цитопротективных препаратов, усиливающих защитные свойства СО ЖКТ от повреждения НПВП, малоэффективно как для купирования проявлений диспепсии, так и для уменьшения числа побочных действий НПВП у пациентов из групп риска, поэтому в настоящее время необходимость назначения цитопротекторов (мизопростол и др.) при использовании НПВП признается далеко не всеми исследователями и на практике применяется редко.

Вопросы медикаментозной профилактики побочных эффектов и осложнений при приеме НПВП обсуждаются на международных форумах специалистов. На сегодняшний день наиболее действенным методом признан одновременный прием НПВП и цитопротекторов или, что эффективнее, средств, снижающих кислотопродуцирующую активность желудка (антисекреторных препаратов).

Применение эффективных препаратов, уменьшающих продукцию кислых ионов и соответственно снижающих степень кислотной агрессии, прежде всего ингибиторов протонной помпы (ИПП), позволяет существенно снизить риск кровотечений в ЖКТ, развития и рецидивов язв верхних отделов ЖКТ, а также уменьшает выраженность диспепсии. При этом, по мнению А.Е. Каратеева , комбинация селективного НПВП и ИПП является более безопасной, нежели комбинация неселективного НПВП и ИПП. Это подтверждают результаты аналогичных по дизайну 6-месячных рандомизированных контролируемых исследований VENUS и PLUTO (n=1378). Согласно полученным результатам, у больных, получавших ИПП в дозе 20 и 40 мг, на фоне приема неселективных НПВП отмечалось появление язв у 7 и 5% больных соответственно, в то время как у получавших селективные НПВП - лишь 1 и 4% (p <0,05) .

Подтверждение необходимости одновременного с НПВП профилактического назначения ингибиторов кислотопродукции найдено и в результатах II фазы исследований OMNIUM и ASTRONAUT. Омепразол в суточной дозе 20 мг оказался более эффективным для вторичной профилактики эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ, чем мизопростол 400 мг и ранитидин 300 мг . Критериями эффективности служили: отсутствие язвы, менее 5 эрозий гастродуоденальной СО , умеренно выраженная диспепсия. В качестве возможных методов первичной профилактики следует назвать назначение ИПП или мизопростола, а также проведение эрадикации H. pylori . Постулат о том, что эрадикация H. pylori, если она проводится до начала курса НПВП, снижает частоту язвообразования, включен в положения Третьего маастрихтского консенсуса.

Лечение эрозивно-язвенных поражений, вызванных приемом НПВП

Первый из наиболее значимых международных консенсусов, посвященный применению НПВП на основе данных доказательной медицины, состоялся на острове Сардиния в 2001 г. Одно из положений в опубликованных материалах консенсуса, удовлетворяющее высокому уровню доказательности, говорит о том, что с точки зрения эффективности и переносимости терапии ИПП являются препаратами выбора для заживления язвы, вызванной НПВП, особенно язвы желудка. Этот вывод основан на результатах нескольких клинических исследований, в первую очередь OMNIUM (сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении язв, вызванных НПВП ) и ASTRONAUT (сравнение эффективности омепразола и ранитидина ). Эти исследования проведены по одинаковому дизайну в две фазы: лечебная - с определением эффективности на 4-й, 8-й и 16-й неделе, и фаза вторичной профилактики (6 мес.). В исследования включали пациентов, постоянно принимающих НПВП (с ревматоидным артритом или остеоартрозом), при эндоскопически подтвержденных язве желудка, дуоденальной язве и/или эрозиях (не менее 10 эрозий гастродуоденальной СО ).

Результаты эффективности омепразола в заживлении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), вызванных НПВП, по сравнению с мисопростолом представлены в таблице 1.

Установлено, что омепразол (в дозе 20 мг) достоверно более эффективен для рубцевания язв желудка, чем мизопростол (р=0,004). Наибольшее преимущество он показал при рубцевании дуоденальных язв (р <0,001).

Интересно отметить, что при заживлении гастродуоденальных эрозий более выраженное действие оказывал синтетический аналог простагландина мизопростол (р=0,01). Вместе с тем при его применении у 11% больных была выявлена диарея, 8,9% пациентов жаловались на абдоминальную боль, 16,9% преждевременно завершили прием препарата. Омепразол в дозах 20 мг и 40 мг оказался более эффективным по сравнению с ранитидином в заживлении всех указанных поражений.

В приведенных исследованиях использован первый из современных препаратов группы антисекреторных средств - ИПП- омепразол. На сегодняшний день в распоряжении врачей имеются и другие представители этого класса ингибиторов кислотопродукции (лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол). Действие указанной группы препаратов основано на механизме блокирования трансмембранного переноса протонов, осуществляемого специфическим ферментом - Н + /К + -зависимой АТФазой или «протонной помпой». Надежное ингибирование поступления ионов водорода в просвет желудка обеспечивает двойной эффект: создаются условия для адекватной репарации СО за счет снижения агрессивных свойств желудочного содержимого, а изменение рН желудочного сока до рН 5-6 уменьшает активацию пепсиногена в пепсин до 20-30% от исходных величин, что снижает протеолитические свойства желудочного сока, а значит, уменьшает риск аутолиза кровяного сгустка (тромба), что позволяет уменьшить риск рецидива кровотечения за счет лизиса тромба, сформировавшегося в кровоточащем сосуде.

Особенность всех ИПП заключается в том, что активная форма этих соединений — сульфенамид, который является катионом, — не проходит через клеточные мембраны, остается внутри канальцев и не оказывает побочных эффектов. Скорость активации и эффективность применения ИПП зависят от рН среды и значения константы диссоциации (рКa) для каждого препарата. Оптимальным для всех ИПП является уровень рН от 1,0 до 2,0.

ИПП — самые мощные на сегодняшний день блокаторы желудочной секреции. Они угнетают выработку кислоты почти на 100%, причем ввиду почти полной необратимости фиксации с ферментом эффект сохраняется в течение нескольких дней, а восстановление продукции кислоты происходит через 4-5 суток, в связи с чем для них нехарактерен феномен рикошета.

