TEOFILIN (Theophyllinum)

Sinonimi: Aqualin, Asmafil, Lanofylline, Optifillin, Oralfillin, Teolix, Teocin, Theophene, itd.

Farmakološki efekat. Teofilin utječe na različite tjelesne funkcije. Ima stimulativni efekat na centralni nervni sistem, iako je manje izražen od kofeina; pojačava kontraktilnu aktivnost miokarda (srčani mišić). Donekle širi periferne, koronarne (srčane) i bubrežne sudove, ima umereno diuretičko (diuretičko) dejstvo, inhibira agregaciju trombocita (sprečava lepljenje) i inhibira oslobađanje medijatora alergije iz mastocita. Posebno je važna sposobnost teofilina da djeluje bronhodilatatorno. U mehanizmu djelovanja teofilina određenu ulogu igra inhibicija fosfodiesteraze i akumulacija cikličkog 3"-5"-adenozin monofosfata u tkivima. Akumulacija cAMP u stanicama inhibira vezu miozina s aktinom, što smanjuje kontraktilnu aktivnost glatkih mišića (mišića krvnih žila i unutrašnjih organa) i potiče, posebno, opuštanje bronha i ublažavanje bronhospazma (sužavanje lumen bronha). Sposobnost teofilina da inhibira transport jona kalcijuma kroz „spore“ kanale ćelijskih membrana takođe dovodi do opuštanja mišića. Od posebne važnosti u molekularnom mehanizmu djelovanja teofilina je njegova nedavno otkrivena sposobnost da blokira adenozinske (purinske) receptore.

Indikacije za upotrebu. Teofilin se uglavnom koristi kao bronhodilatator (proširuje lumen bronha) i kao umjereno aktivan kardiotonik (povećava snagu srčanih kontrakcija) i diuretik (diuretik) sredstvo za kongestiju srčanog i bubrežnog porijekla. Ponekad se propisuje zajedno s drugim antispazmodicima i bronhodilatatorima.

Način primjene i doza. Uzimati 0,1-0,2 g oralno (odrasli) 2-4 puta dnevno nakon jela. Najbolji učinak se često primjećuje kada se lijek uzima u obliku rektalnih (za primjenu u rektum) supozitorija, budući da je teofilin u maloj mjeri podvrgnut metabolizmu (konverziji) u jetri tokom ovog načina primjene. Odrasli se daju po 1 čepić rektalno (u rektum) 1-2 puta dnevno. Trajanje primjene teofilina ovisi o prirodi, toku bolesti i postignutom terapijskom učinku. Djeci od 2-4 godine propisuje se 0,01-0,04 g, 5-6 godina - 0,04-0,06 g, 7-9 godina - 0,05-0,075 g, 10-14 godina - 0,05-0,1 g po dozi. Djeci mlađoj od 2 godine se ne propisuje. Veće doze za odrasle oralno i rektalno: pojedinačna - 0,4 g, dnevna - 1,2 g.

Nuspojava. U nekim slučajevima se primjećuju nuspojave: žgaravica, mučnina, povraćanje, dijareja, glavobolja. Prilikom korištenja supozitorija može se javiti osjećaj peckanja u rektumu. Ako se lijek loše podnosi, lijek se prekida. Predoziranje teofilinom može uzrokovati epileptoidne (konvulzivne) napade. Kako bi se spriječile takve nuspojave, ne preporučuje se dugotrajna upotreba teofilina.

Kontraindikacije. Teofilin i lijekovi koji ga sadrže kontraindicirani su u slučaju individualne netolerancije, hiperfunkcije (pojačane aktivnosti) štitne žlijezde, akutnog infarkta miokarda, subaortne stenoze (neupalne bolesti mišićnog tkiva lijeve komore srca, koju karakterizira oštar suženje njegove šupljine), ekstrasistola (poremećaj srčanog ritma), epilepsija i druga konvulzivna stanja, trudnoća. Potreban je oprez u slučaju čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu.

Obrazac za oslobađanje. prah; svijeće 0,2 g.

Uslovi skladištenja. Lista B. U dobro zatvorenoj posudi, zaštićeno od svjetlosti.

ANTASTMAN (antastman)

Kombinovani preparat koji sadrži teofilin, kofein, amidopirin, fenacetin, efedrin hidrohlorid, fenobarbital, suvi ekstrakt beladone, prah lista lobelije.

Farmakološki učinak određen je sastojcima uključenim u njegov sastav.

Indikacije za upotrebu. Za liječenje i prevenciju napada bronhijalne astme.

Način primjene i doza. Da biste spriječili napad, uzmite 1 tabletu Antastmana; ako je potrebno, ponovite dozu nakon 4-5 sati. Tokom napada bronhijalne astme, propisuju se 2 tablete odjednom. Ne preporučuje se uzimanje više od 4 tablete dnevno.

Nuspojave i kontraindikacije su iste kao i za teofedrin N tablete.

Obrazac za oslobađanje. Tablete u pakovanju od 12 komada; sastav jedne tablete: teofilin - 0,1 g, kofein - 0,05 g, amidopirin - 0,2 g, fenacetin - 0,2 g, efedrin hidrohlorid - 0,02 g, fenobarbital - 0,002 g, belladonna - 1g ekstrakt beladone u prahu - 0,0 g. 0,09 g.

Uslovi skladištenja.

PERFILLON (PerphyUon)

Kombinirani lijek koji sadrži teofilin, etofilin, papaverin, atropin, fenobarbital.

Farmakološki efekat. Ima bronhospazmolitički učinak (ublažava bronhospazam - oštro suženje lumena bronha), povećava disajni volumen i poboljšava plućnu ventilaciju. U tabletama i čepićima ima sedativni (smirujući) učinak.

Indikacije za upotrebu. Bronhijalna astma, plućni emfizem (povećana prozračnost i smanjen tonus plućnog tkiva), hronični astmatični bronhitis.

Način primjene i doza. Propisuje se intravenozno polako ili intramuskularno, 2 ml (1 ampula), ali ne više od 6 ml dnevno. Lijek se ne može primijeniti subkutano. Za rektalnu (u rektum) primjenu propisuju se 1-2 čepića dnevno, za oralnu (oralnu) primjenu - 1 tableta 3-4 puta dnevno bez žvakanja.

Nuspojava. Isto kao i za komponente uključene u lijek.

Kontraindikacije. Glaukom, porfirija (poremećaj metabolizma porfirina), hipertrofija prostate (povećanje volumena prostate), mehanička stenoza (poremećena prohodnost zbog blokade stranim tijelom) gastrointestinalnog trakta, megakolon (značajno proširenje dijela ili cijelog debelo crijevo).

Obrazac za oslobađanje. Ampule 2 ml; svijeće; pilule. 1 ampula sadrži: teofilin - 25 mg, etofilin - 85 mg, papaverin -30 mg, atropin -0,1 mg. 1 čepić (za odrasle) sadrži: teofilin - 57 mg, etofilin - 191 mg, papaverin - 80 mg, atropin - 0,3 mg, fenobarbital 40 mg. 1 tableta sadrži: etofilin - 154 mg, teofilin - 46 mg, papaverin - 50 mg, atropin - 0,15 mg, fenobarbital - 15 mg.

Uslovi skladištenja. Lista B. Na suvom mestu, zaštićeno od svetlosti.

TABLETE "TEOFEDRIN" (Tabulettae "Teophedrinum")

Kombinovani preparat koji sadrži teofilin, teobromin, kofein, amidopirin, fenacetin, efedrin hidrohlorid, fenobarbital, ekstrakt beladone i citizin.

Indikacije za upotrebu. Uzima se kao terapeutsko i profilaktičko sredstvo za bronhijalnu astmu.

Način primjene i doza. Odraslima se propisuje 1/2-1 tableta (za teške napade 2 tablete) 1 put (a po potrebi 2-3 puta) dnevno, djeci od 2 do 5 godina - 1/4-1/2 tablete, od 6 do 12 godina - po!/2-3/4 tablete. Da bi se izbeglo ometanje noćnog sna, teofedrin treba uzimati ujutru ili popodne.

Nuspojava.

Kontraindikacije. Glaukom, poremećaji koronarne (srčane) cirkulacije, hipertireoza (bolest štitnjače).

Obrazac za oslobađanje. Tablete koje sadrže 0,05 g teofilina, teobromina i kofeina; po 0,2 g amidopirina i fenacetina; po 0,02 g efedrin hidrohlorida i fenobarbitala; 0,004 g gustog ekstrakta beladone i 0,0001 g citizina.

Uslovi skladištenja.

TABLETE "TEOPHEDRIN N" (Tabulettae "TeophedrinumN")

Farmakološki efekat. Kombinirani lijek. Djeluje bronhodilatatorno (proširuje bronhije), ima protuupalno djelovanje. Stimuliše centralni nervni sistem, srčanu aktivnost i ima M-antiholinergičku aktivnost.

Indikacije za upotrebu. Za prevenciju i liječenje bronhijalne astme, bronhitisa (upale bronha) s astmatičnom komponentom.

Način primjene i doza. Odraslima se prepisuje 1/2-1 tableta jednom dnevno. Za teške napade - 2 tablete 1 put dnevno, a ako je potrebno - 2 tablete 2-3 puta dnevno.

Nuspojava. Nervna agitacija, poremećaj sna, drhtanje udova, zadržavanje mokraće, smanjen apetit, povraćanje, pojačano znojenje.

Kontraindikacije. Glaukom (povećan intraokularni pritisak), zatajenje srca, hipertireoza (bolest štitnjače), poremećaj spavanja, arterijska hipertenzija (povećan krvni pritisak), ateroskleroza, preosjetljivost na komponente lijeka.

Obrazac za oslobađanje. Tablete u pakovanju od 10 komada. Sastav 1 tablete: teofilin - 0,05 g; teobromin - 0,05 g; kofein - 0,05 g; aminofenazin - 0,2 g; fenacetin - 0,2 g; efedrin hidrohlorid - 0,02 g; fenobarbital2 g 0,0 g ekstrakta - gusta 0,0 bella0. 0,0001 g.

Uslovi skladištenja. Lista B. Na suvom mestu, zaštićeno od svetlosti.

TRISOLVIN

Farmakološki efekat. Kombinirani lijek koji sadrži bezvodni teofilin, ambroksol i guaifenesin. Ima mukolitičko (rjeđi sputum), ekspektorans i bronhodilatator (opušta bronhije).

Ambroksol, koji je dio trisolvina, ima sekretomotorni i sekretolitički učinak na žlijezde bronhijalne sluznice, povećava stvaranje sluznog sekreta (iscjedaka) u njima, aktivira hidrolitičke enzime, što dovodi do smanjenja viskoznosti sputuma, pojačava pokreti cilija cilijarnog epitela bronha, pomažući da se poveća transport sputuma.

Guafenezin, koji je dio trisolvina, je mukolitički agens koji pomaže u razrjeđivanju sputuma i olakšava njegovo odvajanje.

Teofilin ima bronhodilatatorski efekat tako što inhibira fosfodiesterazu i smanjuje tonus glatkih mišića.

Indikacije za upotrebu. Pogoršanje kroničnog bronhitisa; bronhijalna astma; bolesti respiratornog sistema, u kojima dolazi do stvaranja viskoznog, teško odvojivog sputuma; akutni traheobronhitis (upalna bolest dušnika i bronhija).

Način primjene i doza. Odraslima se obično prepisuje 15-30 ml (1-2 supene kašike) sirupa 3 puta dnevno. Djeci uzrasta od 1 do 3 godine obično se prepisuje 2,5 ml (1/2 kašičice) sirupa 3-4 puta dnevno. Ne preporučuje se propisivanje trisolvina istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže teofilin.

Nuspojava. Bol u epigastriju (područje abdomena koji se nalazi neposredno ispod konvergencije obalnih lukova i prsne kosti), mučnina, povraćanje, alergijske reakcije: osip na koži, urtikarija, angioedem.

Kontraindikacije. Preosjetljivost na komponente lijeka. Nije propisano za djecu mlađu od 1 godine. Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka pacijentima s čirom na želucu ili dvanaestopalačnom crijevu, teškim oboljenjima kardiovaskularnog sistema, teškom hipoksijom, hipertireozom (bolesti štitnjače), bolestima jetre, kao i tijekom trudnoće i dojenja.

Obrazac za oslobađanje. Sirup u bocama od 60 i 120 ml. 5 ml sirupa sadrži: 0,05 g bezvodnog teofilina, 0,015 g ambroksola, 0,015 g gvajfenezina.

Uslovi skladištenja. Lista B. Na hladnom i suvom mestu.

FRANOL

Kombinirani lijek koji sadrži teofilin, efedrin, fenobarbital.

Farmakološki efekat. Opušta mišiće bronhija. Uklanja bronhospazam (naglo sužavanje lumena bronha) i ima sedativni (smirujući) efekat.

Indikacije za upotrebu. Bronhijalna astma, hronični bronhitis, emfizem (povećana prozračnost i smanjen tonus plućnog tkiva).

Način primjene i doza. Propisati 1 tabletu 3 puta dnevno, u teškim slučajevima - 2 tablete 3 puta dnevno.

Nuspojava. Povećana razdražljivost, nesanica.

Kontraindikacije. Teška hipertenzija (visok krvni pritisak), tireotoksikoza (bolest štitnjače), dijabetes i glaukom.

Obrazac za oslobađanje. Tablete koje sadrže 120 mg teofilina, 11 mg efedrina, 8 mg fenobarbitala, u pakovanju od 20 komada.

Uslovi skladištenja. Lista B. Na suvom mestu, zaštićeno od svetlosti.

eufilin (Euphyuinum)

Sinonimi: Aminofilin, Aminokardol, Amofilin, Diafilin, Genofilin, Metafilin, Neofilin, Novofilin, Sintofilin, Teofilin, Teofilin etilendiamin, itd. Kombinovani lijek koji sadrži teofilin i etilendiamin.

Farmakološki efekat. Efekat aminofilina prvenstveno je posledica sadržaja teofilina u njemu. Etilendiamin pojačava antispazmodičnu aktivnost (uklanja grčeve) i potiče rastvaranje lijeka. Mehanizam djelovanja aminofilina je u osnovi sličan mehanizmu djelovanja teofilina. Važne karakteristike aminofilina su njegova rastvorljivost u vodi i mogućnost njegove parenteralne (intravenske ili intramuskularne) primene. Kao i teofilin, aminofilin opušta mišiće bronhija, smanjuje otpor krvnih sudova, širi koronarne (srčane) sudove, snižava pritisak u sistemu plućnih arterija, povećava protok krvi u bubrezima i ima diuretski (diuretski) efekat povezan prvenstveno sa smanjenje tubularne reapsorpcije (reapsorpcije vode u bubrežnim tubulima), uzrokuje povećanje izlučivanja vode i elektrolita u urinu, posebno jona natrija i klorida. Lijek snažno inhibira agregaciju trombocita (ljepljenje).

Indikacije za upotrebu. Eufillin se koristi za bronhijalnu astmu i bronhospazme (naglo sužavanje lumena bronha) različitih uzroka (uglavnom za ublažavanje napada), hipertenziju u plućnoj cirkulaciji (povećan pritisak u žilama pluća), kao i za srčanu astmu , posebno kada su napadi praćeni bronhospazmom i poremećajima disanja po Cheyne-Stokesovom tipu. Preporučuje se i za ublažavanje (uklanjanje) cerebralnih vaskularnih kriza (cerebralne vaskularne krize) aterosklerotskog porijekla i poboljšanje cerebralne cirkulacije, smanjenje intrakranijalnog tlaka i cerebralnog edema u toku ishemijskog moždanog udara (akutni cerebrovaskularni infarkt), kao i kronične cerebrovaskularne bolesti. Lijek poboljšava bubrežni protok krvi i može se koristiti ako je indicirano.