Таблица 1. Заживление эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом НПВП, через 8 недель лечения, по данным исследований OMNIUM и ASTRONAUT

ИПП, особенно препараты последних поколений, селективно связываются с двумя молекулами цистеина протонного канала и оказывают более сильное воздействие на Н + /К + -АТФазу, почти не влияя на цитохром Р450 и не взаимодействуя с другими лекарственными средствами, что позволяет использовать их в различных терапевтических комбинациях.

Применение современных ИПП редко сопровождается побочными эффектами. Вместе с тем при длительном их применении развивается умеренная гипергастринемия с некоторым увеличением количества энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток, что обусловлено реакцией G-клеток СО желудка и двенадцатиперстной кишки в ответ на повышение рН в антральном отделе желудка.

Клинические особенности НПВП-гастропатий: клиническая картина с минимальным количеством жалоб, чаще диспепсического характера, невыраженность или полное отсутствие сигнального болевого синдрома за счет анальгетического действия НПВП; наличие медикаментозной нагрузки, связанной с лечением основного заболевания (НПВП или НПВП в комбинации с препаратами других групп), заставляют врача более тщательно выбирать как профилактические, так и лечебные средства при возникновении диспепсии или эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. С учетом исследований последних лет всем этим требованиям отвечают ингибиторы протонной помпы. Учитывая высокую эффективность ИПП при кислотозависимых заболеваниях, врачу необходимо остановить свой выбор на одном из видов ингибиторов Н + /К + -АТФазы. Решающим фактором выбора являются не скорость блокирования трансмембранного переноса ионов водорода и раннее купирование болевого синдрома (как правило, он не выражен или отсутствует), а постепенное и длительное по времени и интенсивное по выраженности ингибирование кислотопродукции.

Из присутствующих на рынке ИПП перечисленными качествами обладает пантопразол (Контролок), биодоступность которого составляет 77%, связывание с белками плазмы - 98%, а максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 2-4 ч после приема. Прием пищи, а также путь введения препарата (пероральный или внутривенный) не оказывают влияния на его фармакокинетику.

По сравнению с другими ИПП, Контролок слабо влияет на активность системы цитохрома P450, что отчетливо снижает его влияние на метаболическую элиминацию одновременно принимаемых препаратов по сравнению с омепразолом или лансопразолом. При лечении эрозивно-язвенных поражений на фоне приема НПВП пантопразол рекомендуется использовать в дозе 40 мг/сут, причем более эффективное подавление желудочной секреции происходит при приеме препарата утром.

Применение пантопразола показано также с целью длительной поддерживающей профилактики язвенных поражений верхних отделов ЖКТ. По данным H. Heinze и соавт. , использование пантопразола для лечения больных язвенной болезнью в течение 10 и более лет не сопровождалось рецидивами заболевания и существенными побочными эффектами, что полностью соответствует требованиям, предъявляемым к препарату для профилактики и лечения НПВП-гастропатий.

При длительном приеме Контролока происходит увеличение концентрации гастрина в крови. По данным одних авторов, через год после лечения содержание гастрина увеличивается в среднем в 3 раза , по данным других - в 2 раза, плато достигается к 9-му месяцу приема препарата. Содержание ECL-клеток в течение года лечения увеличивается незначительно — с 0,19 до 0,24%. Эти данные позволяют предполагать, что препарат пантопразола Контролок столь же безопасен, как и другие ИПП.

При этом Контролок в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Линейная фармакокинетика обеспечивает эффективность препарата на протяжении всего курса лечения, начиная с первого дня его приема. Показатели фармакокинетики (AUC — 5,35 мг·ч/л, максимальная концентрация в плазме крови - 5,26 мг/л, период полувыведения — 1,11 ч) после внутривенного введения Контролока в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней оказались сравнимыми с полученными после его однократного внутривенного введения .

Таким образом, можно утверждать, что препарат пантопразола Контролок в суточной дозе 40 мг является безопасным и высокоэффективным препаратом выбора для профилактики и терапии гастропатий и эрозивно-язвенных изменений, вызванных приемом НПВП, в том числе у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, требующими медикаментозного Каратеев А.Е. Как правильно использовать нестероидные противовоспалительные препараты//РМЖ. - 2009. - Т. 17. - № 21. С. 1426-1434. Heinze H., Preinfalk J., Athmann C., et al. Clinical effi cacy and safety of pantoprasole in severe acid-peptic disease during up to 10 years maintenanse treatment // Gut. - 2003. - Vol. 52. - Suppl. 6. - P. A63.

Henry D., Lim L.L., Garcia Rodriguez L.A., Perez Gutthann S., Carson J.L., Griffi n M., Savage R., Logan R., Moride Y., Hawkey C., Hill S., Fries J.T. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-infl ammatory drugs: results of a collaborative metaanalysis // BMJ. 1996. Vol. 312. № 7046. P. 1563-1566.

Huber R., Hartmann M., Bliesath H., Lühmann R., Steinijans V.W., Zech K. Pharmacokinetics of pantoprazole in man // Int. J. Clin. Pharmacol. Th er. - 1996. - Vol. 34. - № 5. - P. 185-194.

Lewis S.C., Langman M.J., Laporte J.R., Matthews J.N., Rawlins M.D., Wiholm B.E. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-infl ammatory drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2002. - Vol. 54. - № 3. - P. 320-326.

Lichtenberger L.M., Zhou Y., Dial E.J., Raphael R.M. NSAID injury to the gastrointestinal tract: evidence that NSAIDs interact with phospholipids to weaken the hydrophobic surface barrier and induce the formation of unstable pores in membranes // J. Pharm. Pharmacol. - 2006. - Vol. 58. - № 11. - P. 1421-1428.

Lim Y.J., Lee J.S., Ku Y.S., Hahm K.B. Rescue strategies against nonsteroidal anti-infl ammatory drug-induced gastroduodenal damage// J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 24. - № 7. - P. 1169-1178.

Rao P., Knaus E.E. Evolution of nonsteroidal anti-infl ammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond // J. Pharm. Pharm. Sci. - 2008. - Vol. 11. - № 2. - P. 81s-110s.

Regula J., Butruk E., Dekkers C.P., de Boer S.Y., Raps D., Simon L., Terjung A., Th omas K.B., Lühmann R., Fischer R. Prevention of NSAIDassociated gastrointestinal lesions: a comparison study pantoprazole versus omeprazole // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - № 8. - P. 1747- 1755.

Scheiman J.M., Yeomans N.D., Talley N.J., Vakil N., Chan F.K., Tulassay Z., Rainoldi J.L., Szczepanski L., Ung K.A., Kleczkowski D., Ahlbom H., Naesdal J., Hawkey C. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - № 4. - P. 701-710.

Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhász L., Rácz I., Howard J.M., van Rensburg C.J., Swannell A.J., Hawkey C.J. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinfl ammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - № 11. - P. 719-726.

Источник информации

Лекции для врачей. Гастроэнтерология. - 2011. - № 3. - С. 10-16.

Информация предоставлена компанией Nycomed

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) обладают уникальным сочетанием свойств: аналгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного, что обусловливает их чрезвычайно широкое применение во всех областях медицины. Согласно

А. С. Свинцицкий, д. м. н., профессор; О. Г. Пузанова, к. м. н., ассистент; кафедра госпитальной терапии № 2 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, г. Киев

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) обладают уникальным сочетанием свойств: аналгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного, что обусловливает их чрезвычайно широкое применение во всех областях медицины.

Согласно определению научной группы ВОЗ по принципам доклинических испытаний безопасности лекарственных веществ (1967), лекарством, лекарственным средством (ЛС), называется любое вещество или продукт, употребляемый или предполагаемый к употреблению для благоприятного влияния на физиологическую систему или для исследования патологического состояния принимающего его лица. Побочными действиями ЛС называются вредные, нежелательные эффекты, наблюдаемые при обычно применяемых дозах. Условно к побочным эффектам группы А относят достаточно частые побочные действия, являющиеся результатом фармакологического действия ЛС; они известны еще до поступления их в аптечную сеть, поскольку изучаются и воспроизводятся в эксперименте; они дозозависимы и потому могут быть предотвращены при индивидуальном подборе дозы. Побочные действия группы Б (более редкие и не зависят от дозы) объясняются индивидуальной генетически или иммунологически обусловленной реакцией пациента на ЛС. Как известно, безопасных лекарств не существует, но НПВС занимают особое место - как наиболее часто применяемые и лидирующие по частоте побочных эффектов (группа А). Более 30 млн. человек в мире ежедневно принимают НПВС, причем в 2/3 случаев - без назначения и контроля врача. Сообщается о ежегодном росте числа госпитализаций и смертей, связанных с осложнениями НПВС-терапии, возрастают экономические затраты на их лечение. Так, до 60% госпитализированных с желудочными кровотечениями указывают на предшествующий прием НПВС. Медико-социальная значимость проблемы такова, что ревматологи часто называют НПВС-гастропатию «второй ревматической болезнью».

Усилиями врачей, пациентов, государственных и общественных деятелей в январе 2000 года в Женеве была организована Всемирная декада костно-суставных заболеваний (The Bone and Joint Decade 2000-2010), призванная привлечь внимание общественности к этой проблеме. В Токийском манифесте 19 апреля 2002 года ревматологи поставили своей целью «снижение бремени патологии костей и суставов для общества», было предусмотрено и расширение исследований в этой области. Создание новых противовоспалительных ЛС ориентировано не столько на повышение эффективности, сколько на большую их безопасность. В нашей стране ситуация особенно драматична - именно НПВС являются причиной половины всех осложнений фармакотерапии, в абсолютном большинстве случаев это касается поражений желудочно-кишечного тракта.

Суть понятия «НПВС-гастропатия»

Предложенным в 1986 году S. H. Roth термином NSAID-gastropathy (НПВС-гастропатия) в мире принято обозначать эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны (ГДЗ), связанные с приемом этих препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину. Критерии диагностики НПВС-гастропатии разработаны сотрудниками Московского НИИ ревматологии (В. А. Насонова, 1991). Специфические особенности этих поражений - появление на фоне применения НПВС острых, обычно множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка; отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита; мало- или асимптомное течение и частая манифестация осложнением (до 60% - кровотечением, реже - перфорацией язвы, стенозом привратника); склонность язв к заживлению при отмене НПВС.

Согласно МКБ-10 диагноз следует формулировать следующим образом, например: «НПВС-гастропатия: язва желудка, осложненная кровотечением» (Y 45.8, K 25, K 92). Литературные указания на НПВС-индуцированные или НПВС-ассоциированные гастродуоденальные эрозии и язвы, строго говоря, не являются синонимами термина НПВС-гастропатия. НПВС - этиологический фактор именно заболевания НПВС-гастропатии, однако у пациентов с язвенной болезнью с непроведенной или неэффективной эрадикацией хеликобактерной инфекции возникновение эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны (ГДЗ) во время НПВС-терапии обычно трактуется как обострение язвенной болезни. Как показали зарубежные исследования, НПВС не влияют на степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, на активность и степень воспаления при H. pylori-индуцированном гастрите, но могут вызывать обострение язвенной болезни (чаще кровотечение), чему способствуют их дезагрегационный эффект, усиление апоптоза, угнетение пролиферации. Ингибируя ангиогенез, все НПВС (независимо от ЦОГ-селективности) замедляют заживление пептических язв.