Način primjene i doza. Eufillin se propisuje oralno, u mišiće, vene i u mikroklizama. Rastvori aminofilina se ne ubrizgavaju pod kožu, jer izazivaju iritaciju tkiva. Način primjene ovisi o karakteristikama slučaja: kod akutnih napada bronhijalne astme i moždanog udara primjenjuje se intravenozno, u lakšim slučajevima - intramuskularno ili oralno. Odrasli uzimaju 0,15 g oralno nakon jela 1-3 puta dnevno. Djeci se daju oralno u dozi od 7-10 mg/kg dnevno u 4 podijeljene doze. Trajanje liječenja kreće se od nekoliko dana do nekoliko mjeseci. Odraslima se daje 0,12-0,24 g (5-10 ml 2,4% rastvora) polako (preko 4-6 minuta) u venu, koja se prethodno razblaži u 10-20 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida. Ako se jave lupanje srca, vrtoglavica ili mučnina, brzina primjene se usporava ili prelazi na primjenu kap po kap, za šta se 10-20 ml 2,4% otopine (0,24-0,48 g) razrijedi u 100-150 ml izotoničnog natrijum hlorida. rješenje; davati brzinom od 30-50 kapi u minuti. Ako se ne može primijeniti u venu, intramuskularno se ubrizgava 1 ml 24% otopine. Eufillin se primjenjuje parenteralno (zaobilazeći probavni trakt) do 3 puta dnevno, ne duže od 14 dana. Djeci se daje intravenozno u jednoj dozi od 2-3 mg/kg. Lijek se ne preporučuje djeci mlađoj od 14 godina (zbog mogućih nuspojava). Možete propisati aminofilin rektalno (u rektum) u obliku mikroklistiranja. Doza za odrasle 10-20 ml; za djecu - manje, prema uzrastu. Veće doze aminofilina za odrasle oralno, intramuskularno i rektalno: jednokratno - 0,5 g, dnevno - 1,5 g; u venu: jednokratno - 0,25 g, dnevno - 0,5 g Više doze za djecu oralno, intramuskularno i rektalno: jednokratno - 7 mg/kg, dnevno - 15 mg/kg; intravenozno: pojedinačna doza - 3 mg/kg.

Nuspojava. Dispeptički poremećaji (probavni poremećaji), pri intravenskoj primjeni, vrtoglavica, hipotenzija (nizak krvni tlak), glavobolja, palpitacije, konvulzije, pri rektalnoj primjeni, iritacija sluznice rektuma.

Kontraindikacije. Upotreba aminofilina, posebno intravenozno, kontraindicirana je u slučajevima oštro niskog krvnog tlaka, paroksizmalne tahikardije, ekstrasistole i epilepsije. Lijek se također ne smije koristiti za srčanu insuficijenciju, posebno povezanu s infarktom miokarda, kada postoji koronarna insuficijencija (neusklađenost protoka krvi kroz srčane arterije sa potrebom srca za kisikom) i poremećaji srčanog ritma.

Obrazac za oslobađanje. prah; tablete od 0,15 g u pakovanju od 30 komada; ampule od 10 ml 2,4% rastvora i 1 ml 24% rastvora u pakovanju od 10 komada.

Uslovi skladištenja. Lista B. Na mestu zaštićenom od svetlosti.

Eufillin je također uključen u lijek trisolvin. Teofilin je takođe uključen u kombinovane lekove coritrate, theoasthaline, theoasthaline forte, theoasthaline SR.

POGLAVLJE 16. LIJEKOVI KOJI UTIČU NA BRONHIJALNU PROLAZNOST

Bronhodilatatori se dijele u sljedeće grupe prema mehanizmu djelovanja.

Stimulatori adrenoreceptora:

- α- i β-adrenergički stimulansi - epinefrin (vidi Poglavlje 11);

- β 1 - i β 2 -adrenergički stimulansi (neselektivni) - izoprenalin, orciprenalin;

- β 2 -selektivni kratkodjelujući (salbutamol, terbutalin, fenoterol) i dugodjelujući (formoterol, salmeterol, indakaterol) adrenergički agonisti;

Simpatomimetici (efedrin).

M-antiholinergici:

Kratkog djelovanja (ipratropium bromid, Troventol);

Dugotrajno djelovanje (tiotropij bromid).

Blokatori fosfodiesteraze (PDE) - nespecifični blokatori PDE tipa III-IV (teofilin) ​​i specifični blokatori PDE tipa IV (roflumilast i cilomilast).

Kombinirani lijekovi kratkog djelovanja - berodual (ipratropium bromid + fenoterol) i combivent (ipratropium bromid + salbutamol).

16.1. β - ADRENOSTIMULATORI

Bronhodilatacijski efekat lijekova ove grupe ostvaruje se stimulacijom β2-adrenergičkih receptora, što dovodi do aktivacije adenilat ciklaze, povećanja stvaranja cAMP-a, koji stimuliše rad kalcijumske pumpe. Kao rezultat, koncentracija Ca 2 + u SMC se smanjuje i bronhijalni mišići se opuštaju.

Klasifikacija

Uobičajeno je podijeliti:

Neselektivni β 1 - i β 2 -adrenergički stimulansi - izoproterenol (lijek se trenutno ne koristi kao bronhodilatator) i orciprenalin;

Selektivni β2-agonisti:

Kratkog djelovanja (salbutamol, terbutalin, fenoterol);

Dugotrajno djelovanje (salmeterol, formoterol, indakaterol). β2-adrenergički receptori su transmembranski receptori povezani sa regulatornim G proteinima. Struktura β 1 ​​- i β 2 -adrenergičkih receptora je 48,9% homologna. Lijekovi koji stimulišu β2-adrenergičke receptore su, u različitom stepenu, sposobni da stimulišu β2- i β3-adrenergičke receptore. Moderni lijekovi ove grupe su visoko selektivni za β2 podtip adrenergičkih receptora. Kada se propisuju inhalacijom, koncentracije β2-adrenergičkih stimulansa u krvi su male; nepoželjne interakcije ovih lijekova sa β1-adrenergičnim receptorima miokarda su relevantne samo kada se koriste visoke doze ovih lijekova. Intenzivna stimulacija β-adrenergičkih receptora (česta upotreba β2-adrenergičkih stimulansa) dovodi do inhibicije prijenosa signala (desenzibilizacija receptora), internalizacije receptora (smanjenje broja receptora na površini ćelijske membrane), a potom i do prestanak sinteze novih receptora (“down”-regulacija). Desenzibilizacija uzrokuje smanjenje odgovora na upotrebu adrenergičkih stimulansa (za 38-40% nakon 2 sedmice uzimanja formoterola i za 54% nakon slične terapije salmeterola). Međutim, ubrzo nakon prestanka stimulacije β2-adrenergičkih receptora dolazi do relativno brzog (nekoliko sati) obnavljanja njihove aktivnosti. Ali u slučaju regulacije naniže, obnavljanje normalne gustine receptora na površini ćelije može zahtevati nekoliko dana za sintezu novih β-adrenergičkih receptora. Primjena GCS-a omogućava bržu (u roku od sat vremena) obnavljanje aktivnosti β-adrenergičkih receptora.

Aktivacija β2-adrenergičkih receptora respiratornog trakta uzrokuje opuštanje bronhijalnih mišića; blokira oslobađanje leukotriena, interleukina i TNF-a od strane mastocita i eozinofila; sprječava degranulaciju mastocita i eozinofila, zaustavljajući oslobađanje histamina; smanjuje propusnost krvnih žila; inhibira lučenje sluzi i poboljšava mukocilijarni klirens; potiskuje refleks kašlja; stimuliše rad respiratornih mišića.

Dakle, β2-agonisti, pored bronhodilatatornog efekta, imaju i protuupalno djelovanje. Kada se β2-adrenergički stimulansi propisuju zajedno sa inhalacijskim kortikosteroidima i antileukotrienskim lijekovima, oni nadopunjuju i pojačavaju protuupalno djelovanje potonjih, koji se koriste kao osnovni lijekovi za liječenje bolesnika s bronhijalnom astmom.

Selektivnost β 2 -adrenergičkog stimulativnog efekta lijekova određena je odnosom doza u kojima djeluju bronhodilatatorno i srčano stimulativno (Tabela 16-1).

Tabela 16-1. Selektivnost djelovanja β-agonista

* Nalaze se u masnom tkivu, njihova stimulacija je praćena lipolitičkim efektom.

**Aktivnost se uzima kao 1.

Prilikom udisanja doziranih aerosola i suhih prahova β 2 -adrenergičkih stimulansa kroz različite uređaje (npr. turbuhaler, dischaler), brzo se razvija bronhodilatatorni efekat lijekova (posebno onih kratkog djelovanja) (tabela 16-2).

Tabela 16-2. Vrijeme razvoja bronhodilatatorskog efekta inhaliranih β2-adrenergičkih stimulansa

* Prašak za inhalaciju 0,2 i 0,4 mg/dozi (inhalator sa doziranim dozama). **Terbutalin je dostupan u obliku tableta.

Farmakodinamikaβ 2 - adrenergički stimulansi

Opšte karakteristike glavnih β2-adrenergičkih agonista date su u tabeli. 16-3. Formoterol je potpuni agonist β2-adrenergičkih receptora: nakon njegove primjene, koncentracija cAMP u stanicama raste više od 4 puta. Parcijalni agonisti (salbutamol, salmeterol) povećavaju koncentraciju cAMP-a samo 2-2,5 puta i inferiorni su u odnosu na pune agoniste u smislu jačine bronhodilatatora

efekat. Ova posljednja okolnost, međutim, nema značajan klinički značaj. Međutim, kliničke studije su pokazale da potpuni agonist β2-adrenergičkih receptora (formoterol) može biti efikasan kod pacijenata koji ne reaguju na liječenje salbutamolom.

β 2 -adrenergički stimulansi sa brzim početkom djelovanja (salbutamol, fenoterol) su hidrofilni lijekovi, zbog kojih se aktivno distribuiraju u intersticijskoj tekućini i vrlo brzo stimuliraju receptore. Formoterol, lijek srednje lipofilnosti, također je dobro raspoređen u intersticijskoj tekućini, ali se značajan dio akumulira između slojeva ćelijskih membrana, formirajući depo koji se troši kako se koncentracija ekstracelularnog formoterola smanjuje. Time se osigurava duži (12 sati) učinak lijeka, za razliku od salbutamola i fenoterola, čije djelovanje traje 3-5 sati.

Najlipofilniji β2-adrenergički stimulans, salmeterol, brzo se apsorbira sa površine ćelije i praktično ga nema u intersticijskoj tečnosti. Ulazeći u ćelijske membrane i distribuirajući se duž njih, salmeterol polako dolazi do aktivne strane i aktivira β2-adrenergičke receptore ne napuštajući ćelije. U ovom slučaju, početak djelovanja lijeka usporava se za oko 30 minuta.

Tabela 16-3. Komparativne karakteristike glavnih β-agonista

Salmeterol se vezuje za β2-adrenergičke receptore otprilike 12 sati.To se objašnjava činjenicom da je molekul lijeka prilično dugačak.

vezuje se za neaktivnu regiju receptora. Budući da je čvrsto vezan za receptor, molekul salmeterola je pokretljiv, zbog čega više puta aktivira receptor u onim trenucima kada se aktivni dio molekule saligenina nalazi u aktivnom području receptora. In vitro u eksperimentima na izoliranim bronhima, salmeterol (za razliku od formoterola) može djelovati kao antagonist drugih β 2 -adrenergičkih stimulansa, ali još uvijek nije jasno da li ova činjenica ima klinički značaj.

Indakaterol maleat (R-enantiomer) je novi inhalacijski β2-adrenergični agonist dugog djelovanja koji se koristi jednom dnevno za liječenje pacijenata s astmom i HOBP. Indakaterol, kao i formoterol, ima umjerenu selektivnost za β2-adrenergičke receptore u poređenju sa β1-adrenergičkim receptorima. Pokazuje vrlo nisku intrinzičnu aktivnost na β2-adrenergičkim receptorima i mnogo veću funkcionalnu selektivnost, kao što je pokazano in vitro kada se porede efekti na dušnik (β 2) i atrijum (β 1) zamoraca. Indakaterol ima ograničenu selektivnost za β3 receptore kod ljudi i djeluje kao potpuni agonist. Kao i kod formoterola i salbutamola, funkcionalni značaj kompletnosti agonista ostaje nejasan. Studije na izoliranoj traheji zamorca otkrile su brz početak djelovanja indakaterola (po tome je sličan salbutamolu i formoterolu) i dugotrajan bronhodilatatorni učinak (više od 8 sati). Kod neanesteziranih zamoraca, trajanje djelovanja indakaterola bilo je značajno duže nego salmeterola i formoterola kada se koriste ekvipotencijalne doze bronhodilatatora. Prevencija bronhokonstrikcije uočena je do 24, 12, 4 sata za indakaterol, salmeterol i formoterol. Kod rezus majmuna, upotreba indakaterola je bila povezana sa značajnim smanjenjem incidencije sistemskih neželjenih efekata u poređenju sa upotrebom ekvipotentnih doza bronhodilatatora formoterola i salmeterola.

Farmakokinetika

Kada se udiše pomoću doziranog aerosola, oko 7% doze β2-adrenergičkog stimulansa ulazi direktno u pluća. Još 3-6% završi u alveolama, a 77% doze završi u orofaringealnoj regiji. Udahnuti lijek iz larinksa i gornje trećine traheje prodire u krvotok jugularne vene, a zatim u desnu komoru, nakon čega dolazi u pluća. Stoga treba uzeti u obzir visoku bioraspoloživost β 2 -agonista, jer značajan dio doze, na primjer do 28% pri inhalaciji salbuta-

navodno ulazi u sistemsku cirkulaciju. Maksimalna koncentracija salbutamola u plazmi nakon inhalacije, ovisno o vrsti inhalatora, kreće se od 2,5 do 8,5 ng/l, što je uporedivo s koncentracijom nakon intravenske primjene lijeka. Kada se daju parenteralno, β2-agonisti su u stanju da dosegnu sve nivoe respiratornog trakta i imaju bronhodilatatorski efekat. Ovaj faktor postaje važniji u slučajevima teške bronhijalne opstrukcije. Inhalacijskom primjenom β2-agonista brzo se postižu maksimalne koncentracije, koje se bilježe u vrlo niskim vrijednostima. U pravilu ne postoji veza između razine koncentracije lijeka i trajanja bronhodilatatornog efekta. Na primjer, biološki poluvijek, procijenjen nestankom ubrzanog otkucaja srca nakon intravenske bolusne primjene salbutamola, iznosi 15 minuta, a bronhodilatatorni učinak traje više od 3 sata, a u odsustvu lijeka u plazmi. Maksimalna koncentracija u krvnom serumu nakon inhalacije indakaterola postiže se između 15 i 30 minuta u pojedinačnim profilima, a bronhodilatatorni efekat traje 24 sata.Ponovljenom primjenom indakaterola ispoljava se akumulirajuća sposobnost lijeka. Tako se do 7. dana njegova maksimalna koncentracija povećala za 1,5 puta. β2-adrenergički stimulansi se vezuju za proteine ​​plazme na različite načine: terbutalin 14-25%, salbutamol 30%, formoterol 61-64% u niskim koncentracijama (od 0,1 do 100 ng/ml) i 31-38% kada povećanje koncentracije od 5 do 500 ng/ml. Salmeterol se visoko vezuje za proteine ​​plazme – u prosjeku 96%, uključujući vezivanje za albumin i α1-glikoproteine. Indakaterol je bio vezan za proteine ​​plazme za 90,6-96,2%, bez obzira na nivo koncentracije lijeka.

Metabolizam

β 2 -adrenostimulatori prolaze kroz predsistemsku biotransformaciju u jetri, tkivima i krvnoj plazmi pod dejstvom enzima monoamin oksidaze (MAO) i kateholamin-O-metiltransferaze (COMT). Metaboliti se izlučuju urinom. Neki od njih imaju farmakološko djelovanje, na primjer salbutamol eter sulfat. CYP3A4 je uključen u metabolizam salmeterola; uglavnom prolazi kroz alifatsku oksidaciju sa stvaranjem alfa-hidroksil metabolita koji imaju farmakološku aktivnost, a samo manjim dijelom sa stvaranjem O-dealkiliranih derivata. Glavni metabolit salmeterola je 3-4 puta aktivniji od salmeterola, ali njegovo djelovanje traje manje od 20 minuta. Formoterol se metabolizira

prvenstveno direktnom glukuracijom fenolne ili alifatske hidroksilne grupe ili oksidativnom O-demetilacijom nakon direktne konjugacije fenoksihidroksilne grupe, pri čemu je najdosljedniji put O-demetilacija, u kojoj se 4 P-450 izoenzima (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9) i CYP2C9 su uključeni. U terapijskim koncentracijama, formoterol ne inhibira metabolizam lijekova koji se metaboliziraju uz sudjelovanje ovih izoenzima. Indakaterol se metaboliše direktnom fenolnom O-glukuracijom da bi se formirali neaktivni metaboliti glukuronida. Dodatni metaboliti oksidativnog puta sa hidroksilacijom benzena mogu imati farmakološku aktivnost. CYP3A4 je glavni P-450 izoenzim; odgovoran za oksidativni metabolizam indakaterola. Na osnovu rezultata enzimske kinetike i studija inhibicije citokroma P-450, sugerira se da indakaterol neće imati značajan utjecaj na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova, te da sigurnost njegove upotrebe neće biti ugrožena kada se -primijenjen sa spojevima koji induciraju ili inhibiraju metabolički enzim indakaterola. Poluvrijeme eliminacije lijekova značajno varira: za salbutamol i njegove metabolite iznosi 5 sati, za terbutalin u prosjeku 3 sata, za salmeterol - 5,5 sati, za formoterol - 10 sati, za indakaterol - 85-117 sati Metabolički proizvodi β 2 - agonisti se uglavnom izlučuju bubrezima, osim salmeterola, čiji se metaboliti izlučuju žučom.

β-adrenostimulansi se koriste za bronhijalnu astmu (lijekovi kratkog djelovanja - za ublažavanje egzacerbacija, i lijekovi dugog djelovanja - za sprječavanje napada astme, posebno noću), za kronični opstruktivni bronhitis, za liječenje pacijenata sa poremećenom AV provodljivošću (izoprenalin i orciprenalin), kao kardiotonični lijekovi s kontraindikacijama za uzimanje srčanih glikozida (na primjer, kod kardiogenog šoka, normovolemijskog oblika septičkog šoka sa smanjenim minutnim volumenom i visokim perifernim vaskularnim otporom), s produženim cerebralnim vazospazmom, prijetnjom prijevremenog porođaja ili spontanim pobačajem.

Doze i režimi doziranja lijekova prikazani su u tabeli. 16-2.

Najčešći neželjeni efekti lijekova iz ove grupe su tahikardija, tremor i glavobolja. Učestalost pojavljivanja

a intenzitet nuspojava zavisi od selektivnosti lijekova na receptore, doze i načina primjene. Nakon udisanja terapijskih doza β 2 -adrenergičkih stimulansa, nuspojave su minimalne; pri korištenju neselektivnih stimulansa β 1 ​​- i β 2 -agonista najčešće se razvijaju tahikardija i tremor (u 30%), rjeđe - aritmije, hipokalijemija i povećana učestalost napadaja angine. Uzimanjem β2-agonista moguće je povećati koncentraciju slobodnih masnih kiselina. β 2 -adrenostimulatori mogu izazvati hiperglikemiju (u slučaju intoksikacije, hipoglikemija se razvija nakon hiperglikemije). U teškim slučajevima bronhijalne astme, β2-adrenergički agonisti mogu uzrokovati oštro smanjenje parcijalnog tlaka kisika u krvi (rezultat poremećenog omjera ventilacije/perfuzije). Kada se koriste β2-adrenergički stimulansi, ponekad je moguće razviti mučninu, povraćanje, zatvor i destrukciju cilijarnog epitela bronhijalne sluznice.

Dugotrajnom primjenom β-adrenergičkih stimulansa razvija se otpornost na njih, nakon prekida uzimanja lijekova obnavlja se njihov bronhodilatatorni učinak.

Smanjenje djelotvornosti adrenergičkih stimulansa i, kao posljedica toga, pogoršanje bronhijalne opstrukcije povezano je s desenzibilizacijom β2-adrenergičkih receptora i smanjenjem njihove gustine zbog produženog izlaganja agonistima, kao i s razvojem “ rebound” sindrom, karakteriziran oštrim bronhospazmom. Tolerancija na lijekove se često razvija kada se daju putem inhalacije.

“Rebound” sindrom je uzrokovan blokadom β2-adrenergičkih receptora bronha metaboličkim produktima i poremećajem drenažne funkcije bronhijalnog stabla zbog razvoja sindroma “zatvaranja pluća”. Oštro pogoršanje bronhijalne opstrukcije može dovesti do razvoja "tihih pluća" zbog začepljenja bronhijalnog stabla viskoznim sekretom.

Apsolutna kontraindikacija za upotrebu β-agonista je preosjetljivost na lijek; relativne kontraindikacije - arterijska hipertenzija, angina pektoris, hipertireoza, tahiaritmije.

Interakcije lijekova

Kombinacija β-adrenergičkih stimulansa sa m-antiholinergičkim blokatorima ili teofilinom pojačava i produžava njihov bronhodilatatorni učinak. U potonjem slučaju, uz povećanje bronhodilatatornog efekta, može doći do povećanja težine neželjenih dejstava agonista β2-adrenergičkih receptora i lijekova teofilina (na primjer, proaritmogeni efekti). Istovremena primjena blokatora

β-adrenergički receptori ne smanjuju značajno efikasnost agonista β2-adrenergičkih receptora, ali mogu predstavljati značajan rizik za pacijente sa bronho-opstruktivnim sindromom. Trenutno ne postoje uvjerljivi dokazi o štetnim interakcijama između dugodjelujućih β2-adrenergičkih agonista i drugih lijekova, ali neke studije pokazuju da takve interakcije mogu igrati važnu kliničku ulogu. Konkretno, nedavno je, zbog visoke učestalosti smrtnih slučajeva u grupi pacijenata koji su primali salmeterol, rano obustavljena velika multicentrična studija ovog lijeka. Salmeterol multicentrično ispitivanje astme(SMART). Pokazalo se da upotreba salmeterola značajno povećava rizik od smrti povezanih sa astmom i drugim bolestima bronhopulmonalnog sistema, kao i rizik od po život opasnih događaja za pacijente, kao što su intubacija i mehanička ventilacija. Godine 2006. odobrene su odgovarajuće napomene za salmeterol (Serevent) i kombinaciju lijeka salmeterol + flutikazon (inhalacijski GCS) - Advair (u našoj zemlji registriran pod imenom Seretide). Sažetak ukazuje na potrebu primjene dugodjelujućih agonista β2-adrenergičkih receptora salmeterola samo u kombinaciji sa inhalacijskim kortikosteroidima. Mehanizam neželjenog dejstva salmeterola još uvek nije shvaćen. Citokrom P-450 izoenzim 3A4 (CYP3A4) odgovoran je za metabolizam salmeterola u ljudskom tijelu. Trenutno praktički nema podataka o genetskom polimorfizmu CYP3A4, što ne isključuje mogućnost postojanja pacijenata kod kojih je aktivnost izoenzima 3A4 nedovoljna, te, kao posljedica toga, kada se takvim pacijentima propisuje salmeterol, sistemska koncentracija ovog lijeka bit će znatno veća.

Mnogi lekovi (azitromicin, eritromicin, klaritromicin, diltiazem, zafirlukast, zileuton, ketokonazol, omeprazol, paroksetin, fluoksetin, flukonazol, ciprofloksacin, itd.) pa čak i namirnice, kao što je grejpfrut, grejpfrut, su inhibitori 34 ekologenog leka. To znači da pri istovremenoj primjeni ovi lijekovi uzrokuju manje ili više značajno povećanje koncentracije salmeterola i, kao rezultat, povećan rizik od neželjenih dejstava.

Ne postoji takav problem sa formoterolom. Prvo, formoterol, u poređenju sa salmeterolom, ima širi raspon sigurnih terapijskih koncentracija: postoje dokazi koji ukazuju na sigurnost formoterola u dozama od 54 mcg pa čak i 228 mcg. Drugo, četiri izoenzima citokroma sistema su istovremeno odgovorna za metabolizam formoterola

P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP2A6). Iako je poznato da neki pacijenti (oko 5-7%) imaju genetski determinisan nedostatak aktivnosti CYP2D6 i CYP2C19, nije dokazano da to može dovesti do povećanja sistemskih koncentracija i razvoja neželjenih reakcija na lijek. Problem neželjenih kombinacija formoterola sa drugim lijekovima - inhibitorima citokroma P-450 također nije tako akutan kao u slučaju salmeterola. Osim toga, interakcija sa sistemom citokroma P-450 je najvažniji put metabolizma formoterola, ali daleko od jedinog.

Glukokortikoidi povećavaju osjetljivost receptora na β-agoniste.

Izbor lijeka

β-adrenergički stimulansi kratkog djelovanja u doziranim aerosolima iu obliku suhog praha za inhalaciju su sredstva izbora za ublažavanje napada bronhijalne astme bilo kojeg oblika. Za vrijeme noćnih napada bronhijalne astme, poželjno je koristiti dugodjelujuće β2-adrenergičke agoniste, uključujući lijekove sa produženim oslobađanjem salbutamola. Za pacijente sa pratećim kardiovaskularnim oboljenjima preporučuje se propisivanje selektivnih β2-adrenergičkih agonista.

Pri parenteralnoj primjeni, β2-adrenergički stimulansi djeluju i na male bronhije, što je posebno važno kod teške bronhijalne opstrukcije, posebno praćene teškoćama u evakuaciji viskoznog sekreta iz lumena respiratornog trakta i oticanjem bronhijalne sluznice.

Za ublažavanje teških napada efikasna je inhalacija otopine salbutamola (2,5-5 mg) pomoću nebulizatora.

16.2. M-HOLINOBLOKARI

Postoji pet podtipova m-holinergičkih receptora. Za regulaciju bronhijalnog tonusa od primarnog su značaja m1, m2, m3.

M 1 podtip - ovi receptori se nalaze u parasimpatičkim ganglijama, njihova aktivacija je praćena ubrzanjem prijenosa nervnih impulsa.

Podtip M 2 receptora nalazi se u parasimpatičkim postganglijskim vlaknima. Aktivacija ovog podtipa receptora je praćena inhibicijom oslobađanja acetilholina. Selektivna aktivacija ovog podtipa holinergičkih receptora in vivo uzrokuje 80% smanjenje težine bronhospazma, izazivajući

uzrokovane povećanom aktivnošću vagusnog živca. Blokada m 2 receptora dovodi do povećanja nivoa bronhospazma za 5-10 puta.

Podtip M 3 nalazi se na površini mišićnih ćelija bronha. Kada se ovi receptori aktiviraju, mišićni sloj bronhija se kontrahira.

Atropin, ipratropijum bromid i troventol neselektivno blokiraju sva tri podtipa m-holinergičkih receptora u bronhima. Štaviše, zbog blokade m2 receptora, efikasnost ovih lijekova je niža nego što bi mogla biti. Tiotropijum bromid je delimično oslobođen ovog nedostatka. On je, kao i ipratropijum bromid, antagonist sva tri podtipa holinergičkih receptora. Međutim, ako je vrijeme T 1 / 2 za komunikaciju sa m 1 i m 3 receptorima za tiotropijum 14,6 odnosno 34,7 sati, tada je za m 2 receptore ova vrijednost samo 3,6 sati.Shodno tome, tiotropij bromid ima privremenu selektivnost u odnosu na m 1 - i m 3 -podtipovi holinergičkih receptora. Osim toga, dugo trajanje komunikacije ovog lijeka s kolinergičkim receptorima omogućava da se koristi jednom dnevno, što je mnogo zgodnije od korištenja ipratropij bromida 3-4 puta dnevno.

Glavni farmakodinamički efekti

Bronhodilatatorski efekat ipratropijum bromida je 10 puta jači od atropina. Nakon jedne inhalacije od 80 mcg (2 udisaja) troventola ili 40 mcg (2 udisaja) ipratropij bromida, učinak počinje nakon 20-40 minuta, dostiže maksimum nakon 60 minuta i traje 5-6 sati.

Za razliku od atropina, u dozama koje imaju bronhodilatatorski učinak, ovi lijekovi ne prodiru u centralni nervni sistem, u manjoj mjeri inhibiraju lučenje pljuvačnih žlijezda, ne utiču na motoričku aktivnost trepetljastog epitela traheje i ne mijenjaju se. krvni pritisak i broj otkucaja srca. Troventol ima slaba adrenergička blokada, antihistaminska i antiserotoninska svojstva.

Kada je koncentracija lijeka u krvi ispod 10 ng/ml, nisu uočene značajne promjene u srčanom ritmu, dok je bronhodilatatorni učinak zabilježen pri koncentraciji od 3 ng/ml.

Progutani dio aerosola ipratropij bromida i troventola slabo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, tako da se ne razvijaju sistemski antiholinergički efekti.

Farmakokinetika ipratropij bromida

Nakon jedne inhalacije (2 udisaja po 20 mcg), maksimalna koncentracija lijeka u krvnoj plazmi (višestruko niža nego nakon oralne primjene) se bilježi nakon 0,5-2 sata, intravenskim,

intramuskularna i oralna primjena u dozi od 10 mg - nakon 5, 15 i 80 minuta.

Volumen distribucije kada se primjenjuje u istoj dozi intravenozno je 50 l, oralno - 83 l, period, bioraspoloživost je 90% i 6%, respektivno.

T 1/2 ipratropijum bromida varira od 3,2 do 3,8 sati.

Ipratropijum bromid se podvrgava biotransformaciji u jetri, 1/2 doze se izlučuje žučom u roku od 24 sata, metaboliti i mali deo nepromenjene supstance se takođe izlučuju bubrezima. Lijek se ne izlučuje u mlijeko.