Безопасность противоревматической терапии

Сотрудники кафедры госпитальной терапии №2 НМУ (заведующий - профессор А. С. Свинцицкий) изучают проблему безопасности противоревматической терапии в течение 20 последних лет. Анализ литературы и наши собственные наблюдения показывают, что наиболее частыми ошибками практических врачей являются попытки клинической, а не эндоскопической оценки переносимости НПВС-терапии, широкое назначение НПВС без учета риск-факторов, их побочных действий, а также заведомо неэффективные профилактические меры и средства (применение НПВС в свечах, инъекциях, кишечнорастворимых таблетках; прием антацидов, блокаторов Н2-рецепторов гистамина, сукралфата и других гастропротекторов; прием НПВС после еды, запивание их молоком и пр.). Нередко и в научных статьях гастротоксичность НПВС описывается как появление или обострение гастрита, диспептических явлений и т.п. Нелишним поэтому будет напоминание о том, что асимптомность - характерный признак (критерий) 70-82% НПВС-гастропатий, объясняемый неспецифическим обезболивающим и противовоспалительным эффектом этих ЛС, и никакой самый тщательный расспрос и клиническое обследование пациента не заменяют эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). К сожалению, невозможно рекомендовать конкретные сроки проведения ЭГДС и количество таких исследований в течение НПВС-терапии. На клинической базе нашей кафедры ЭГДС проводится до назначения НПВС (при отсутствии противопоказаний) и в процессе лечения - сроки диктуются задачами исследования, а иногда обусловлены появлением диспепсии. Мы подтвердили слабую корреляцию клинических симптомов (тошнота, тяжесть в эпигастрии, изжога, боль в животе) и эндоскопической картины. По нашим данным, диспептические жалобы отмечались у 23% больных остеоартрозом (из 155), которые в связи с обострением и резистентностью синовита регулярно в течение 2,5-3 недель принимали «безопасные» НПВС (мелоксикам, ибупрофен, диклофенак), но лишь у половины из них при ЭГДС выявлены гастродуоденальные эрозии и/или язвы. Общая частота появления острых эрозивно-язвенных поражений ГДЗ достигла 35%, а собственно язвенные дефекты наблюдались у 12% обследованных. «Симптоматическими» были, как правило, поражения пилорического канала, 71% НПВС-гастропатий не имели клинических проявлений.

Патогенез НПВС-гастропатий

Современные представления о патогенезе НПВС-гастропатий базируются на циклооксигеназной (ЦОГ, простагландинсинтетазной) концепции. Однако в течение нескольких первых дней НПВС-терапии значительная роль принадлежит местным повреждающим эффектам этих средств: будучи производными слабых органических кислот, большинство НПВС в кислой среде желудка не ионизированы и проникают через гидрофобные мембраны в цитозоль эпителиоцитов, вызывают появление эрозий и даже неглубоких язв, преимущественно верхних отделов желудка. В то же время слизистая оболочка начинает приспосабливаться к локальным повреждающим влияниям - феномен адаптации описан для препаратов с коротким периодом полувыведения (диклофенак, ибупрофен): его опосредуют не простагландины, а ростовые факторы, и вследствие адаптации ранние НПВС-гастропатии (эрозии) склонны к спонтанному заживлению даже при продолжении приема НПВС. По нашим данным (О. Г. Пузанова, 2001), частота развития эрозивно-язвенных поражений, выявленных при ЭГДС на 4-5-й день и на 3-й неделе НПВС-терапии у больных остеоартрозом, одинакова (соответственно 19% и 18%). Нами отмечено преимущественное поражение проксимальных отделов желудка на первой неделе исследования и дальнейшее перемещение поражений в антральный отдел. При продолжении НПВС-терапии мы наблюдали эпителизацию 76% эрозий (преимущественно субкардиальной локализации), тогда как антральные поражения либо не претерпевали существенных изменений (14% всех эрозий), либо трансформировались в язвы (10%), вдвое, с 22 до 45%, увеличилась доля язв в структурах НПВС-гастропатий. Изучение ранней адаптации представляется важным в связи со следующими данными: при ее отсутствии возможно повышение риска развития желудочного кровотечения.

Несколько отсроченное (у большинства людей, по сравнению с местными эффектами НПВС) угнетение синтеза простагландинов - основное, системное действие этих средств - наиболее выражено именно в антральном отделе желудка (А. С. Свинцицкий, 1991). Ингибируя конституциональную изоформу ЦОГ-1, НПВС вызывают более тяжелые гастродуоденальные поражения - эндоскопические и клинические язвы. Дефицит простагландина І2 ухудшает кровоток в стенке желудка, что следует считать чрезвычайно важным патогенетическим звеном НПВС-гастропатий. Снижение синтеза простагландина Е2 ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, к повышению кислотопродукции, что усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии, способствует ульцерогенезу и объясняет определенный профилактический эффект мощных антисекреторных и гастропротекторных средств. Однако первично кислотозависимым заболеванием НПВС-гастропатию назвать нельзя. Вновь ссылаясь на собственные данные 2001 года, отметим, что зависимости частоты возникновения НПВС-гастропатий от исходной кислотообразующей функции желудка у больных остеоартрозом не отмечалось - эрозивно-язвенные поражения с одинаковой частотой (44%) выявлялись при гипер-, нормо- и гипоацидном состоянии. Ингибиция ЦОГ (синтез простагландинов) ведет к замедлению клеточной пролиферации, ионного транспорта, дестабилизации сульфгидрильных компонентов мембран клеток и лизосом, угнетает синтез поверхностно-активных фосфолипидов и цАМФ, активирует нейтрофилы. Эти процессы происходят во всех участках ГДЗ, но наиболее выражены в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов, поэтому излюбленной локализацией НПВС-гастропатий является антральная часть желудка. Наконец, происходит и так называемая вторичная адаптация ГДЗ к НПВС (феномен простагландиновой гастропротекции): через 3-4 месяца их регулярного приема риск НПВС-гастропатий существенно снижается.