Tiotropijum bromid je izražen antagonist muskarinskih receptora. Ima značajno trajanje djelovanja i kinetičku selektivnost za m 3 i, u manjoj mjeri, m 1 podtipove holinergičkih receptora. Ova svojstva čine tiotropij bromid lijekom koji nema analoga - selektivnim m 3 -, m 1 - dugodjelujućim antiholinergikom. Kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, primena tiotropijum bromida izazvala je značajno poboljšanje spirometrijskih parametara i smanjenje potrebe za salbutamolom. Kod pacijenata sa KOPB, primena tiotropijum bromida smanjuje jačinu kratkoće daha, noćne simptome, smanjuje potrebu za salbutamolom, smanjuje broj egzacerbacija, poboljšava kvalitet života i sprečava godišnji pad spirometrije.

Farmakokinetika tiotropijum bromida

Kada se primjenjuje inhalacijom, apsolutna bioraspoloživost tiotropij bromida je 19,5%, što ukazuje da je dio lijeka koji dospijeva u pluća visoko bioraspoloživ. Vezanje tiotropijuma za proteine ​​plazme je 72%, volumen distribucije je 32 l/kg. Tiotropijum bromid ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Stepen biotransformacije je beznačajan; to potvrđuje i činjenica da se nakon intravenske primjene lijeka zdravim dobrovoljcima 74% nepromijenjenog lijeka nalazi u urinu. Tiotropijum bromid se neenzimski cijepa na alkohol-N-metilskopin i ditienilglikolnu kiselinu, koji se ne vezuju za muskarinske receptore. Nakon intravenske primjene, manje od 20% tiotropija se metabolizira uz sudjelovanje enzima sistema citokroma P-450; ovaj proces ovisi o procesima oksidacije i naknadnoj konjugaciji s glutationom kako bi se formirali različiti metaboliti. Metabolički poremećaji su mogući kada se koriste inhibitori izoenzima CYP2D6 i 3A4 sistema citokroma P-450 (kinidin, ketokonazol, gestoden). Dakle, CYP2D6 i 3A4 su uključeni u metabolizam tiotro-

piya. Čak i pri ultravisokim dozama, tiotropijum bromid ne inhibira citokrom P-450, 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A u mikrosomima ljudske jetre.

Kod životinja nakon inhalacije visoke doze (1,2 mg/kg), maksimalna koncentracija lijeka u plazmi je 23,8 ng/ml, a koncentracija 6 sati nakon inhalacije je 1,15 ng/ml.

Kod zdravih dobrovoljaca maksimalni nivo koncentracije lijeka u krvnoj plazmi zabilježen je nakon 5 minuta, a zatim je koncentracija lijeka brzo opala i iznosila je 3 pg/ml 1 sat nakon inhalacije. Konačni poluživot (za plazmu) je 5-6 dana.

Uz dugotrajnu primjenu tiotropija (inhalacija jednom dnevno u dozi od 18 mcg), ravnotežna koncentracija lijeka u plazmi se uspostavlja nakon 25 dana i iznosi 16-19 pg/ml.

Kod starijih pacijenata uočeno je smanjenje bubrežnog klirensa tiotropijuma (326 ml/min kod pacijenata sa HOBP mlađim od 58 godina, do 163 ml/min kod pacijenata sa HOBP starijim od 70 godina), što je očigledno posledica do smanjenja bubrežne funkcije s godinama. Nakon inhalacije, izlučivanje tiotropijuma u urinu je smanjeno sa 14 (mladi zdravi dobrovoljci) na 7% (pacijenti sa HOBP).

Indikacije za upotrebu i režim doziranja

Indikacije za primjenu m-antiholinergika su KOPB i bronhijalna astma.

Režim doziranja - 2-4 inhalacije aerosola ipratropijum bromida (40-80 mcg) ili Troventola (80-160 mcg) 3-4 puta dnevno. Za ublažavanje napada bronhijalne astme, rastvor ipratropijum bromida za inhalaciju može se inhalirati kroz nebulizator.

Tiotropij bromid se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB), uključujući kronični bronhitis i emfizem (za uporni kratak dah i za sprječavanje egzacerbacija).

Tiotropijum bromid se propisuje inhalacijom pomoću HandiHaler inhalatora, 1 kapsula (18 mcg) dnevno u isto vreme. Kapsule se ne smiju progutati.

Nuspojave i kontraindikacije

Sa strane probavnog sistema: suva usta (obično blaga, često nestaje uz nastavak liječenja), zatvor. Iz respiratornog sistema: kašalj, lokalna iritacija, moguć razvoj bronhospazma, kao i prilikom uzimanja drugih sredstava za inhalaciju.

Iz kardiovaskularnog sistema: tahikardija; u izoliranim slučajevima - supraventrikularna tahikardija i atrijalna fibrilacija. Iz urinarnog sistema: otežano ili zadržavanje mokrenja (kod muškaraca sa predisponirajućim faktorima).

Alergijske reakcije: reakcije preosjetljivosti, uključujući izolirane slučajeve angioedema. Ostalo: zamagljen vid, akutni glaukom (povezan sa antiholinergičkim efektima).

Većina gore navedenih nuspojava može biti povezana s antiholinergičkim djelovanjem lijekova.

16.3. INHIBITORI FOSFODIESTERAZE

Od 11 trenutno identifikovanih izoformi enzima fosfodiesteraze, funkcija PDE tipova III i IV je od većeg značaja u bronhijalnom stablu, a ispoljavanje preovlađujućeg bronhodilatatora (tip III), antiinflamatornog (tip IV) ili kombinacije bronhodilatatora i protuupalno djelovanje (III i IV tip PDE). Klasifikacija PDE inhibitora zasniva se na njihovoj sposobnosti da inhibiraju različite tipove enzima: neselektivni blokiraju PDE tipove III-IV, a selektivni blokiraju PDE tip IV. Neselektivni inhibitori fosfodiesteraze tipova III-IV uključuju teofilin. Njegov mehanizam djelovanja povezan je s blokadom PDE tipova III-V u glatkim mišićima respiratornog trakta, što uzrokuje bronhodilataciju, inhibiciju agregacije trombocita i vazodilataciju (smanjenje pritiska u sistemu plućne arterije). Smanjenje aktivnosti PDE tipa IV inhibira oslobađanje inflamatornih medijatora iz mastocita, eozinofila i T-limfocita.

NESELEKTIVNI BLOKATORI FOSFODIESTERAZE

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

Metilksantini uzrokuju povećanje koncentracije cikličkih nukleotida u miofibrilima zbog blokade enzima fosfodiesteraze tipa III-V u bronhijalnim SMC. Ciklični 3,5-AMP (cAMP) stimulira "pumpu" kalcija, smanjuje koncentraciju intracelularnog Ca 2 +, i kao rezultat toga razvija se bronhodilatacija. Lijekovi iz ove grupe također inhibiraju oslobađanje inflamatornih medijatora iz mastocita, monocita, eozinofila i neutrofila (sadrže fosfodiesterazu tipa IV), inhibiraju agregaciju trombocita (sadrže fosfodiesterazu tipove III i IV).

Teofilin također blokira adenozinske receptore (A 1, A 2, P 1), eliminirajući adenozinom induciranu kontrakciju SMCs respiratornog trakta, povećavajući oslobađanje histamina iz ćelija pluća i inhibirajući oslobađanje kateholamina iz nervnih završetaka. Lijek inhibira aktivnost prostaglandina i faktora tumorske nekroze-a, povećava aktivnost enzima histon deacetilaze i na taj način povećava efikasnost GCS. Zahvaljujući ovom mehanizmu, teofilin ima ne samo bronhodilatatorno djelovanje ovisno o dozi, već i slabo protuupalno djelovanje. U eksperimentima in vitro Utvrđeno je da lijek eliminira efekte adenozina čak i u koncentraciji od 10-30 mcg/ml.

Teofilin izaziva širok spektar farmakoloških efekata.

Poboljšanje prohodnosti bronha zbog ublažavanja bronhospazma, stabilizacije membrana mastocita, inhibicije oslobađanja medijatora anafilaktičkih reakcija, stimulacije mukocilijarnog klirensa.

Slab diuretički učinak zbog povećanog bubrežnog protoka krvi i smanjene tubularne reapsorpcije Na+.

Pojačani koronarni protok krvi zbog proširenja koronarnih žila.

Povećanje snage i učestalosti srčanih kontrakcija povezano je s refleksnom reakcijom na smanjenje perifernog otpora i direktnom stimulacijom miokarda.

Smanjenje pritiska u plućnoj cirkulaciji zbog širenja arteriola i venula i smanjenje plućnog vaskularnog otpora.

Uzbuđenje respiratornog centra, povećana kontraktilnost respiratornih mišića, posebno dijafragme.

Jačanje plućne ventilacije u uvjetima hipokalijemije i poremećaja disanja tipa Cheyne-Stokes.

Proširenje ekstrahepatičnih žučnih kanala.

Zbog činjenice da lijek istovremeno širi žile sistemske cirkulacije i pobuđuje vazomotorni centar produžene moždine, njegov učinak na krvni tlak je promjenjiv.

Farmakokinetika

Prednosti lijeka značajno su ograničene činjenicom da teofilin ima vrlo uzak raspon terapijskih koncentracija (od 10 do 15-20 mcg/ml); Osim toga, na farmakokinetiku teofilina u različitim smjerovima utječe veliki broj različitih faktora. Stoga je siguran za upotrebu

teofilin je moguć samo uz individualnu selekciju doze i zahtijeva terapijsko praćenje koncentracije lijeka u krvi.

Teofilin je slabo rastvorljiv u vodi, što otežava njegovu parenteralnu upotrebu. Potraga za supstancama koje povećavaju njegovu rastvorljivost dovela je do stvaranja aminofilina koji sadrži teofilin (80%) i etilendiamin (20%). Oralni teofilin s produženim oslobađanjem, kao što su Teopek, Theotard i Spophylline, također su postali široko rasprostranjeni.

Kada se uzima oralno, aminofilin se dobro apsorbira, njegova koncentracija u krvnoj plazmi ovisi o dozi i funkcionalnom stanju jetre (Tabela 16-4).

Tabela 16-4. Koncentracija teofilina u krvnom serumu ovisi o dozi i načinu primjene

Teofilin je slaba baza, kada se uzima oralno relativno brzo i gotovo potpuno se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, dostižući približno iste koncentracije u plazmi kao kod intravenske primjene jednostavnih oblika teofilina (u kombinaciji sa etilendiaminom u omjeru 80:20 ) koristi se za ublažavanje akutnog teškog bronhospazma. U ovom slučaju, terapijski nivo se može postići za 30 minuta propisivanjem odgovarajuće doze zasićenja brzinom od 5,6 mg/kg tjelesne težine pacijenta; Doza održavanja se izračunava u skladu sa klirensom lijeka - 0,5 mg/(kgh) uz normalne vrijednosti glomerularne filtracije. Metabolizam teofilina ima značajnu individualnu varijabilnost: 85-90% doze se metabolizira u jetri uz sudjelovanje mikrosomalnih oksidacijskih enzima (izoenzim citokroma P-450 - 1A2) i ksantin oksidaze; 65% primijenjene doze teofilina se vezuje za proteine ​​krvne plazme; sa cirozom jetre ova brojka iznosi 29-37%. Bubrezi izlučuju 90% doze u obliku metabolita i 10% nepromijenjeno. Glavni metaboliti teofilina su 1,3-dimetilurinska kiselina (44,3%), 3-metilksantin (12,9%) i 1-metilurinska kiselina (24%). Tokom demetilacije nastaje 3-metilksantin, a tokom oksidacije nastaje mokraćna kiselina. Od metabolita, 3-metilksantin ima farmakološku aktivnost

(30-50% efikasnosti teofilina). U slučaju zatajenja jetre i bubrega moguća je akumulacija teofilina u organizmu. Ukupni klirens lijeka kod odraslih koji ne puše duhan je 0,65 ml/kg/min, kod djece od 4-17 godina - 1,4 ml/kg/min, od 1-4 godine - 1,7 ml/kg/min (Tabela 16-5).

Tabela 16-5. Faktori koji utiču na teofilin T

Koncentracija teofilina u sputumu i pljuvački odgovara koncentraciji njegove slobodne frakcije u krvnoj plazmi. Volumen distribucije je 0,5 l/kg (0,3-0,7 l/kg), povećava se kod ciroze jetre, kao i kod starijih pacijenata.

Teofilin ima malu širinu terapijskog djelovanja. Optimalni terapijski učinak (protuupalni i bronhodilatatorski) postiže se kada je koncentracija lijeka u krvnom serumu u rasponu od 5-20 mcg/ml. Kada se koncentracija teofilina poveća za 1 μg/ml, uočava se povećanje volumena forsiranog izdisaja u 1 s (FEV 1) za 2,5% u odnosu na početni. Kada se daje 1 mg/kg teofilina, njegova koncentracija u krvnom serumu iznosi 2 μg/ml; pri koncentracijama iznad 20 μg/ml povećava se vjerojatnost nuspojava.

Teofilin prodire kroz placentnu barijeru i nalazi se u krvi fetusa u istoj koncentraciji kao u krvi trudnice; lijek prelazi u majčino mlijeko. U pljuvački je koncentracija teofilina 50-70% njegovog sadržaja u krvnoj plazmi.

Oralno uzimanje vodeno-alkoholnih otopina aminofilina povećava apsorpciju teofilina, dok su njegova koncentracija u krvnom serumu i terapijski učinak bliski onima kod intravenske primjene.

administrirano. Teofilin se apsorbira djelomično, sporo i nedosljedno iz rektalnih supozitorija. Intravenskom primjenom aminofilina koncentracija teofilina u krvi se smanjuje na 5 μg/l na kraju 1 sata, nakon 7 sati lijeka nema u krvi. Prilikom uzimanja dugodjelujućih preparata teofilina, detektuje se u krvnom serumu nakon 2 sata, Cmax se bilježi unutar 4-8 sati, a nakon 12 sati koncentracija teofilina je 20-30% maksimalne.

Indikacije za upotrebu i režim doziranja

Indikacije za primjenu teofilina su bronhijalna astma, HOBP, plućna hipertenzija, respiratorni poremećaji (Cheyne-Stokesov sindrom), migrena, cerebrovaskularni infarkt.

Eufillin (intravenozno) je lijek izbora za ublažavanje akutne teške bronhijalne opstrukcije.

Ako pacijent nije uzimao teofilin, aminofilin se daje u šoku (5,6 mg/kg tokom 30 minuta) i dozama održavanja (0,9 mg/kg tokom 3,5 sata) intravenozno.

Ako je pacijent uzimao teofilin, dozu aminofilina treba smanjiti za 50% ili više.

Oralni preparati teofilina s produženim oslobađanjem (tablete ili kapsule koje sadrže mikrokapsulirani teofilin u dozama od 100, 200 i 300 mg) su lijekovi izbora za liječenje bolesnika s noćnim napadima bronhijalne opstrukcije, kao i za dugotrajno liječenje teška opstrukcija disajnih puteva i plućna hipertenzija.

Kod kronične opstrukcije dišnih puteva liječenje počinje malim dozama, postupno ih povećavajući (u nedostatku nuspojava) sve dok se ne postigne željeni rezultat. Na primjer, 1-3 dana liječenja propisuje se 200-400 mg/dan, 4-6 dana - 400-600 mg/dan, 7-9 dana - 600-800 mg/dan i više (ne više od 1000-1200 mcg/dan).

■ Ako je potrebno, koncentracija teofilina u krvnom serumu se određuje 4 sata nakon sljedeće doze (pod uslovom da režim doziranja nije mijenjan u prethodna 3 dana).

Nuspojave i kontraindikacije

Nuspojava. Priroda i težina nuspojava i toksičnih efekata teofilina ovise o njegovoj koncentraciji u krvnoj plazmi. U koncentraciji od 15-20 mcg/ml, nuspojave teofilina su slične onima kod kofeina: prolazna mučnina, lupanje srca, tremor, glavobolja, vrtoglavica i poremećaj sna. Ovi efekti

veća je vjerovatnoća da ćete se razviti u ranim fazama upotrebe teofilina; Dugotrajnom upotrebom razvija se otpornost na njih. U koncentraciji od 20-35 mcg/ml, teška tahikardija, tahiaritmija, plućna hiperventilacija, pogoršanje čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu (zbog pojačanog lučenja želuca), nesanica, anksioznost, agitacija, glavobolja, mučnina i povraćanje triger zona ili centar za povraćanje i lokalno nadražujuće djelovanje na želučanu sluznicu), konvulzivni napadi. Kod koncentracija iznad 35 mcg/ml razvijaju se simptomi hipoksije mozga, letargije, konvulzija, srčanih aritmija i kardiopulmonalne insuficijencije.

Kontraindikacije- teška arterijska hipotenzija, paroksizmalna tahikardija, česta ventrikularna ekstrasistola, akutni infarkt miokarda, rasprostranjena ateroskleroza, anamneza napadaja.

Interakcije lijekova

Teofilin je farmaceutski nekompatibilan sa kalcijevim solima, alkaloidima i dibazolom; inaktivira natrijevu sol benzilpenicilina; formira higroskopna jedinjenja sa amidopirinom, anestezinom, difenhidraminom, nikotinskom i askorbinskom kiselinom.

Farmakokinetička interakcija je posebno izražena kada se teofilin kombinuje sa inhibitorima i induktorima mikrosomalne oksidacije (Dodatak 3).

Mnogi lijekovi koji utiču na aktivnost izoenzima citokroma P-450 imaju značajan učinak na klirens teofilina, modificirajući njegov metabolizam u jetri. Na primjer, alopurinol u dozi od 600 mg/dan smanjuje klirens za 25%, eritromicin do 5. dana primjene smanjuje se za 25%, oleandomicin za 50%, hormonski kontraceptivi u prosjeku za 30%, a cimetidin za 40%. Učinak cimetidina javlja se 24 sata nakon početka primjene i nestaje samo 3 dana nakon njegovog prekida; rifampicin i difenin mogu povećati klirens kreatinina za 50-75%; zafirlukast je inhibitor aktivnosti izoenzima citokroma P-450 CYP2C9 i CYP3A4. Stoga, kada se daju istovremeno s lijekovima koji su supstrati ovog izoenzima, moguće su brojne nepoželjne interakcije. Posebno, kada se propisuje s teofilinom, povećava se koncentracija teofilina u krvnoj plazmi i povećava rizik od nuspojava. Teofilin, pak, uzrokuje smanjenje koncentracije zafirlukasta za 30%. Zileuton inhibira izoenzim CYP3A4 i može povećati koncentraciju lijekova koje metabolizira ovaj izoenzim.

Fluorokinoloni produžavaju poluživot teofilina: ciprofloksacin > norfloksacin > ofloksacin > sparfloksacin. S obzirom na to, koncentracija teofilina u krvi može se povećati 4 puta sa svim posljedicama.

Izoprenalin kada se daje parenteralno povećava sistemski klirens teofilina, a zauzvrat povećava ukupni klirens preparata litijuma. Kada se kombiniraju teofilin i piridoksin, sadržaj potonjeg u krvi se smanjuje.

Teofilin pojačava dejstvo diuretika (povećava glomerularnu filtraciju i smanjuje tubularnu reapsorpciju Na+), pojačava bronhodilatatorni efekat β-adrenergičkih stimulansa. Efedrin povećava toksičnost teofilina.

NESELEKTIVNI BLOKATORI FOSFODIESTERAZE TIPA IV

Specifični inhibitori fosfodiesteraze tipa IV (PDE-4) povećavaju intracelularnu koncentraciju cAMP-a, izazivaju relaksaciju glatkih mišića bronhija, blokiraju PDE-4 na inflamatornim ćelijama i na taj način imaju antiinflamatorno dejstvo i vazodilataciju.

Trenutno su identifikovana četiri PDE-4 izoenzima: PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C i PDE-4D. Istraživanja su pokazala da je blokada PDE4B odgovorna za protuupalno djelovanje, a blokada PDE4D uzrokuje mučninu, koja je jedna od tri štetna efekta PDE4 (mučnina, dijareja i bol u trbuhu). Pokazano je postojanje razlika u selektivnosti blokade PDE izoenzima: cilomilast ima 10 puta veću selektivnost u odnosu na blokadu PDE-4D, pa roflumilast ima bolju podnošljivost od cilomilasta (Tabela 16-6). Prednost lijekova je što se mogu uzimati oralno.

Tabela 16-6. Komparativna efikasnost PDE-4 inhibitora

Farmakokinetika

Inhibitori PDE-4 se brzo apsorbiraju iz crijeva; bioraspoloživost nakon oralne primjene roflumilasta u dozi od 500 mcg je 79%. Nakon intravenske primjene 150 mcg roflumilasta, otkrivena je njegova brza distribucija i dugotrajna eliminacija iz terminalne komore (T1/2 oko 15 sati). Stoga je volumen distribucije lijeka velik - 2,94 l/kg, a prosječne vrijednosti klirensa su 0,14 l/(kgh). Roflumilast ima linearnu farmakokinetiku kada se koristi u dozama od 250-1000 mcg. Ima visoko vezivanje za proteine ​​plazme, 98,9%, a njegov aktivni metabolit je nešto niže - 96,6%. Lijek se metabolizira u jetri uz učešće citokroma P-450, njegovih izoenzima CYP1A2, CYP3A4/5; glavni metabolit je N-oksid. Roflumilast ima farmakološku aktivnost: njegov plato koncentracije se detektuje 4 sata nakon intravenske primjene, dostiže maksimum do 8. sata i zatim polako opada sa T 1 / 2 = 25 sati Utvrđene su polne razlike u farmakokinetičkim parametrima PDE-4. Na primjer, žene su imale niži klirens roflumilasta i njegovog metabolita, AUC je bio 19% veći nego kod muškaraca. Izlučivanje roflumilasta i njegovog N-oksida odvijalo se preko bubrega (70% u urinu i do 20% u fecesu), a jedinjenja su otkrivena u urinu u manje od 0,1% slučajeva, jer se oba maksimalno metaboliziraju u jetra.

U eksperimentima in vitro utvrđena je interakcija ovih lijekova sa enzimima jetre iz porodice citokroma P-450, koji su uključeni u metabolizam većine lijekova koji se koriste u praktičnoj medicini. Potencijal interakcije lijekova s ​​različitim lijekovima koji se koriste kod pacijenata sa HOBP ili astmom također je procijenjen u grupi zdravih ispitanika. Nije bilo statistički ili klinički značajnih interakcija roflumilasta s lijekovima kao što su salbutamol, budezonid, formoterol, midazolam (supstrat CYP3A4), teofilin (supstrat CYP1A2), digoksin (supstrat P-glikoproteina), montelukast, varfarin CYP2A6 i CYP2A6. Maalox .

16.4. ALGORITAM ZA IZBOR LIJEKOVA BRONHODILATORA

Za ublažavanje rijetkih napada bronhospazma bilo kojeg porijekla obično se propisuje inhalacija kratkodjelujućih β-adrenergičkih stimulansa.

Za ublažavanje i prevenciju napada bronhospazma koriste se kombinovani bronhodilatatori

halacije, na primjer, ipratropij bromid + fenoterol (Berodual 50 mcg + Atrovent 20 mcg u jednoj aerosolnoj dozi), fenoterol + kromoglicijska kiselina (Ditek, Berotec 50 mcg + Intal 20 mcg u jednoj aerosolnoj dozi). Bronhodilatacijski učinak Beroduala nakon jedne inhalacije počinje nakon 15 minuta, dostiže maksimum nakon 1-2 sata i traje 6 sati (Diteka - do 5-

Kada napadi postanu češći (1-2 sedmično) ili kada se jave noćni napadi nedostatka zraka, čak i rijetki (1-2 puta mjesečno), propisuju se dugodjelujući β2-adrenergički agonisti ili dugodjelujući teofilinski preparati. Ubuduće se β 2 -adrenergički agonisti kratkog djelovanja koriste samo za ublažavanje napada astme bilo koje težine bronhijalne astme, a dugodjelujući β 2 -adrenergički agonisti i preparati teofilina (kao monoterapija, a češće u kombinaciji, npr. , s inhalacijskim glukokortikoidima, kromoglicijskom kiselinom) - za preventivno liječenje.

Za ublažavanje teških napada bronhijalne astme i astmatičnog statusa koriste se β2-adrenergički stimulansi (salbutamol, fenoterol), ipratropij bromid + fenoterol kroz nebulizatore.

Intravenska primjena aminofilina može se koristiti za ublažavanje teških i produženih napada astme (status asthmaticus).

Kod kronične opstruktivne bolesti pluća češće se koristi M-antikolinergički blokator ili njegova kombinacija s β2-adrenergičkim stimulansom (na primjer, ipratropij bromid + fenoterol) u obliku inhalacije iz dozirne kutije ili otopine kroz nebulizator. Kod ove bolesti moguća je i upotreba dugodjelujućih β2-adrenergičkih agonista i preparata teofilina.

16.5. INTERAKCIJE SA BRONHOLITIČKIM LIJEKOVIMA

Značaj farmakodinamičke interakcije izmeđuβ 2- dugodjelujući adrenergički stimulansi i inhalacijski glukokortikosteroidi

Kombinirani lijekovi za inhalaciju, koji sadrže kortikosteroide i β2-agoniste dugog djelovanja, pojavili su se u medicinskoj praksi relativno nedavno. Unatoč kratkom trajanju, uspjeli su zauzeti centralno mjesto u farmakoterapiji astme i među najperspektivnijim lijekovima u optimizaciji liječenja pacijenata sa HOBP.

Meta-analiza brojnih studija pokazala je da kod pacijenata sa slabom kontrolom simptoma, dodavanje salmeterola terapiji niskim i visokim dozama kortikosteroida potiče veće povećanje plućne funkcije i smanjenje težine simptoma nego udvostručenje doza kortikosteroida. Slični podaci dobiveni su primjenom formoterola, koji omogućava smanjenje doze inhalacijskih kortikosteroida za više od 60%. Upotreba kombiniranih lijekova ima i druge prednosti. Kada se GCS i β2-agonisti prepisuju u obliku jedne inhalacije iz jednog inhalatora, lijekovi su efikasniji nego kada se propisuju odvojeno, jer oba lijeka dospiju na ista područja bronhijalne sluznice, zbog čega mogu bolje stupiti u interakciju sa svakim. ostalo. Kada se GCS i β2-agonisti propisuju odvojeno, područja u kojima dolazi do apsorpcije lijeka ne poklapaju se uvijek. Osim toga, kombinirani lijekovi osiguravaju bolju privrženost pacijenata liječenju, a njihova upotreba je jeftinija od korištenja dva lijeka odvojeno.

U poređenju sa β2-agonistima, GCS imaju značajno veću antiinflamatornu aktivnost, ali ne utiču direktno na bronhijalni tonus. S druge strane, GCS povećava ne samo osjetljivost, već i broj β 2 -adrenergičkih receptora u bronhima, čime se pojačava bronhodilatatorski efekat endogenih kateholamina i β 2 -adrenergičkih stimulansa. Upotreba GCS-a sprečava razvoj desenzibilizacije i “down-regulacije” (internalizacija i destrukcija) β 2 receptora, koji se javljaju pri višekratnoj upotrebi β 2 adrenergičkih stimulansa. Protuupalni efekti β2-agonista u poređenju sa efektom GCS-a treba se smatrati beznačajnim. Međutim, primjena ovih lijekova kod bronhoopstruktivnog sindroma dovodi do značajno bržeg poboljšanja bronhijalne prohodnosti zbog direktnog djelovanja na mišićni sloj bronha. Poboljšanje spirometrije se uočava u roku od nekoliko minuta (1-5 minuta) nakon primjene β2-agonista (sa izuzetkom salmeterola, čije djelovanje se javlja sporo - 30 minuta nakon inhalacije, stoga se ne koristi kao sredstvo spasavanja ili se koristi po potrebi), dok se pozitivan efekat GCS primećuje tek na kraju prvog dana lečenja. Efekti dugodjelujućih β2-adrenergičkih agonista i kortikosteroida kod pacijenata sa bronho-opstruktivnim bolestima se međusobno nadopunjuju. Kombinirani lijekovi, u odnosu na inhalacijske kortikosteroide, imaju brži početak djelovanja i izraženiji bronhodilatatorni učinak. U poređenju sa β2-agonistima, ovi

Lijek se odlikuje znatno izraženijim protuupalnim djelovanjem. Osim toga, upotreba kombiniranih lijekova povećava broj i osjetljivost β2-adrenergičkih receptora.

Indikacije za upotrebu kombinovanih inhalacionih lekova koji sadrže β2-adrenergičke agoniste i kortikosteroide su bronhijalna astma i HOBP. Značajke primjene kombiniranih lijekova ovise o svojstvima β2-adrenergičkih stimulansa uključenih u njihov sastav.

Kod bronhijalne astme kombinovana terapija može značajno poboljšati funkciju pluća, smanjiti broj noćnih simptoma, smanjiti potrebu za kratkodjelujućim β2-agonistima i broj egzacerbacija. Ovi podaci nam omogućavaju da preporučimo kombinovanu terapiju za sve pacijente sa perzistentnom astmom, u rasponu od blage do teške perzistentne astme.

Lijekove koji sadrže salmeterol treba koristiti samo kao osnovnu terapiju (1 ili 2 doze dnevno). Ako tokom liječenja postoji potreba za povećanjem doze GCS, pacijentu treba prepisati lijek koji sadrži veću dozu GCS. Nije potrebno povećavati dozu GCS-a zbog češće (više od 2 puta dnevno) primjene lijekova zbog mogućeg rizika od predoziranja salmeterolom.

Lijekovi koji sadrže formoterol mogu se koristiti kao lijekovi za osnovnu terapiju i (ako je potrebno) za ublažavanje simptoma astme (zbog brzog nastupa bronhodilatatornog učinka, a potonje je ovisno o dozi). Stoga, za razliku od lijekova koji sadrže salmeterol, kombinirani lijekovi inhalacijskih kortikosteroida i formoterola mogu se propisivati ​​češće od 2 puta dnevno, a povećanje doze kortikosteroida će biti praćeno povećanjem doze formoterola, što osigurava povećanje i protuupalni i bronhodilatacijski efekti ovog lijeka.

Upotreba kombinacije GCS-a i dugodjelujućih β2-adrenergičkih agonista indikovana je za neke pacijente s HOBP-om koji na probni kurs oralnog GCS-a reaguju s poboljšanjem.

Ne postoje specifične kontraindikacije za primjenu kombiniranih lijekova. U nekim slučajevima, kontraindikacija za propisivanje kombiniranih lijekova je individualna netolerancija na tvari uključene u njihov sastav. Nuspojave odgovaraju onima uključenih komponenti.