Профилактика НПВС-гастропатий

Из представленного патогенеза понятно, что применение НПВС в ректальных свечах, инъекциях и кишечнорастворимых таблетках, топическая НПВС-терапия (аппликации мазей, кремов, гелей на пораженные суставы и т.п.) может быть эффективной профилактической мерой только относительно ранних НПВС-гастропатий. Говоря о снижении гастротоксичности путем комбинации НПВС с антацидами, антисекретантами и гастропротекторами, следует отметить, что эффективность сукральфата не превышает плацебо; антациды и Н2-блокаторы могут нивелировать угрожающие диспептические симптомы и угнетать становление механизмов адаптации желудка к местным повреждающим эффектам НПВС.

Данные масштабных контролированных исследований последних лет (ASTRONAUT, OMNIUM, MELISSA, SELECT, CLASS, VIGOR, IMPROVE, PAIN) подтверждают профилактическую эффективность следующего подхода при НПВС-терапии: выбор ЦОГ-2-ингибиторов или минимально токсичных традиционных НПВС (ибупрофен, диклофенак) в низких дозах, применение комбинации традиционных НПВС с синтетическим аналогом простагландинов (мизопростолом) или с любым ингибитором протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе.

Комбинированный препарат Артротек (в Украине не зарегистрирован) создавался для одновременного предупреждения системных и локальных эффектов НПВС - в нем мизопростол как мантия покрывает диклофенак в кишечнорастворимой оболочке. Разработанный нами и запатентованный (2001) способ профилактики НПВС-гастропатий учитывал специфику повреждающих эффектов препаратов на всех этапах применения: непродолжительный (4-5 дней) курс НПВС-терапии мы рекомендовали проводить диклофенаком в кишечнорастворимой форме или избирать парентеральный путь введения средства; при сохранении клинико-лабораторных признаков синовита для дальнейшего лечения целесообразна комбинация простой таблетированной формы диклофенака с мизопростолом или применение ЦОГ-2-селективного мелоксикама. Как представляется, кислотостойкое покрытие таблетки предупреждает местные повреждающие влияния НПВС; одновременно, несмотря на отсутствие непосредственного контакта диклофенака со слизистой оболочкой желудка, в ней происходят адаптационные процессы, вследствие чего возникшие эрозии склонны к заживлению, а дальнейший прием диклофенака в простой таблетированной форме не вызывает повреждений желудка (по крайней мере, проксимальных его отделов) вследствие местных повреждающих механизмов. С конца 1-й недели гастропротекцию обеспечивает мизопростол или ЦОГ-2-ингибитор.

Сравнительный анализ токсичности НПВС

Какие из НПВС можно считать сравнительно малотоксичными? Во-первых, химическая структура средств этой группы не позволяет предугадать их эффективность и токсичность. Кроме того, индивидуальность реакций на НПВС, очевидно, связана с наличием в организме многочисленных изоформ ЦОГ, особенностями рецепторов и т.п. Определенные надежды возлагались в свое время на ЦОГ-3-ингибитор - ацетаминофен (парацетамол), но выяснилось, что регулярное применение его в суточной дозе 2-3г сопровождается эрозивно-язвенной гастропатией (3,5% в год), что сопоставимо с обычными НПВС. Нецелесообразно также комбинировать парацетамол с НПВС (даже снижая дозу последнего) - гастротоксичность возрастает.

Во-вторых, следует помнить о периоде полувыведения средства и его ЦОГ-2-селективности - они не определяют эффективность, но влияют на токсичность. Так, НПВС с коротким периодом полувыведения (1-2 часа - ибупрофен, диклофенак) переносятся лучше индометацина, напроксена, пироксикама. Период полувыведения надо учитывать, определяя больному кратность приема НПВС, то же касается ретардных форм, более склонных к кумуляции и плохой переносимости. Эффективность ЦОГ-2-селективных ингибиторов (мелоксикам, нимесулид) и ЦОГ-2-специфических (или высокоселективных) коксибов не превышает таковую у традиционных НПВС (в адекватных дозах), а гастротоксичность их значительно ниже.

В-третьих, эффективность и безопасность НПВС зависят от дозы: эффект максимален при применении рекомендованных доз, а токсичность существенно возрастает при попытке увеличить дозу для повышения эффективности. Исследования последних лет демонстрируют наилучшую среди традиционных НПВС толерантность к ибупрофену, в т.ч. у маленьких детей, даже при передозировке. Вопрос высокой дозы НПВС иногда принципиален - например, острый подагрический артрит требует не постепенного наращивания доз НПВС, а максимальной первоначальной дозы (как известно, в таком случае отдается предпочтение нимесулиду и не показан ибупрофен).

Риск-факторы НПВС-гастропатий

Чрезвычайно важен тщательный расспрос и обследование пациента перед назначением НПВС-терапии, информирование его об особенностях побочных действий препаратов. Первичная профилактика НПВС-гастропатий с учетом наличия и значимости риск-факторов - наиболее рациональная тактика врача. Результатом такого подхода является более чем 40% редукция гастроинтестинальных эффектов этих лекарств.

Риск-факторы НПВС-гастропатии разделены на установленные и возможные (Е. Л. Насонов, 2000).

К установленным риск-факторам относятся:

• пожилой возраст;
• гастродуоденальные язвы или желудочно-кишечные кровотечения, прочие гастроэнтерологические болезни в анамнезе;
• сопутствующие заболевания и синдромы (артериальная гипертензия, сердечная, печеночная, почечная недостаточность) и их лечение (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики);
• совместный с НПВС прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов или других НПВС (кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты);
• прием высоких доз НПВС;
• длительность НПВС-терапии менее 3 месяцев;
• применение НПВС с длительным периодом полувыведения и ЦОГ-2-неселективных.

К возможным риск-факторам НПВС-гастропатий относятся:

• наличие ревматоидного артрита;
• женский пол;
• курение;
• употребление алкоголя;
• инфекция Helicobacter pylori (дискутабельно).

Понятно, что для снижения гастротоксичности НПВС нужно модифицировать образ жизни пациента (отказ от алкоголя, курения) и по возможности корригировать прием НПВС и сопутствующую терапию.

Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), низкий риск НПВС-гастропатий имеют лишь пациенты без единого установленного риск-фактора, при наличии показаний допускается назначение им традиционных неселективных НПВС. При выявлении хотя бы одного риск-фактора вероятность развития НПВС-гастропатии оценивается как умеренная, в этом случае следует отдать предпочтение ЦОГ-2-ингибитору. Наконец, риск НПВС-гастропатии высок у больных с двумя риск-факторами или с одним из четырех тяжелых (выделено подчеркиванием). Так, в случае отягощенного язвенного анамнеза или у пациента пожилого возраста при необходимости применения НПВС надо комбинировать ЦОГ-2-ингибитор с ИПП. Надо помнить о том, что у пожилых пациентов чрезвычайно легко возникают токсические эффекты НПВС, осложненные НПВС-индуцированные желудочные кровотечения, острая почечная недостаточность и неврологические осложнения (головные боли, головокружение, деперсонализация). НПВС-терапия в пожилом возрасте должна назначаться по строгим показаниям. Крайне нежелателен индометацин (бывший золотой стандарт НПВС) - его в настоящее время назначают лишь молодым пациентам, обычно при спондилоартритах.

Безопасность НПВС-терапии при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (при ССЗ)

Несколько более сложен вопрос безопасности НПВС-терапии в случае сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. В исследовании VIGOR показана высокая частота (42% в год) тромбоэмболических кардиоваскулярных событий при применении рофекоксиба (1,67%) в сравнении с напроксеном (0,7%). Теоретически предпосылка повышения риска тромбозов при лечении ЦОГ-2-ингибиторами (коксибами) такова: селективное ингибирование ЦОГ-2 не сохраняет синтез простациклина и не угнетает синтез тромбоксана А2. Предложена такая тактика: при наличии риска сосудистых тромботических осложнений терапия ЦОГ-2-ингибиторами должна быть дополнена аспирином в низкой дозе. Следует помнить, что ибупрофен и индометацин снижают дезагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты, а диклофенак, рофекоксиб и парацетамол не угнетают ее. Более поздние исследования, в частности IMPROVE, не показали повышения частоты тромбозов при приеме ЦОГ-2-ингибиторов в сравнении с другими неселективными НПВС (кроме напроксена), поэтому результаты VIGOR, вероятно, следует рассматривать в плане перспектив использования дезагрегантных свойств напроксена.

Хеликобактерная инфекция и НПВС

Вопрос о целесообразности или нецелесообразности эрадикации хеликобактерной инфекции в плане профилактики и лечения НПВС-гастропатии остается открытым. Согласно Маастрихтскому консенсусу 2-2000, она не обязательна, а желательна перед планируемой НПВС-терапией. Это положение касалось длительной НПВС-терапии, а наиболее токсичен прием НПВС до месяца. Кроме того, в большинстве случаев пациенты ревматологов (больные остеоартрозом) нацеливаются врачом на недлительные курсы НПВС, учитывая хондротоксичность основных средств этой группы. Наконец, в схемах эрадикации, оказавшихся профилактически эффективными в плане НПВС-гастропатий, использовались препараты висмута, который способен к кумуляции в слизистой оболочке желудка и стимуляции синтеза в ней простагландинов.

По нашим данным, появление диспептических расстройств в ходе трехнедельной НПВС-терапии не зависит от Нр-статуса: среди больных остеоартрозом без язвенной болезни в анамнезе частота НПВС-ассоциированной диспепсии составила 26% у Нр-позитивных и 19% у Нр-негативных обследованных. С одинаковой частотой выявлялись и собственно НПВС-гастропатии - у 41% и 36%, причем частота язв была сопоставимой - 17% и 14%. Таким образом, негативный эффект сопутствующего хеликобактериоза на переносимость НПВС при их непродолжительном регулярном применении у пациентов с обострением остеоартроза не был подтвержден. Объяснить это можно возможным усилением синтеза простагландинов в Нр-инфицированной слизистой оболочке желудка, а также разнонаправленным влиянием лекарств и инфекции на процессы апоптоза и пролиферации в ней. Сложность взаимодействия этих двух факторов гастродуоденальной патологии требует дальнейшего изучения с учетом штаммов Нр, особенностей примененных НПВС и т.д. Отсутствие новых повреждений проксимальных отделов желудка после 4-5-го дня НПВС-терапии у Нр-инфицированных пациентов опровергает предположение о негативном влиянии сопутствующего хеликобактериоза на адаптацию слизистой оболочки к местным повреждающим эффектам НПВС.

Тактика ведения больных с НПВС-гастропатиями

Какова же тактика ведения больных с выявленными НПВС-гастропатиями? Ранние субкардиальные эрозии обычно не требуют отмены препаратов. В случае выявления язвенных поражений на любом этапе НПВС-терапии наиболее рациональны отмена НПВС или ингибитора ЦОГ-2 и назначение ИПП в стандартной дозе (в перспективе - мизопростола). Эти же средства применяют в том случае, когда прекратить прием НПВС не удается. При лечении НПВС-индуцированной диспепсии (при отсутствии гастропатии) допускается назначение ИПП в стандартной дозе (но не мизопростол - в первые 2 недели он часто вызывает абдоминальные боли, диарею, в таких случаях его разовую дозу 200 мкг уменьшают вдвое; а возникновение метроррагий у женщин в постменопаузе вынуждает отменить препарат). По нашим данным, 4-недельный прием мизопростола в суточной дозе 800 мкг на фоне отмены НПВС сопровождался заживлением 89% гастродуоденальных язв. Гастроинтестинальные осложнения терапии НПВС-гастропатий мизопростолом отмечены у 29% пациентов, метроррагия - у 11%. Выполнение пациентами рекомендаций по соблюдению лечебно-охранительного режима и диеты оказывалось достаточным для эффективного лечения антральных эрозий, в то время как заживление язв наблюдалось лишь в 67% случаев.