Interakcijaβ 2-adrenergički stimulansi i m-antiholinergici

Interakcija između β2-agonista i m-antiholinergika je još jedan primjer farmakodinamičke interakcije,

ima pozitivan klinički značaj i leži u osnovi racionalne kombinacije lijekova koji se koriste u liječenju teških egzacerbacija astme i kao hitan tretman kod pacijenata sa HOBP. U našoj zemlji je dostupan jedan kombinovani lek koji sadrži β 2 - brzo delujući adrenergički stimulans fenoterol i m-antiholinergički ipratropijum bromid.

Meta-analiza niza kliničkih studija pacijenata s egzacerbacijom astme pokazala je da primjena ipratropij bromida u kombinaciji s kratkodjelujućim β2-agonistima ima pozitivan učinak na funkciju pluća i značajno smanjuje rizik od hospitalizacije bolesnika. . Iako antiholinergici nemaju koristi u kontroli simptoma bolesti tokom dugotrajne terapije bronhijalne astme, postoje indicije da se tolerancija na njih ne razvija dugotrajnom primjenom u periodu dužem od 3 mjeseca, dok se može javiti prilično brzo s kratkodjelujućim β2-agonistima. Međutim, ova činjenica nije od većeg značaja u klinici, jer ih pacijenti ne uzimaju izolovano, već u obaveznoj kombinaciji sa GCS. Kombinacija β2-agonista sa ipratropijum bromidom obezbeđuje brz početak i dugotrajniji bronhodilatatorski efekat nego bilo koji lek sam, smanjuje rizik od hospitalizacije tokom egzacerbacija bronhijalne astme, a takođe ima prednosti u odnosu na propisivanje drugih bronhodilatatora, kao što je teofilin .

Indikacije za propisivanje kombinovanih inhalacionih lekova koji sadrže β2-adrenergički stimulans i m-antiholinergik su bronhijalna astma i KOPB, posebno tokom njihovih egzacerbacija, ako je neophodna terapija nebulizatorom sa bronhodilatatorima

sa HOBP.

Neželjeni efekti koji se javljaju prilikom propisivanja kombiniranih lijekova, kao i kontraindikacije za njihovu primjenu, ne razlikuju se od odgovarajućih karakteristika njihovih komponenti. Kombinovane inhalacijske lijekove koji sadrže β2-agoniste kratkog djelovanja i m-antiholinergike se ne preporučuje propisivanje u kombinaciji sa β-blokatorima zbog međusobnog slabljenja efekata.

Interakcijaβ 2- adrenergički stimulansi i stabilizatori membrane mastocita

Poznato je da udisanje derivata kromogličke kiseline, koji se koriste u bazičnoj (protuupalnoj) terapiji, često izaziva kašalj i refleksni bronhospazam kod pacijenata sa bronhijalnom astmom. Ovaj neželjeni efekat je povezan sa mehaničkim

nikakva iritacija respiratornog trakta kod pacijenata sa teškom hiperreaktivnošću. Za prevenciju kod takvih pacijenata, neposredno prije inhalacije dinatrijum kromoglikata ili nedokromil natrijuma, preporučuje se upotreba inhaliranog β 2 -agonista. S tim u vezi, stvoreno je nekoliko kombiniranih inhalacijskih lijekova koji sadrže β2-adrenergičke stimulanse i stabilizatore membrane mastocita u različitim varijacijama: dinatrijum kromoglikat + fenoterol, dinatrijum kromoglikat + salbutamol, dinatrijum kromoglikat + izoprenalin. Pored činjenice da sprečavaju refleksni kašalj i bronhospazam, kombinovani lekovi su efikasniji od svake od komponenti posebno i mogu se koristiti ne samo za prevenciju, već i za ublažavanje napada bronhijalne astme. Propisivanje ovih kombinovanih lekova u odnosu na odvojenu upotrebu njihovih komponenti ima prednosti zbog veće pogodnosti, ekonomske koristi i pridržavanja pacijenata tretmanu.

16.6. PRAĆENJE EFIKASNOSTI I SIGURNOSTI UPOTREBE BRONHODILATORA

1. Procjena dinamike kliničkog stanja: ublažavanje napada gušenja, početak i trajanje poboljšanja funkcije vanjskog disanja, izlučivanje sputuma, smanjenje kratkoće daha; podaci iz fizikalnog pregleda pacijenata i testova plućne funkcije nakon jednokratne i dugotrajne primjene lijekova.

2. Korekcija režima doziranja teofilina na osnovu njegove koncentracije u krvnom serumu. Za dugotrajno učinkovito i sigurno liječenje lijek se propisuje u dnevnoj dozi potrebnoj za stvaranje ravnotežne koncentracije u rasponu od 5-15 mcg/ml.

3. Za ispravan odabir bronhodilatatornog lijeka i procjenu njegove učinkovitosti, provodi se farmakološki test s β2-adrenergičnim stimulansom (da bi se utvrdila priroda i stupanj reverzibilnosti opstrukcije dišnih puteva). Najjednostavniji i najpristupačniji metod je procijeniti promjenu fiksnog ekspiratornog volumena u 1 s (FEV 1) prije i nakon jedne inhalacije β2-adrenergičkog stimulatora.

Povećanje FEV 1 za više od 12% ukazuje na pozitivan bronhodilatatorni učinak lijeka i prisutnost reverzibilne komponente (spazma glatkih mišića bronha) bronhijalne opstrukcije.

Povećanje FEV 1 za 20% ili više pokazatelj je potpune reverzibilnosti bronhijalne opstrukcije.

Prekomjerno povećanje FEV 1 (30% ili više) ukazuje na ozbiljnu bronhijalnu hiperreaktivnost i potrebu za propisivanjem lijekova s ​​protuupalnim mehanizmom djelovanja (inhalacijski glukokortikoidi, kromoglička kiselina, nedokromil) ili povećanjem doze inhalacijskih glukokortikoida.

Promjena FEV 1 manja od 12% pokazatelj je ireverzibilne opstrukcije, čiji uzrok može biti oticanje bronhijalne sluznice, prisustvo viskoznog sputuma u lumenu bronhijalnog stabla ili prisutnost destruktivnih promjena u bronhopulmonalni sistem. U tom slučaju također je potrebno promijeniti taktiku liječenja i propisati protuupalne (obično inhalacijske glukokortikoide) i mukolitike.

4. Za detaljniju procenu efikasnosti bronhodilatatora koristi se body pletizmografija (opšta pletizmografija tela, tj. merenje i snimanje promena zapremine dela organa, organa ili celog tela) koja omogućava dodatnu procenu ventilacijske funkcije pluća.

5. Tijekom dugotrajnog liječenja bronhodilatatorima potrebno je provoditi i dinamičko praćenje plućne funkcije (RF) pomoću testova plućne funkcije uz farmakološki test za bilo koji β2-adrenergički stimulans ili m-antiholinergički blokator.

Povećanje FEV 1 koje se približava odgovarajućem FEV 1 i smanjenje reverzibilnosti opstrukcije (zasnovano na povećanju FEV 1) ukazuju na pozitivan učinak liječenja.

Ako je dinamika FEV 1 obrnuta ili nema odgovora na test na lijekove s β2-adrenergičnim stimulansom (nepovratna opstrukcija), potrebno je preispitati taktiku liječenja (u pravilu, pitanje propisivanja ili povećanja doze). inhalacionog glukokortikoida, kromoglicinske kiseline, nedokromila, stimulansa β2-agonista dugog djelovanja ili teofilina).

Procjena djelotvornosti m-antiholinergičkih blokatora kod pacijenata s kroničnim opstruktivnim bronhitisom je teška, jer im se češće dijagnosticira ireverzibilna opstrukcija disajnih puteva pri niskim FEV 1 vrijednostima. Stoga je potrebno dugotrajno (više godina) liječenje bolesnika m-antiholinergičkim blokatorima uz dinamičko praćenje vrijednosti FEV 1 i farmakološki test sa β 2-adrenergičkim stimulansom. bolje-

Smanjenje kliničkog tijeka, pojava reverzibilnosti opstrukcije i izostanak sklonosti progresivnom smanjenju FEV 1 (ne više od 40 ml godišnje) ukazuju na pozitivan učinak lijekova. Isto vrijedi i za dugotrajnu primjenu lijekova teofilina ili dugodjelujućih β2-adrenergičkih agonista.

Seksualna impotencija pogađa sve više muškaraca – posebno za stanovnike megagradova. Inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 pomažu u rješavanju problema. Lijekovi predstavljeni na domaćem tržištu su veoma traženi.

Šta su inhibitori fosfodiesteraze tipa 5?

Seksualni život je važan aspekt odnosa između muškarca i žene. Poremećaj postaje problem, a u posljednje vrijeme čak iu relativno mladoj dobi. U pomoć priskaču selektivni inhibitori fosfodiesteraze tipa 5. Oni blokiraju proizvodnju odgovarajućeg enzima.

Izbor lijekova iz ove grupe je prilično širok, ali opći učinak koji imaju inhibitori fosfodiesteraze je i. Ali samo ako postoji seksualno uzbuđenje. Pojednostavljeno rečeno, efekat će biti tek kada partner izazove želju. Nije . Terapija takvim lijekovima to rješava iz temelja, ali djeluje samo simptomatski.

Mehanizam djelovanja

Svaki muškarac za sebe bira načine za povećanje potencije i vraćanje muške snage. Inhibitori fosfodiesteraze danas se smatraju jednim od najefikasnijih, čiji je mehanizam djelovanja usmjeren na blokiranje enzima fosfodiesteraze tipa 5. Zahvaljujući ovom efektu povećava se količina drugog enzima, koji pomaže opuštanju glatkih mišića arterija penisa.

Kavernozna tijela penisa se pune krvlju i dolazi do erekcije.

Nakon ejakulacije, sve se vraća na “početnu tačku”. Ovisno o odabranom lijeku, vrijeme izlaganja može varirati. Ali nakon što se završi, simptom se vraća.

Stoga je za sljedeće seksualne eksploatacije potrebno uzeti novu dozu. Kao "hitna pomoć" ili "prvi odgovor", takvi lijekovi su sasvim prihvatljivi. Ali da bi se uklonio uzrok pojave, potrebno je koristiti kompleksnu terapiju usmjerenu na liječenje osnovne bolesti.

Najbolji lekovi za muškarce

Budući da je riječ o predstavnicima jačeg spola koji u principu ne vole, a još manje tretiraju seksualne disfunkcije, za njih su idealni lijekovi za jednokratnu upotrebu. Dakle, predstavljamo vam najbolje inhibitore fosfodiesteraze. Klasifikacija prema aktivnoj tvari.

Radna supstanca je sildenafil.

Indikacije za upotrebu:

• erektilna disfunkcija (potpuna ili djelomična);
• slabljenje erekcije, što dovodi do nemogućnosti postizanja potpune erekcije;
• , koji se javlja čak i prije kontakta ili u prvim minutama.

Morate ga uzimati u pažljivo odabranoj dozi, što može učiniti samo stručnjak.

Potrebno je popiti jednu tabletu ili jednu tabletu rastvoriti pod jezikom (ako je u pitanju Soft serija) 25-30 minuta pre nameravane seksualne aktivnosti. Učinak traje 4 do 6 sati, ovisno o početnoj indikaciji, individualnim karakteristikama i dozi lijeka.

Postoji niz kontraindikacija:

• ozbiljne patologije kardiovaskularnog sistema, koje uzrokuju trajne poremećaje srčanog ritma;
• očne patologije u kojima se javljaju nepovratni procesi u mrežnici;
• patologije bubrega i jetre;
• tijekom egzacerbacije ulceroznih i erozivnih bolesti gastrointestinalnog trakta;

Dnevna doza ne smije prelaziti 100 mg, a za starije muškarce - 50 mg.

Među nuspojavama posebno je čest gubitak percepcije boja (oporavlja se nakon što lijek prestane djelovati).

Maxigra

Sintetički inhibitor fosfodiesteraze tipa 5 proizveden u Poljskoj, pristupačniji je, ima visoku efikasnost i može se uzimati od 20 godina do starosti, kako je navedeno u uputama za upotrebu.

Kontraindikacije su slične prethodnoj, jer je glavna komponenta sildenafil. Međutim, zahvaljujući dodatnim komponentama, njegovo agresivno djelovanje je manje izraženo. U svakom slučaju, potreban je oprez (potrebna je konsultacija sa lekarom).

Tableta se uzima sat vremena prije “romantičnog spoja” (najbolje na prazan želudac), efekat traje 12 sati. Kao rezultat uzimanja poboljšava se kvalitet spolnog odnosa, uočava se jača erekcija i puna ejakulacija.

Lijek ne utječe na plodnost, tako da nema posebnih uputa o uzimanju prilikom planiranja trudnoće. Ne preporučuje se kombinovanje sa (posebno kod srčanih problema).

Sialyl

Aktivna supstanca - . Pomaže muškarcu da ojača erekciju i poboljša kvalitetu i trajanje seksualnog odnosa.

Vrijeme djelovanja – do 36 sati. Ovo je najduži period održavanja erekcije za ovu vrstu lijeka.

Lijek morate uzeti 15 minuta prije seksa. Preporučena doza počinje od 10 do 20 mg. Dodatno, proizvod je dostupan u seriji Soft, u obliku dražeja sa voćnim ukusom koje je potrebno rastvoriti pod jezikom. Posebnost ovih slatkih tableta je da djeluju brže od tradicionalnih, što se mora uzeti u obzir.

• povećan broj otkucaja srca;
• povišen krvni pritisak;
• mučnina i povraćanje;
• poremećaji stolice.

Kontraindikacije su standardne, ali se napominje da muškarci nakon moždanog i srčanog udara smiju uzimati minimalnu dozu, ali ne prije šest mjeseci nakon liječenja.

Glavna komponenta je vardenafil. Koristi se u liječenju erektilne disfunkcije, za povećanje potencije, poboljšanje kvalitete i trajanja spolnog odnosa, te za poboljšanje osjećaja za vrijeme orgazma.

Dostupan u dozama od 5, 10, 20 i 40 mg aktivne supstance po tableti. Postoji Soft serija - dražeje za resorpciju ispod jezika. Imaju ugodan voćni okus i djeluju brže od uobičajenog oblika tableta. Osim toga, mogu se kombinirati s malom količinom alkohola i masne hrane, što je kontraindicirano pri korištenju standardnog oblika.

Klasični unos je 15-30 minuta prije seksualne aktivnosti. Efekat traje 4-6 sati, zavisno od doze i karakteristika organizma, kao i stepena seksualne disfunkcije.

Kontraindikacije:

• individualna netolerancija na komponente lijeka;
• istovremena primjena s jakim antihipertenzivnim lijekovima;
• nizak krvni pritisak;
• starosti do 20 godina.

Osobe s oštećenom funkcijom bubrega, jetre, kao i muškarci stariji od 65 godina trebaju se ograničiti na dozu od 5 mg (ne više od jednom dnevno).

Zidena

Udenafil je sintetički inhibitor fosfodiesteraze tipa 5. Lijek je indiciran za liječenje seksualne disfunkcije kod muškaraca različite dobi.

Efektivna doza je 1 tableta (100 mg) 30-60 minuta prije seksualnog odnosa. održava se 4-6 sati, ovisno o početnim simptomima.

Kontraindikacije:

• adolescencija (do 18 godina);
• preosjetljivost na sastav lijeka;
• istovremena primjena s lijekovima koji sadrže nitrate ili donore dušika.