Приводим клинический случай, демонстрирующий длительное (1996-2003 гг.) наблюдение за пациенткой Р., 1951 года рождения. Показание к НПВС-терапии - первичный полиостеоартроз с поражением дистальных межфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных, I плюсне-фаланговых суставов, узелковой формы (узелки Гебердена) с быстро прогрессирующим течением, рентгенологическая стадия II, рецидивирующие синовиты (незначительно/умеренно выраженные, резистентные к парацетамолу), ФНС I стадии. Сопутствующая патология: хронический H. pylori-ассоциированный гастродуоденит, желчнокаменная болезнь (клиническая стадия), хронический калькулезный холецистит, мочекаменная болезнь, вторичный хронический пиелонефрит, ХПН 0 степени, артериальная гипертензия I стадии. На фоне недлительных курсовых приемов Вольтарена в суточной дозе 75 мг развились множественные асимптомные острые эрозии антрального отдела желудка, в связи с чем в 1999 году методика НПВС-терапии была изменена. При очередном обострении синовита наряду с НПВС рекомендован курс мелоксикама 75 мг/сут. На 5-й день лечения была проведена плановая ЭГДС и выявлены множественные субкардиальные эрозии, зажившие при продолжении терапии мелоксикамом. В дальнейшем у больной наиболее безопасной оказалась разработанная нами вышеописанная методика последовательного приема кишечнорастворимого диклофенака с переходом с 5-го дня на мелоксикам. В феврале 2003 года по настоянию больной проведена эрадикация H. pylori (7-дневная тройная терапия - кларитромицин, амоксициллин, омепразол), эффективность ее подтверждена в апреле 2003 года дыхательным тестом (ДОВ=0,7‰). Попытка лечения диклофенаком в безопасной дозе (75 мг/сут) в сентябре 2003 года привела к развитию НПВС-гастропатии на 16-й день приема (острая поверхностная язва антрального отдела - диаметром 0,7 см). В настоящее время больная по-прежнему наблюдается нами, базисное лечение остеоартроза проводится хондроитин сульфатом, а краткие курсы НПВС-терапии - нимесулидом в сочетании с омепразолом.

Литература

1. А.С. Свинцицкий НПВП гастродуоденопатии у больных остеоартрозом: особенности диагностики, профилактики и лечения/ научно-практическая ревматология, 2002, №3, с. 26-31.
2. Избранные лекции по клинической ревматологии/ под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Вунчука, М., Медицина, 2001, 272 с.
3. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практических врачей/ под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.А. Насонова, М., Литтерра, 2003, 507 с.

НПВП-гастропатия – это болезнь желудка, вызванная длительным бесконтрольным лечением противовоспалительными препаратами в таблетках, мазях, гелях. О масштабах проблемы говорит то, что в мире лекарствами с НПВП от боли в мышцах и суставах пользуются более 20% людей старше 65 лет.

И эта цифра относится только к статистическим, т. е. рецептурным лекарствам. А сколько противовоспалительных средств от боли принимают без рецепта врача не знает даже статистика. Но есть данные, что без рецепта НПВП используют в 7 раз чаще, чем это делают по назначению доктора.

Тема представляется актуальной еще потому, что дачные работы в разгаре, а милые женщины, в своем стремлении к совершенству в доме и на грядках, иногда злоупотребляют противовоспалительными мазями.

Причины и механизм НПВС-гастропатии

В последние годы установлено, что при приеме любых НПВП средств в эпителии желудка происходят патологические изменения, которые вызывают появление клинических симптомов гастрита.

Это заболевание относится к химическим или медикаментозным гастритам. НПВП (НПВС) гастропатия – актуальная проблема, возникшая из-за широкого применения противовоспалительных нестероидных препаратов.

НПВП-гастропатию называют так по аббревиатуре названия лекарства – нестероидные противовоспалительные препараты или средства. В последнем случае болезнь называется НПВС-гастропатия или NSAID gastropathy, как называют эту болезнь англоязычные врачи.

Этими терминами обозначают целый комплекс патологических изменений внутреннего эпителия желудка, который возникает под действием НПВП. Проблема этой болезни заключается в позднем распознавании.

Заболевания желудка привычно связываются с приемом лекарств внутрь. Считается, что местное применение мазей для наружного употребления не причиняет вреда организму.

Средства действительно безопасны, то только, если применяются без нарушения инструкции по применению. Длительное использование противовоспалительных мазей без назначения врача и без медицинского контроля способно спровоцировать патологию желудка.

Это означает, что активные компоненты препарата попадают, все-таки, в кровь и влияют на процессы в организме. Снижается выработка в желудке слизи, бикарбонатов. Это способствует повышению кислотности, появлению ульцерогенеза.

Причем, больные не связывают эти два явления, а продолжают мазать больные коленки и другие поврежденные части тела противовоспалительными мазями, усугубляя болезнь.

Какие мази содержат НПВП

Для лечения мышечных и суставных болей выпускается широкий список препаратов с различными действующими веществами, среди них:

* аспирин;

* диклофенак – Вольтарен, Диклофенак;

* ибупрофен – гель Нурофен, мазь Долгит;

* индометацин – Индовазин, Индометацин;

* пироксикам — Финалгель;

* нимесулид — Найз;

* кетопрофен – Кетонал, Фастум.

Почему употребление мазей с НПВП может разрушить желудок
Все виды лекарств, содержащих НПВП, действуют сходным образом. Они подавляют активность циклооксигеназ (ЦОГ) – ферментов, необходимых при воспалительных и восстановительных (регенерационных) процессах.

Подавление активности этих ферментов уменьшает продукцию факторов воспаления, из-за чего и происходит уменьшение воспаления, исчезновение красноты, отечности вокруг воспаленного сустава или мышцы.

Но этот же механизм подавления активности циклооксигеназ негативно сказывается на пищеварительном тракте, где эти ферменты необходимы для постоянно происходящих процессов регенерации эпителиальной оболочки, выстилающей органы пищеварительной системы.

При нехватке циклооксигеназы, а именно ЦОГ 1, возникают повреждения, изъязвления слизистой. У больного при этом появляются клинические симптомы, напоминающие гастрит в острой форме.

В чем сложность диагностики

Сложность обнаружения причины подобных болей в том, что применяя мазь без назначения врача, нарушая инструкцию, человек, страдающий болью в суставах, иногда:

* уверен, что мазь не проникает в желудок, следовательно, не приносит вред;

* опасными считает мази с гормональными компонентами, а если этот компонент в составе отсутствует, то инструкцию не читает или читает невнимательно.

Ошибка, которая чревата язвой желудка, внутренним кровотечением из кишечника со смертельным исходом в том, что больной не придает значения инструкции по применению, не представляет в полной мере опасности:

* длительного бесконтрольного лечения НПВП мазями и гелями;

* обработки большой площади кожи;

* наложении мази под повязку.

Все перечисленные нарушения применения НПВП мази провоцируют появление системных эффектов, которые проявляются поражениями внутренних органов при проникновении действующих компонентов в кровь.

Особо хочу отметить опасность прогревающих компрессов с использованием противовоспалительных мазей. Конечно, если вдруг после трудового подвига на грядках разболелась спина, то ее обязательно нужно лечить. И в том числе прогревающими компрессами, НПВП мазями, теплыми шарфами.

Нельзя использовать мазь ежедневно. Нельзя вводить применение НПВП мази в привычку, вроде утреннего кофе. Мазь разрешается использовать короткое время, согласно инструкции. А если не помогает, то лечение мазью прекращают и обязательно показываются доктору.

Симптомы НПВС-гастропатии

К симптомам НПВП индуцированной гастропатии относятся:

* тошнота, отсутствие аппетита, рвота;

* нарушение, отсутствие вкуса пищи;

* боль в животе;

* вздутие, метеоризм;

* острый колит;

* обострение имеющихся заболеваний кишечника.

Косвенными признаками развивающейся язвы желудка может быть внезапная потеря веса, отсутствие аппетита, анемия, головокружение при резком вставании.

Нужно знать еще и то, какие симптомы указывают на возможную внезапную перфорацию желудка, к ним относятся:

* слабость;

* потливость;

* бледная кожа;

Особенности болезни

Особенности НПВС-гастропатии в том, что тяжесть симптомов не всегда соответствует действительному состоянию слизистой желудка. Тяжелые желудочные расстройства могут возникать при практически не измененной слизистой. И наоборот, симптомы патологии слизистой могут полностью отсутствовать, а патология может быть весьма выраженной и угрожать больному язвой и перфорацией.

Симптомы НПВС-гастропатии проявляются далеко не у всех больных. В 50% случаев патология слизистой желудка развивается постепенно, проявляясь сразу опаснейшим признаком – внутренним кровотечением желудка, двенадцатиперстной кишки.

Такое состояние, появляясь внезапно, действительно угрожает жизни. Эрозии и язвы образуются не только в желудке. Под удар попадает слизистая любого участка пищеварительного тракта.

Но чаще всего, все же, поражается верхняя часть пищеварительной системы у лиц пожилого возраста.

Кто состоит в группе риска

В группе риска:

* пожилые;

* лица, страдающие язвой пищеварительного тракта любого отдела;

* злоупотребляющие курением, алкоголем;

* инфицированные бактерией Helicobacter pylori.

Увеличивается риск НПВП-гастропатии при длительности лечения, превышающей 3 месяца. Вероятность поражения желудка увеличивается, если лечение НПВП сочетается с приемом антикоагулянтов, глюкокортикостероидов.

Из всех перечисленных рисков развития НПВС-гастропатии первоочередное значение имеет длительность применения мази или таблеток без назначения врача. Решающее значение для возникновения эрозивно-язвенных поражений желудка имеет такой фактор риска, как высокая дозировка лекарства.

Превысить дозировку мази больной может, если:

* обрабатывает площадь больше, чем болезненный участок;

* наносит мазь чаще, чем это указывается в инструкции;

* пользуется мазью ежедневно дольше 3 месяцев;

* использует средство годами, хотя и не ежедневно;

* использует мазь, как основу для компресса – покрывает обработанный участок пленкой или вощеной бумагой, утепляет, оставляет на всю ночь.

Последнее особенно опасно.

Статистика

Чаще всего используют мази и таблетки с НПВП больные остеоартритом, ревматоидным артритом. У больных этой группы, проходивших лечение дольше 3 месяцев, язва желудка

встречается в 25% случаев, двенадцатиперстной кишки – в 10% случаев.

В США, где по этому заболеванию ведется точная статистика, от НПВС гастропатии умирает ежегодно 7 тыс. человек, а госпитализируется 70 тыс.

Как лечить НПВС-гастропатию

Это заболевание вызывает внезапное кровотечение, и сердечный коллапс, если больному не оказать своевременно помощь. Предположить у себя НПВС-гастропатию и пройти обследование у гастроэнтеролога должен каждый человек, который длительно лечится НПВП в таблетках или мазах.

Чтобы не допустить образования и перфорации язвы в пищеварительном тракте, при появлении симптомов этого заболевания необходимо прекратить прием НПВП. Если сделать это своевременно, то даже такой простой меры может оказаться достаточно, чтобы восстановить функции желудка.

Если же симптомы НПВС гастропатии не исчезают после отмены препарата, то следует показаться доктору, который назначит лечение НПВС гастропатии и укажет меры профилактики этого состояния.

Для лечения доктор может назначить Циметидин, Ранитидин, Омепразол, Маалокс, Ренни. А для профилактики НПВС гастропатии любые лекарственные формы, содержащие противовоспалительные средства, можно принимать, только следуя рекомендациям доктора, не нарушая инструкции по применению.

Предлагаю, дорогие читатели, дополнительно посмотреть познавательное видео по вопросу причин и профилактики НПВП гастропатии .

Здоровья всем!

Главная » Заболевания » Нпвс гастропатия лечение. Нпвс-гастропатия: состояние проблемы. Лечение нпвп – индуцированных гастропатий