Uz veliki oprez i nakon konsultacije sa lekarom, mogu ga koristiti muškarci u sledećim situacijama:

• hipotenzija ili nekontrolirana hipertenzija;
• očne bolesti s degenerativnim pojavama u retini;
• nakon operacije bajpasa, moždanog ili srčanog udara (ranije od šest mjeseci);
• teško zatajenje jetre ili bubrega;
• bolesti krvi, posebno s povećanim protrombinskim indeksom (pretjerano zgrušavanje);
• kardiovaskularne patologije, kod kojih je povećana fizička aktivnost kontraindicirana.

V.V. Rafalsky
Katedra za kliničku farmakologiju Smolenske državne medicinske akademije

Danas je erektilna disfunkcija (ED) vrlo često stanje koje karakterizira nesposobnost muškarca da postigne i održi erekciju dovoljnu da zadovolji seksualnu aktivnost. Prema studiji MMAS (Massachusetts Mate Aging Study), 52% muškaraca starijih od 40 godina razvija ED različite težine, a prevalencija ove patologije raste s godinama i dostiže 67% do 70. godine. Podaci dobijeni u velikoj multicentričnoj studiji, koja je uključivala istraživanje 16.370 muškaraca iz 29 zemalja (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), ukazuju da se kod muškaraca starijih od 40 godina (prosječna starost ispitanika 55 godina) ED javlja sa prosječna učestalost od 10%, sa fluktuacijama od 8-22% u zavisnosti od regije.

Unatoč činjenici da je do kraja 90-ih godina prošlog stoljeća predložen veliki broj metoda liječenja ED, pojavljivanje na farmaceutskom tržištu 1998. lijeka sildenafil (Viagra, Pfizer), prvog predstavnika nove klase lijekova - inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), postao je na mnogo načina revolucionarno dostignuće u farmakoterapiji ED. Uspjeh sildenafila, a potom i ostalih predstavnika PDE5, povezan je s nizom prednosti koje izdvajaju ovu grupu lijekova od ostalih grupa lijekova koji se koriste u liječenju ED: visoka efikasnost, koja dostiže 80-90%, dobra podnošljivost, “ fiziološko” djelovanje, jednostavnost upotrebe, relativno niska cijena itd. U 2002-03. registrovana su dva nova lijeka iz grupe PDE5 - tadalafil (Cialis, Eli Lilly) i vardenafil (Levitra, Bayer). Od ovog trenutka, liječnici i pacijenti su suočeni s pitanjem izbora optimalnog lijeka za liječenje ED. Prije svega, problem izbora je zbog činjenice da sva tri predstavnika ove grupe lijekova imaju isti mehanizam djelovanja i gotovo istu cijenu. Osim toga, trenutno nema provedenih kliničkih studija koje pokazuju značajne razlike u djelotvornosti ili sigurnosti ovih lijekova.

Tradicionalno, pri odabiru određenog lijeka, uobičajeno je da se fokusiramo na sljedeće karakteristike: farmakodinamika, farmakokinetika, interakcije lijekova, klinička učinkovitost, sigurnost, usklađenost, cijena, oblik doze (Tabela 1).

Tabela 1.

Trenutno su najvažniji podaci pri odabiru terapijske intervencije iz komparativnih randomiziranih ispitivanja, sistematskih pregleda i metaanaliza – glavnih alata medicine zasnovane na dokazima. Tokom relativno kratkog perioda postojanja PDE5 na tržištu, već je sproveden veliki broj kliničkih studija kako bi se ispitala njihova efikasnost i bezbednost. Uzimajući u obzir da niko ne sumnja u efikasnost sildenafila, vardenafila i tadalafila u odnosu na placebo, dozvoljavamo sebi da ne iznosimo rezultate ovih studija. Da biste dobili detaljnije informacije, preporučuje se da se upoznate sa postojećim sistematskim pregledima i meta-analizama randomiziranih kontroliranih studija sildenafila, tadalafila i vardenafila. Međutim, čak ni visokokvalitetne studije ili meta-analize koje uspoređuju pojedinačne lijekove s placebom ne mogu dati odgovor na pitanje koji je od lijekova na tržištu najefikasniji i najsigurniji. Odgovor na takvo pitanje mogu dati samo rezultati direktnog poređenja ovih lijekova (tabela 2).

Tabela 2.

U studiji F. Sommer, 2003., nakon 4-nedeljnog perioda ispiranja, pacijenti koji prethodno nisu bili na terapiji PDE5 nasumično su raspoređeni u jednu od grupa sildenafila 50 ili 100 mg, vardenafila 10 ili 20 mg, tadalafila 10 ili 20 mg ili placebo. Nakon 6 sedmica liječenja jednim lijekom, pacijenti su prebačeni na drugi režim liječenja u skladu sa protokolom studije (dizajn unakrsne studije). Za procjenu efikasnosti korištena je skala Međunarodnog indeksa erektilne funkcije (IIEF). Primarni kriterijum efikasnosti u studiji bio je takozvani IIEF pitanje 3 (sposobnost postizanja vaginalne penetracije) i pitanje 4 (sposobnost održavanja erekcije). Utvrđeno je da svi lijekovi poboljšavaju erektilnu funkciju u odnosu na placebo, međutim nisu nađene značajne razlike među njima. Istovremeno, analiza preferencija pacijenata pokazala je da je 18% ispitanika preferiralo sildenafil u dozi od 100 mg (grupa 1), 40% tadalafil u dozi od 20 mg (grupa 2) i 43% vardenafil u dozi od 20 mg (grupa 3), uz poređenje lijekova u maksimalnim dozama. Shodno tome, 34% pacijenata preferiralo je sildenafil 50 mg (grupa 4), 19% tadalafil 10 mg (grupa 5) i 47% vardenafil 10 mg (grupa 6). Štaviše, razlike između grupa 1 i 2, 1 i 3, 5 i 6 bile su statistički značajne.

Studija F. Goviera iz 2003. godine također je bila posvećena proučavanju preferencija pacijenata za terapiju, upoređivala je sildenafil u dozi od 50 mg i tadalafil u dozi od 20 mg. Studija je provedena kao multicentrični, dvostruko slijepi, randomizirani, crossover dizajn. Studija je obuhvatila 215 pacijenata, od kojih je svaki uzimao sildenafil ili tadalafil tokom 4 nedelje, nakon čega su usledile 4 nedelje terapije drugim lekom. Pokazalo se da je 73% pacijenata preferiralo tadalafil, a 27% sildenafil (p
Pored gore navedenih studija, za uporednu procjenu IPDE5 možete koristiti rezultate studija u kojima se jedan od lijekova prepisuje pacijentima s prethodnom neefikasnošću terapije ED sa drugim lijekom ove grupe. Na primjer, od interesa su podaci dobijeni iz studije PROVEN (Odgovor pacijenata na Vardenafil u Sildenafil Nonresponders). U ovoj multicentričnoj, dvostruko slijepoj studiji, 463 muškarca sa umjerenom do teškom ED koji su prethodno neuspješno liječeni sildenafilom uzimala su placebo ili vardenafil 10 mg tokom 4 sedmice. Pacijenti su imali mogućnost da nastave uzimati lijek u dozi od 10 mg, ili da je titriraju na 5 mg ili 20 mg. Nakon 12 sedmica liječenja, uzimanje vardenafila je dovelo do statistički značajnog poboljšanja ključnih pokazatelja erektilne funkcije, posebno do 4-strukog povećanja učestalosti uspješnog seksualnog odnosa u odnosu na početnu vrijednost.

Slična otvorena, randomizirana, multicentrična studija s unakrsnim dizajnom provedena je kako bi se procijenila efikasnost tadalafila kod pacijenata sa prethodnim neefikasnim tretmanom sildenafilom. Utvrđeno je da su pacijenti značajno češće birali tadalafil (90,5%) za nastavak terapije nego sildenafil (9,5%).

Učestalost i raspon nuspojava (ADR) nisu ništa manje važni kriteriji za odabir bilo koje vrste farmakoterapije od pokazatelja učinkovitosti. Ova odredba se u potpunosti primjenjuje na korištenje IPDE5. Općenito, lijekovi koji pripadaju PDE5 grupi su prilično sigurni i dobro se podnose. Istovremeno, postoje individualne razlike u razvoju neželjenih reakcija na pojedinačne lijekove. Trenutno je nemoguće napraviti statističko poređenje incidencije nuspojava kada se koriste određeni predstavnici PDE5. Razlike koje se mogu uočiti kada se kombinuju podaci iz nekoliko studija su prvenstveno kvalitativne, a ne kvantitativne.

Dakle, rezultati trenutno postojećih kliničkih studija u kojima se porede različiti lekovi iz grupe PDE5 ne otkrivaju jasne prednosti u pogledu efikasnosti i bezbednosti. S druge strane, ovakve studije pokazuju veću usklađenost (pridržavanje terapije) pacijenata u odnosu na nove inhibitore PDE5 - vardenafil i tadalafil u odnosu na sildenafil. Također je utvrđeno da kod primjene PDE5 u prosječnim terapijskim dozama (50, 10 i 10 mg, redom, za sildenafil, vardenafil i tadalafil), pacijenti značajno češće preferiraju vardenafil.

Komparativna farmakodinamika i farmakokinetika PDE5

Zbog činjenice da kliničke studije nisu otkrile uvjerljive podatke o prednostima određenog lijeka, farmakokinetika (PK) i farmakodinamika (PD) PDE5 postaju najvažniji kriterij pri odabiru terapije. Glavni farmakodinamički efekat IPDE5 je reverzibilna inhibicija ljudskog enzima PDE5. Što je jača veza između lijeka i enzima (afinitet), to se više inhibira PDE5. Stupanj djelovanja lijeka na PDE5 in vitro se procjenjuje pomoću IC50 vrijednosti - koncentracije lijeka koja omogućava inhibiciju 50% aktivnosti PDE5. Shodno tome, što je niži IC 50, to je veća sposobnost lijeka da inhibira PDE5.

Tabela 3.

Upoređujući farmakodinamičke parametre, pokazalo se da vardenafil ima najveću in vitro aktivnost i selektivnost utjecaja na PDE5. Kao što je pokazano u in vitro studijama, vardenafil je 9,4-67,9 puta aktivniji od sildenafila u smislu njegovog efekta na PDE5 (Tabela 3).

Kada se porede farmakodinamičke karakteristike postojećih PDE5 inhibitora, izuzetno je važno uzeti u obzir ne samo aktivnost određenog leka na PDE5, već i njihovu selektivnost u odnosu na druge PDE izoenzime. Fosfodiesteraze pripadaju superfamiliji metalofosfohidrolaza koje specifično cijepaju 3',5'-ciklički fosfatni ostatak cAMP i/ili cGMP i pretvaraju ga u odgovarajući 5'-nukleotid. PDE igraju važnu ulogu u regulaciji intracelularnog omjera cAMP i/ili cGMP. Trenutno je opisano 11 tipova PDE izoenzima, koji su, pak, podijeljeni u 21 podtip. PDE izoenzimi igraju važnu ulogu u kontrakciji glatkih i prugastih mišića, regulaciji vaskularnog tonusa i funkciji endokrinih i drugih organa (tabela 5).

Tabela 4.

Očigledno je da aktivnost IPDE5 u odnosu na PDE5 određuje glavni farmakološki efekat lijeka - opuštanje glatkih mišića sudova kavernoznog tijela, dok aktivnost IPDE5 u odnosu na druge izoenzime - PDE1-PDE4 i PDE6 -PDE11, će odrediti spektar i težinu neželjenih nuspojava, kao i podnošljivost lijekova. Za kvantitativnu procjenu koristi se koncept selektivnosti - odnos IC 50 za PDE 1-4, 6-11 prema IC 50 za PDE5 (Slika 1).

Slika 1.

Relativna selektivnost PDE5 in vitro.
Ose prikazuju vrijednosti selektivnosti Log10 za PDE5. Shodno tome, što je vrijednost selektivnosti dalje od centra grafikona, lijek ima manji učinak na druge PDE izoenzime.

Zbog visoke selektivnosti i reverzibilnosti djelovanja PDE5 inhibitora, njihova primjena nije praćena ozbiljnim i klinički značajnim nuspojavama. Međutim, kada se propisuje ovaj ili onaj lijek, ne može se zanemariti mogućnost inhibicije drugih izoenzima osim PDE5. Kao što se može vidjeti sa slike, tadalafil i vardenafil imaju veću selektivnost od sildenafila. Štaviše, zbog sličnosti u strukturi molekula sildenafila i vardenafila, postoji sličnost u selektivnosti prema različitim PDE izoenzima. Vardenafil, u manjoj mjeri od drugih lijekova, blokira PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE10, PDE11, a tadalafil zauzvrat blokira PDE1, PDE 6, PDE 9.

Studija farmakologije PDE5 otkrila je značajne razlike u PK lijekova ove grupe. Utvrđeno je da je najkraći period za postizanje vršne koncentracije, a samim tim i najkraći period za razvoj efekta, uočen za lijek vardenafil - 0,66 sati (Tabela 5). Kada se koristi ovaj lijek, erekcija je nastupila u roku od 10-15 minuta nakon upotrebe kod 64% muškaraca. Kod primjene sildenafila broj takvih pacijenata je bio značajno manji i iznosio je 35%. Nema podataka o pojavi erekcije kod muškaraca 10-15 minuta nakon uzimanja tadalafila. Lijekovi većeg djelovanja omogućavaju primjenu niže aktivne koncentracije i samim tim smanjuju rizik od nuspojava, što je važan faktor u dugotrajnoj primjeni lijeka. Vardanafil ispunjava upravo ovaj uslov, čija je koncentracija u krvnoj plazmi nakon uzimanja prosječne doze lijeka 10 puta niža od one sildenafila i tadalafila sa istom kliničkom djelotvornošću.

Tabela 5.

Najduži period za postizanje vršne koncentracije i najduži poluživot (T 1/2) su karakteristični za tadalafil (2,0 sata i 17,5 sati, respektivno). Klinički, ovi podaci se mogu protumačiti na sljedeći način: u pogledu trajanja djelovanja tadalafil je značajno superiorniji u odnosu na druge inhibitore PDE5 - njegovo trajanje djelovanja je 36 sati. Pitanje prednosti upotrebe lijekova sa dugim T1/2 se trenutno raspravlja. To je zbog činjenice da se prednosti povezane s relativno visokom usklađenošću lijekova s ​​dugotrajnim djelovanjem mogu nadoknaditi smanjenjem njihove sigurnosti, podnošljivosti i rizika od interakcija lijekova zbog produžene cirkulacije lijeka u tijelu pacijenta. Postoji mišljenje da su lijekovi s dugim poluživotom (tadalafil) opravdani za primjenu samo kod određenih kategorija pacijenata (mladi, bez prateće farmakoterapije, potencijalne potrebe za nitratima, s normalnom funkcijom jetre i bubrega). Modifikacija doze, neophodna kod određenih kategorija pacijenata (tablica 7) ili u slučaju interakcija sa lekovima (tabela 8), moguća je ako su dostupni oblici oslobađanja leka sa različitim dozama. Takvi oblici su registrovani u Rusiji za lijekove sildenafil (25, 50 i 100 mg) i vardenafil (5, 10 i 20 mg). Lijek tadalafil je na domaćem tržištu predstavljen u jednom obliku - 20 mg, što značajno ograničava mogućnosti njegove upotrebe.

Tabela 6.

Važan faktor pri odabiru lijeka je interakcija s hranom i lijekovima (Tabela 8). Dokazano je da istovremeni unos masne hrane smanjuje i odlaže apsorpciju sildenafila, odnosno smanjuje bioraspoloživost lijeka za 20-40%. Prema ovoj izjavi, važna prednost vardenafila i tadalafila je njihova niska zavisnost (nema zavisnosti) od interakcije sa masnom hranom. Ovisnost brzine i potpunosti apsorpcije vardenafila o sadržaju masti u hrani može se predstaviti na sljedeći način: ako sadržaj masti prelazi 57%, tada se brzina i apsorpcija značajno smanjuju, a ako sadržaj masti ne prelazi 30%. tada se ovi pokazatelji ne mijenjaju [Vertkin, 2004].

Slika 2.

Svi nitrati u jednom ili drugom stepenu imaju hipotenzivni efekat. Kombinirana primjena nitrata i PDE5 inhibitora može dovesti do potenciranja hipotenzivnog efekta do razvoja teških kolaptoidnih stanja. Ovaj sinergizam se objašnjava farmakološkom interakcijom - povećanom aktivnošću endogenog (IPDE5) ili egzogenog (nitrati) dušikovog oksida s naknadnom vazodilatacijom. S tim u vezi, sildenafil i vardenafil su kontraindicirani kod pacijenata koji uzimaju nitrate. Treba imati na umu da sildenafil ima hemodinamski učinak uporediv s učinkom nekih nitrata i može dovesti do smanjenja krvnog tlaka kod zdravih osoba za 10 mmHg. prilikom uzimanja jedne doze. Vardenafil ima manji učinak na sistemsku hemodinamiku. Uputstvo za upotrebu tadalafila ukazuje da je kontraindiciran kod pacijenata koji uzimaju bilo koji oblik nitrata. U slučaju hitne potrebe za propisivanjem nitrata, pacijenti koji su prethodno primali tadalafil moraju održavati interval od 48 sati između posljednje doze tadalafila i prepisivanja nitrata. Osim toga, preporučuje se pažljivo praćenje hemodinamskih parametara. Očigledno je da sposobnost tadalafila da stupi u interakciju sa nitratima dugo nakon njegove primjene značajno ograničava kategoriju pacijenata kojima se preporučuje prepisivanje ovog lijeka.

Kod istovremenog propisivanja inhibitora PDE5, koji imaju sistemski vazodilatatorni efekat, i antihipertenzivnih lekova, kao što su α-blokatori, postoji rizik od pojačanja antihipertenzivnog dejstva. Pri uzimanju sildenafila i amlodipina utvrđeno je klinički značajno smanjenje krvnog tlaka. Nasuprot tome, nije došlo do utjecaja na krvni tlak od istodobne primjene nifedepina i vardenafila. Kada se koriste a-blokatori, preporučuje se držanje intervala od 4 sata nakon uzimanja i uzimanja sildenafila. Prema uputama za upotrebu lijeka, vardenafil se ne može kombinirati s a-blokatorima, ali se može koristiti 6 sati nakon uzimanja. Sa izuzetkom tamsulozina (0,4 mg jednom dnevno), istovremena primjena tadalafila i a-blokatora je kontraindikovana. Istovremena primjena tadalafila i doksazosina dovela je do značajnog smanjenja krvnog tlaka.

Zaključak
Trenutno su registrovana 3 lijeka koji pripadaju PDE5 grupi - sildenafil, tadalafil i vardenafil. Uporedne kontrolisane studije nisu dale pouzdane podatke o većoj efikasnosti i bezbednosti određenog leka. Sildenafil, tadalafil i vardenafil nemaju značajne razlike u cijeni. Istovremeno, prilikom proučavanja privrženosti pacijenata terapiji različitim PDE5, utvrđene su značajno veće preferencije za vardenafil. Pojedinačni predstavnici klase PDE5 imaju skup jedinstvenih svojstava koja mogu imati značajan utjecaj na izbor lijeka. Dakle, najbrži razvoj efekta nakon uzimanja lijeka karakterističan je za vardenafil, a najduži učinak javlja se kod tadalafila. Najveći rizik od razvoja interakcija s lijekovima i potrebe za prilagodbom doze zbog dugog poluživota očekuje se kada se uzima tadalafil. Lijek vardenafil ima maksimalnu aktivnost in vitro, visoka selektivnost za PDE izoenzime karakteristična je za nove lijekove vardenafil i tadalafil. Jedan od mogućih pristupa odabiru IPDE5 je odabir najoptimalnijeg lijeka za svakog pacijenta pojedinačno. Stoga, kod mladih pacijenata bez značajne prateće patologije i koji ne uzimaju druge lijekove, tadalafil može biti lijek izbora. U isto vrijeme, u prisustvu osnovne patologije ili neefikasnosti prethodne terapije sildenafilom, vardenafil može biti lijek izbora.

Obećavajući smjer za komparativnu evaluaciju pojedinačnih lijekova iz PDE5 grupe može biti izvođenje velikih randomiziranih kontroliranih studija korištenjem kriterija za procjenu efikasnosti lijeka ne samo od strane liječnika, već i od strane pacijenta. Pristup koji obećava je izvođenje indirektnih statističkih poređenja podataka dobijenih iz meta-analiza upoređujući različite inhibitore PDE5 sa placebom.

Članak će govoriti o lijekovima inhibitorima PDE-5. Poznato je da zbog erektilne disfunkcije rad drugih organa i sistema nije poremećen, ne šteti zdravlju i životu muškarca, međutim, takav seksualni poremećaj je vrlo teško percipirati sa psihoemocionalne tačke gledišta. pogled. Čovjek mora brinuti o kvaliteti erekcije i potencije gotovo cijeli svoj odrasli život, čak i ako nema vidljivih razloga za zabrinutost.

Trenutno postoji veliki broj prirodnih lijekova koji pomažu u prevenciji erektilnih poremećaja, te jakih stimulansa erekcije za potpunu disfunkciju. Najefikasniji su inhibitori PDE-5, odnosno fosfodiesteraze tipa 5, koji muškarcu omogućavaju 100% erekciju, bez obzira na etiologiju poremećaja i njegovu težinu.

Koji su uzroci erektilne disfunkcije?

Ako su se ranije glavni uzroci erektilne disfunkcije smatrali različiti psihološki problemi, sada se mišljenje promijenilo. Danas je poznato da je poremećaj u 80% slučajeva organskog porijekla i javlja se kao komplikacija raznih vrsta somatskih bolesti.

Glavni organski uzroci: hipogonadizam (dishormonska stanja); angiopatija; neuropatija.

Prevalencija patologije srca i krvnih žila je vrlo visoka, više od 50% jačeg spola s takvim bolestima ima erektilnu disfunkciju, ali ne koristi svaki pacijent PDE-5 inhibitore - svojevrsni „zlatni standard“ u liječenju defekti seksualne funkcije. Zašto se to dešava? Nažalost, do sada su pacijenti izuzetno oprezni prema takvim lijekovima, uprkos činjenici da je njihova efikasnost već dokazana.

Opći terapijski principi

Prije odabira tabletiranih inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 za liječenje poremećaja reproduktivnog sistema, svaki muškarac mora utvrditi mentalne i somatske preduslove za takve poremećaje. Sljedeći faktori mogu uticati na erekciju:

• prisutnost popratnih sistemskih patologija u tijelu;
• upotreba jakih droga;
• način života (loše navike, pasivna zabava, prejedanje);
• česte depresije i stresa.

Specijalistička pomoć

Ako nakon otklanjanja takvih preduvjeta za disfunkciju poremećaj ne nestane, prvo možete potražiti pomoć seksologa ili psihoterapeuta. Konzervativne metode liječenja mogu uključivati ​​korekciju prehrane, bavljenje sportom, odricanje od loših navika, gubitak težine i eliminaciju stresnih situacija koje dovode do depresije. Između ostalog, erekcija se može vratiti liječenjem osnovne bolesti, na primjer, hormonskih poremećaja, dijabetesa itd.

Šta uključuje liječenje?

Medicinski tretman uključuje:

• uzimanje tableta sublingvalno i oralno;
• injekcije vazoaktivnih lijekova u uretru ili kavernozna tijela.

Upotreba alfa-1 blokatora ili PDE5 inhibitora neposredno prije seksualnog odnosa također može pomoći u postizanju stabilne erekcije.

specialne instrukcije

Treba napomenuti da se takvi lijekovi mogu uzimati samo nakon konsultacije sa ljekarom. On će odrediti prihvatljivu dozu u svakom slučaju, jer ako se koristi neracionalno, lijek može biti neučinkovit ili uzrokovati nuspojave.

Izvodljivost primjene

Upotreba PDE-5 inhibitora je preporučljiva, što dokazuju sljedeće činjenice:

• takvi lijekovi predstavljaju prilagođeni tretman prve linije;
• korištenje ovih sredstava nastavlja se više od 30 godina;
• ponovljena klinička ispitivanja su dokazala svoju efikasnost;
• lijekovi su jednostavni za upotrebu;
• u praksi, sigurnost ovakvih proizvoda dokazali su milioni muškaraca.

Upute za upotrebu lijekova

Trenutno najpopularniji lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije su inhibitori fosfodiesteraze tipa 5, koji imaju vrijedna farmakokinetička svojstva, odlikuju se kliničkom djelotvornošću i relativnom odsutnošću štete.

Farmaceutske kompanije proizvode veliki broj sredstava za stimulaciju erekcije. Inhibitori PDE5 uključuju sljedeće lijekove.

"Sildenafil". To je također selektivni inhibitor PDE5, koji je prvi put proizveden 1996. godine. Filmom obložene, gotovo bijele ili bijele okrugle tablete, bikonveksne, s gotovo bijelim ili bijelim jezgrom u presjeku.

Aktivna komponenta je sildenafil nitrat, u jednoj tableti - 28,09 mg, što odgovara 20 mg sildenafila. Pomoćne komponente: mikrokristalna celuloza, bezvodni kalcijum fosfat, kroskarmeloza natrijum, magnezijum stearat.

Omotač filma sadrži talk, hipromelozu, titan dioksid, polietilen glikol 4000 (makrogol 4000).

Tabletu treba uzeti sat vremena prije intimnog odnosa, približna dnevna doza se kreće od 50 do 100 mg. Efekat leka traje četiri sata.

Inhibitor fosfodiesteraze tipa 5 Vardenafil. Ovo je poboljšani i novi visoko selektivni inhibitor, koji je potvrdio svoju visoku efikasnost u odnosu na biološke ekvivalente u ponovljenim kliničkim studijama (u obliku monohidrohlorid trihidrata).

Ovaj lijek se uzima jednom dnevno trideset minuta prije intimnosti, njegovo djelovanje traje 4-5 sati. Dnevna doza je otprilike 10-20 mg vardenafila.

Lijek Tadalafil je selektivni inhibitor koji je nedavno prodat, ali je vrlo efikasan u obnavljanju erektilne disfunkcije. "Tadalafil" se trenutno proizvodi u obliku tableta, u kojima aktivna komponenta sadrži 2,5; 5; 20 i 40 mg. Kao aktivni element, lijek "Tadalafil" uključuje hemijsku tvar istog imena. Preparat sadrži sljedeće komponente kao pomoćne tvari: hiprolozu; laktoza; kroskarmeloza natrij; mikrokristalna celuloza; magnezijum stearat; natrijum lauril sulfat; titanijum dioksid; triacetin.

Princip djelovanja i struktura su nešto drugačiji od Sildenafila, njegova selektivnost je manja od one kod prvog lijeka. Efikasnost sastava tableta traje 36 sati. Lijek treba uzeti u količini od 10-20 mg neposredno prije intimnosti. Osim toga, takav lijek se može kombinirati s alkoholom i hranom, što je neosporna prednost za pacijente.

"Udenafil". Moderan reverzibilni selektivni inhibitor koji muškarcu olakšava postizanje erekcije. Tablete treba uzeti 30-90 minuta prije mogućeg seksualnog odnosa, a njihovo djelovanje će trajati 12 sati. Vrlo je važno pridržavati se svih uvjeta navedenih u uputama, jer lijekovi ove vrste imaju kontraindikacije i nuspojave.

Avanafil. Sljedeći predstavnik grupe PDE-5 inhibitora, koji također potiče vazodilataciju i omogućava lakši protok krvi u intimne organe, osiguravajući 100% erekciju. Tablete sadrže avanafil kao aktivni sastojak. Lijek također sadrži manitol, hidroksipropilcelulozu, kalcijum karbonat, željezni oksid i magnezijum stearat.

Lijek se ne smije uzimati ako postoji alergijska reakcija na barem jednu od gore navedenih komponenti. Terapijska efikasnost lijeka je 80%, tableta se mora uzeti 15-20 minuta prije predstojećeg seksualnog odnosa. Efikasnost leka traje šest sati, može se kombinovati sa alkoholnim pićima i hranom. Prosječna doza je oko 100 mg dnevno.

Šta se može postići?

Vrijedi napomenuti da većina lijekova ove vrste za stimulaciju erektilne funkcije omogućava proširenje krvnih žila, relaksaciju mišića, te će zahvaljujući tome biti mnogo lakše postići erekciju.

Prije uzimanja gore navedenih lijekova u obliku tableta koji obnavljaju erektilnu funkciju, svakog muškarca treba konsultovati o optimalnoj dozi pojedinog inhibitora, jer predoziranje može izazvati značajne nuspojave.

Kontraindikacije za uzimanje PDE-5 inhibitora

Poznato je da lijekovi sa sintetičkim komponentama u svakom slučaju imaju jasno definiranu listu kontraindikacija i mogu izazvati niz nuspojava. Isto se može reći i za PDE5 inhibitore, koji su kontraindicirani u sljedećim situacijama:

• lice nije punoljetno;
• preosjetljivost na komponente;
• paralelna upotreba tableta koje sadrže organske nitrate;
• poremećaji i patologije funkcionalnosti srca i krvnih žila, kod kojih je povećana seksualna aktivnost neprihvatljiva;
• uzimanje doksazosina i drugih lijekova za erekciju;
• gubitak vida zbog prednje nearterijske ishemijske optičke neuropatije;
• hronično zatajenje bubrega i upotreba takvih stimulansa više od dva puta sedmično;
• alabsorpcija, nedostatak laktaze ili intolerancija na laktozu;
• malapsorpcija glukoze-galaktoze.

Nuspojave

Najtipičniji neželjeni efekti neracionalne upotrebe inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 su povraćanje, mučnina, glavobolja, smetnje vida (percepcija svjetlosti i nedostatak koncentracije), vrtoglavica, rinitis i oticanje nosa, otežano disanje, crvenilo lica. Ukoliko se jave ovi simptomi, potrebno je da se obratite lekaru.

Interakcija između trazodona i inhibitora fosfodiesteraze tipa 5

Trazodon je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina, također blokira 5-HT2A receptore i umjereno inhibira ponovni unos serotonina.

"Trazodone" se može koristiti kao poseban tretman, au kombinaciji s drugim lijekovima za uklanjanje erektilne disfunkcije, uključujući androgene i inhibitore fosfodiesteraze tipa 5, odnosno kombiniraju se jedni s drugima, njihova interakcija je efikasna.

Dom » Gastritis » Fosfodiesteraze. Inhibitori fosfodiesteraze Rizik od kardiovaskularnih komplikacija